copd的内科治疗.ppt

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1、慢性阻塞性肺疾病的内科治疗,无锡市人民医院呼吸科 崔小川,制定:由世界卫生组织(WHO)及美国国家心,肺,血液研究 所(NHLBI)共同发起目的:1.引起医务人员及广大公众对COPD所带来的严重问 题的重视.2.制定了COPD诊断，治疗和预防的策略，通过完善 诊断及管理方法来减少COPD的发病率及死亡率.3.推动对COPD的研究。,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,COPD的定义,慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以气道不完全可逆性气流受限为特征

2、的 疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。,COPD并不包括可导致不可逆性气流受限的其他疾病如：支气管哮喘、支气管扩张症、肺囊性纤维化、肺结核。除非这些病与COPD重叠存在。,并非所有的慢性支气管炎和肺气肿均为COPD，只有当该两种疾病存在气流阻塞这个共同的病理生理特征时，才可称为COPD。支气管哮喘气流阻塞具有很大的可逆性，目前认为不属于COPD。某些慢性哮喘患者在疾病发展过程中，因气道慢性非特异性炎症导致气道重建，也可发展为不可逆性气流阻塞，或当慢性支气管炎与哮喘重叠存在时，亦可视为COPD。COPD是一种小气道疾病。,COPD的定义,包括：1）具有气

3、流阻塞的慢性支气管炎；2）具有气流阻塞的肺气肿；3）具有气流阻塞的慢支合并肺气肿；4）气流阻塞为不可逆的支气管哮喘：包括 支气管哮喘合并慢支；支气管哮喘合并肺气肿；支气管哮喘合并慢支和肺气肿。,COPD的定义,COPD内涵示意图,COPD的现状,现状一：（美）COPD是第四位的死亡原因。现状二：（中）COPD在大城市是第四位的死亡原因（估计到2020 年，它将上升到第3位），在农村则为第一位 的死亡原因。现状三：WHO估计2000年全球约274万人死于COPD。现状四：（中）90年COPD流行病学，男性26.20/1000，女性 23.70/1000。（全球）男性9.34/1000，女性7.3

4、3/1000.,我国COPD现状,2000年中国主要死亡原因,死因1.恶性肿瘤2.脑血管病3.心脏病4.呼吸系病5.损伤和中毒6.消化系病.,构成比27.2320.8116.4912.776.693.37,2000年中国农村主要死亡原因,死因1.呼吸系病2.恶性肿瘤3.脑血管病4.损伤和中毒5.心脏病6.消化系病.,构成比21.462018.5711.7710.784.20,我国COPD现状,最主要的危险因素是吸烟，估计80-90%的COPD病人有吸烟史。其它危险因素包括：被动吸烟、有害粉尘污染、感染、a1抗胰蛋白酶的缺乏、职业因素、性别、种族和社会经济状态等。,COPD的危险因素,蛋白酶,蛋

5、白酶抑制剂,？,CD8+淋巴细胞,吸烟 O2/H2O2/HO,肺泡巨噬细胞嗜中性粒细胞化学趋动因子白介素（IL-8）介质（LTB4）,嗜中性粒细胞,嗜中性细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶,-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS,肺泡壁破坏（肺气肿）,粘液分泌亢进（慢性支气管炎）,COPD的发病机制,吸烟烟雾,巨噬细胞,多形核细胞,氧自由基,铁,一氧化氮,氧化作用增强,宿主防御异常（感染分泌亢进）,抗蛋白酶作用钝化（弹性蛋白酶毒性作用）,抗氧化剂缺乏（谷胱甘肽，维生素E，C）,脂类过氧化作用（F2-活化性前列腺素）,炎症（IL-8 TNF-）,DNA损伤（8-OH-脱氧乌苷）,NF-KB活化,CO

6、PD,COPD和哮喘的发病机制有明显的不同，但均存在累及气道、肺实质、肺血管的慢性炎症。,COPD的发病机理,（1）黏膜慢性充血水肿，黏液腺增生肥大、导管扩张，黏液分泌增多；（2）杯状细胞增多，并出现在小气道；（3）黏膜下各种炎性细胞浸润，包括巨噬细胞、T淋巴细胞（主要是CD8+）、中性粒细胞以及部分嗜酸细胞；（4）气道壁炎性损害，远端终末细支气管肺组织破坏导致肺气肿的发生。,病理特征,慢性炎症气道壁的反复损伤和修复导致气道壁结构的重塑（伴有胶原蛋白含量增加以及瘢痕组织的形成）管腔狭窄和固定性的气道阻塞。,COPD的发病机理,累及气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症。,COPD的发病特征,吸入有害

7、颗粒和气体可引起肺的炎症吸烟可导致炎症和直接损害肺组织,因此，COPD可能是多种炎症和非炎症细胞综合作用及多种变化过程的结果。这些相关的细胞和作用通路在不同的病人，以及疾病的不同阶段是不同的。因此，可能需要多种途径治疗COPD。,COPD的发病机理,症状,咳嗽咳痰呼吸困难,易感因素,吸烟职业室内/外污染,肺功能,COPD的诊断,COPD与其他疾病的鉴别诊断,哮喘充血性心力衰竭支气管扩张肺结核闭塞性支气管炎泛细支气管炎气道内膜病变,COPD的诊断（症状）,考虑COPD诊断的主要指征,COPD 与哮喘的诊断区别,COPD 与哮喘的诊断区别,COPD的分期,分期特征0:危险期肺功能正常慢性症状（咳嗽

8、、咳痰）I:轻度FEV1/FVC 70%;FEV1 80%predicted 伴或不伴有症状（咳嗽、咳痰）II:中度FEV1/FVC 70%;30%FEV1 80%predicted(IIA:50%FEV1 80%predicted;IIB:30%FEV1 50%predicted)伴或不伴有慢性症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难）III:重度FEV1/FVC 70%;FEV1 30%pred or FEV1 50%pred+呼吸衰竭或右心衰竭的临床症状,COPD处理的四个成分,评价和监测疾病减少危险因子处理稳定期COPD教育药物治疗非药物治疗处理急性加重,减少危险因素,(To be continue

9、d),减少病人接触易感因素是防止COPD发作和发展的重要手段（戒烟、远离职业粉尘和化学物质、减少室内/外空气污染）戒烟是降低COPD的危险和阻止疾病进展的独立的、最有效的、成本-效益最好的方法。即使对一个吸烟者进行一个短暂、3分钟时间的戒烟劝导教育也是有效的。,当劝阻戒烟无效时，推荐使用药物治疗研究表明，任何形式的尼古丁替代疗法肯定能够提高长期戒烟率,稳定期COPD的治疗目标,防治病因缓解症状减慢肺功能衰退减少急性发作和医院就诊改善生活质量,稳定期COPD的处理：关键点,稳定期COPD的总体处理方向，应该是根据疾病的严重程度，逐步增加治疗措施健康教育对COPD病人提高妥善处理疾病的技巧、能力和

10、健康状态方面有重要作用现存的COPD治疗药物，都不能改变做为COPD特征的肺功能的长期下降。因此，COPD的药物治疗目的在于减少症状和/或并发症。,稳定期COPD的药物治疗,药物治疗：改善和预防症状；减少发作的频率和严重程度；改善健康状态和提高活动耐受力。-药物治疗（GOLD）支气管扩张剂是COPD症状治疗的中心。按需或规则给药，以预防和减少症状。基本的支气管扩张剂治疗有2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱、或上述药物的联合。,支气管扩张剂以按需或规律使用，以预防发作或缓解症状。首选吸入性支气管扩张剂。与增加单一支气管扩张剂的剂量相比，联合应用支气管扩张剂可增加疗效，并减少副反应的危险性。,吸入疗

11、法（inhalation therapy）,将药物制成气溶胶或干粉，通过吸气动作把药物吸入呼吸道，达到治疗效果吸入疗法的优点：直接作用于靶器官和病变部位，避免首过效应，全身副作用小。与口服给药相比，所需剂量小、起效迅速,吸入疗法的种类,定量气雾吸入法 MDI metered dose inhaler 干粉吸入器雾化器 喷射式雾化吸入 超声雾化吸入,MDI,每次用手按动活塞，可定量喷出药液，气溶胶微粒直径1.54.5m。8590%的药物被咽下，仅约10%的微粒得以进入下呼吸道和肺内而起治疗作用。优点；便于携带、可反复定量给药、不必定期消毒缺点：正确掌握操作技术的困难-,贮物装置（Spacer）,

12、喷射式雾化吸入,原理 压缩空气或高压氧为驱动力，携带罐内的药液产生气雾微粒。雾粒直径24m。气溶胶在肺内沉积率约10%适应证 使用MDI有困难的病人 COPD急性发作 肺功能重度损减 呼吸肌无力,三种支气管扩张剂,抗胆碱能药物2激动剂茶碱,抗胆碱能药物,2-受体激动剂,茶碱,平滑肌细胞,收缩 舒张,cAMP,AMP,M1,M2,M3,三大类支气管扩张剂作用机制,cGMP,支气管扩张剂：抗胆碱能药物,溴化异丙托品Atrovent（爱全乐）,Atrovent调节胆碱能张力，有效舒张气道。它与气道平滑肌上M受体(毒蕈碱受体)结合，阻断由胆碱能神经引起的支气管痉挛,支气管痉挛,Atrovent,溴化异

13、丙托品解除支气管痉挛的机制,Atrovent,为阿托品的季胺盐衍生物，吸入后仅对局部的、吸入部位 起作用，无全身作用 15分钟后产生显著的肺功能改善，1-2小时后达到峰值，持续作用可达6小时 副作用：少数患者有口苦或一过性口干药物不慎喷入眼 中，会造成暂时的视力模糊。尿潴留少见。,成人,Atrovent剂型和用法,抗胆碱能药物的发展 选择性强的长效制剂,M1-R：副交感神经节，支气管收缩M3-R：气道平滑肌和腺体，支气管收缩M2-R：胆碱能神经末梢，突触前抑制，支气 管舒张阿托品和溴化异丙托品均为非选择性抗胆碱能药。,噻托溴胺 tiotropium,同等程度地结合M1-R、M2-R、M3-R，

14、但与M2-R迅速解离。因此相当于选择性地结合M1-R、M3-R。与M-R结合强度是溴化异丙托品的10倍。临床研究显示一次吸入后，支气管扩张作用可持续24小时以上。,交感神经释放去甲肾上腺素,去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体,腺苷酸环化酶释放,增加了cAMP含量,抑制肥大细胞脱颗粒,松弛支气管平滑肌,增强粘液的清除功能,抑制炎症,2激动剂的作用机理,短效2激动剂,MDI 沙丁胺醇（喘乐宁）、特布他林（喘康速）1分钟起效、45分钟达高峰，持续4-6小时 雾化溶液 沙丁胺醇（喘乐宁）口服片 特布他林（博利康尼）,长效2激动剂,MDI 沙美特罗（Salmeterol，施立稳）福莫特罗（Formoter

15、ol，foradil）班布特罗（Bambuterol，bambec）口服片 丙卡特罗（美喘清）药效强于沙丁胺醇，作用长达12小时以上，每天使用1-2次,2激动剂的主要副作用,肌颤、手抖心动过速低钾长期大量应用的“减敏”现象,Pre Post Pre Post,FEV-1(liters)1.21.11.00.9,第1天,第90天,FVC(liters)2.72.62.52.42.32.22.1,Pre Post Pre Post,第1天,第90天,异丙托溴铵组,2受体激动剂组,7组临床资料回顾性分析，COPD患者1445例“Extended therapy with Ipratropium Br

16、omide is associated with improved lung function in patients with COPD”Stephen Rennard,Chest July 1996,抗胆碱能药 vs 2激动剂,支气管扩张剂 茶碱类,茶碱,可解除气道平滑肌痉挛，小剂量还具有抗炎和免疫调节作用。此外，茶碱具有强心、利尿、扩冠、兴奋呼吸中枢的作用。现常用缓释型或控释型茶碱每天一次（葆乐辉）或两次（舒弗美）口服可达稳定的血浆浓度,茶碱的药物相互作用,血药浓度的监测对估计疗效和副作用有一定意义血浓度5 g/ml 即有治疗作用；15 g/ml 时副作用明显增加吸烟、饮酒、服用抗惊厥药

17、物可使血茶碱浓度减少高龄、肥胖、持续发热、心力衰竭和肝功能明显障碍者，同时应用西米替丁、大环内酯类药物（红霉素等）、氟喹诺酮类药物（环丙沙星）、口服避孕药等都可使血茶碱浓度升高副作用：恶心、呕吐、头痛、心律失常,小 结,支气管扩张剂是稳定期COPD治疗的基石首选吸入疗法，按需或规律使用联合用药优于单一用药长效剂型使用更加方便,肾上腺皮质激素在治疗稳定期COPD中的意义,规律使用吸入性糖皮质激素仅用于：有症状且经肺功能测定证实对糖皮质 激素治疗有反应的COPD患者；FEV150%预计值且病情反复发作需要使用抗生素和/或口服糖皮质激素者；-药物治疗（GOLD）,吸入激素,长期吸入激素并不能改变CO

18、PD患者的FEV1的进行性递减规律吸入激素的适应征 有症状的COPD患者并经肺功能证实对激素治疗有反应者 FEV150%pred（IIB和III级）病情反复发作需使用抗生素和口服激素治疗 COPD合并哮喘,口服激素,长期全身应用激素副作用：类固醇肌病，导致晚期COPD患者肌无力、功能衰竭、呼吸衰竭由于不利的效益-风险比，应避免系统性糖皮质激素的长期治疗,其他药物治疗,疫苗 流感疫苗抗生素 稳定期不推荐常规应用粘液溶解剂 可能对部分患者有效抗氧化剂 NAC（N-乙酰半胱氨酸）镇咳药 禁止常规使用,？,沐舒坦的抗炎作用,Park等发现沐舒坦能抑制人白细胞和肥大细胞释放组织胺，白三烯和细胞因子，可抑

19、制支气管上皮细胞的炎症反应，研究发现，100microM的沐舒坦能明显抑制抗IgE诱导的嗜碱性粒细胞释放组胺，LTC4，IL-4，IL-13，并能减少C5a诱导单核细胞释放组胺和LTB4。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒细胞的反应，包括呼吸爆发，溶酶体的释放。,Gillissen.A et al,Respiratory Medicine(1998)92,609-623,沐舒坦的抗炎作用,沐舒坦通过抑制磷脂酶A2和活化乙酰转移酶的双重作用而减少游离的花生四烯酸的浓度。研究还发现，沐舒坦能减少TNF-A，IL-2及干扰素-A。沐舒坦的抗炎作用呈剂量依赖性。,Gillissen.A et al,

20、Respiratory Medicine(1998)92,609-623,沐舒坦的抗氧化作用,沐舒坦可抑制反应性的自由氧基团(ROS)如O2,O2-,H2O2,.OH,HOCL的过氧化作用(体外实验）。沐舒坦对反应性的自由氧基团有直接的清除作用。沐舒坦通过清除.OH和抑制激活的单核细胞释放IL-1,TNF从而抑制由LPS介导的脂质过氧化过程。生理浓度下的沐舒坦抑制人PMN细胞的移行和化学防御反应而起到抗炎作用。沐舒坦的抗氧化作用呈剂量依赖性。Gillissen.A et al,Respiratory Medicine(1998)92,609-623,沐舒坦对人体抗氧化作用的临床实验：沐舒坦（1

21、20mg/day)减轻癌症病人接受博来霉素、亚硝脲治疗所致肺功能恶化。沐舒坦对术后肺部并发症的影响（大型多中心双盲试验）：252例病人，沐舒坦1g/day iv,治疗六天（手术前后各三天），与安慰剂比较 肺不张发生率降低（10.6%vs 23.9%，P0.05），ARDS和其它胸部术后肺部并发症减少。,沐舒坦 抗炎抗氧化作用,Gillissen.A et al,Respiratory Medicine(1998)92,609-623,NAC在iv.和口服（600-1800mg）后，在BAL中未检出。而沐舒坦对肺组织有高度亲和力，肺组织浓度可比血清浓度高20倍以上。沐舒坦(1g/天）具有抗炎抗氧

22、化活性。,沐舒坦 抗炎抗氧化作用,Gillissen.A et al,Respiratory Medicine(1998)92,609-623,（与N-乙酰半胱氨酸相比）,沐舒坦对慢性支气管炎急性发作的预防沐舒坦对冬季急性发作的保护作用以安慰剂对照的长期、双盲、多中心临床试验,Respiration 51:suppl.1,pp.41-51(1987),方法：冬季六个月中，以安慰剂作双盲对照，按随机分组，110位病人 接受沐舒坦75mg/day治疗，104位病人接受安慰剂治疗六个月。观察指标：比较两组急性发作次数、因病丧失工作天数、需抗生素治 疗天数、症状：包括咳痰困难度、咳嗽、呼吸困难情况和肺

23、部 听诊及可能相关的副作用。,沐舒坦减少慢支病人急性发作次数,月份,未出现急性发作的病人%,Respiration 51:suppl.1,pp.41-51(1987),P0.01,沐舒坦减少抗生素治疗天数,P0.01,需抗生素 沐舒坦 安慰剂治疗天数(n=110)(n=104),070 48 1-10 29 25 11-20 8 19 21 3 12,Respiration 51:suppl.1,pp.41-51(1987),病情严重情况,中度,重度,抗胆碱能,茶碱,吸入激素,定量喷雾剂,雾化吸入,+,+,+,雾化吸入,雾化吸入,定量喷雾剂,阶梯形给药,以得到最佳方案,茶碱,茶碱,+2-ago

24、nist,抗胆碱能,+2-agonist,抗胆碱能,+2-agonist,抗胆碱能,+2-agonist,抗胆碱能,中国的COPDGUIDELINE推荐的阶梯治疗,COPD患者的氧疗,氧疗的适应证 慢性呼吸衰竭，伴或不伴合并症（肺动脉高压、右心衰竭、红细胞增多症）氧疗的目标 基础PaO260mmHg/SiO290%氧疗的时间 LTOT：1-2L/min，15 hs/day,根据疾病严重度处理 COPD,0期:危险期 1期:轻度 COPD 2期:中度 COPD 3期:重度 COPD,COPD处理：适用于各期,避免毒性物质 戒烟 减少室内空气污染 减少职业性暴露 流感疫苗接种,COPD 0期:高危

25、期,特征 推荐治疗,慢性症状-咳嗽-咳痰 无肺功能异常,COPD I期:轻度 COPD,特征 推荐治疗,FEV1/FVC 80%pred 伴或不伴症状,必要时给予短效支气管扩张剂,COPD IIA期:中度 COPD,FEV1/FVC 70%50%FEV1 80%predicted伴或不伴症状,1种或多种支气管舒张剂康复如可减轻症状和肺功能部分可逆，则给予糖皮质激素吸入治疗,特征 推荐治疗,COPD IIB期:中度 COPD,FEV1/FVC 70%30%FEV1 50%predicted伴或不伴症状,1种或多种支气管舒张剂康复如可减轻症状和肺功能部分可逆或症状反复加重，则给予糖皮质激素吸入治疗

26、,特征 推荐治疗,COPD III期:重度 COPD,FEV1/FVC 70%FEV1 30%predicted 或存在呼吸和心力衰竭,特征 推荐治疗,1种或多种支气管舒张剂如可减轻症状和肺功能部分可逆或症状反复加重，则给予糖皮质激素吸入治疗治疗并发症康复长期氧疗（呼吸衰竭）手术治疗（减容）,COPD急性加重期的处理,处理急性加重：病因,需要医疗干预的呼吸道症状急性加重是COPD重要的临床事件。急性加重最常见的原因为气管支气管树的感染和空气污染。其他原因有使用镇静剂、吸氧浓度过高、代谢性碱中毒、肺栓塞、左心衰竭、自发性气胸等，肺心病患者常使用利尿剂或皮质激素等，但近1/3患者病因不明。,(To

27、 be continued),处理急性加重：氧疗、药物,氧疗是COPD急性加重的基础治疗。原则：持续低流量吸氧，防止CO2潴留支气管扩张剂 2受体激动剂和抗胆碱能药物联合压缩空气吸入 茶碱：口服或静脉应用，保持其浓度515 g/ml 糖皮质激素 口服或静脉应用激素对COPD急性加重的治疗是有效的（证据A）。可口服强的松30-40 mg/日，或静脉点滴氢化可的松100-200mg/日，共7-14天,(To be continued),存在气道感染临床表现的加重期COPD患者 使用抗生素治疗-GOLD,处理急性加重：抗感染,处理急性加重：抗感染,对于气道感染临床症象（如痰量增加，颜色改变，和/或发

28、热）的COPD急性加重病人，抗生素治疗可能有益（证据B）抗生素的选择根据药敏结果及时调整,(To be continued),处理急性加重：辅助通气,无创通气 非侵入性的间歇正压通气（NIIPV）可改善血气和pH，减少住院期间死亡率，降低侵入性机械通气和插管的需求，减少住院天数有创通气 严重呼吸困难、严重低氧血症（PaO240mmHg）、嗜睡和神志障碍、严重酸中毒、NIIPV治疗无效，等。,对非危及生命的严重的COPD急性加 重期的急诊或住院诊疗-GOLD,评价症状的严重程度:血气分析、X光胸片；给予控制性氧疗,30分钟后复查血气；,-GOLD诊疗,支气管舒张剂的应用：1）增加剂量或给药次数;

29、2）联合使用2激动剂和抗胆碱能药物;3）使用贮雾罐或气体驱动雾化器；4）如有必要加用静脉用茶碱类药。-GOLD诊疗,加用：糖皮质激素（口服或静脉注射）；考虑加用抗生素：当存在细菌感染时，使用口服或偶尔静脉用;考虑使用无创人工通气-GOLD诊疗,任何时候应注意：1）监测液体平衡和营养支持；,2）考虑皮下注射肝素；3）确定并治疗伴随的病变（心衰、心律失 常）；4）严密观察病人的情况。-GOLD诊疗,*入选标准（至少有2条）：中重度呼吸困难伴有辅助呼吸肌动用和反常腹部呼吸运动中重度酸中毒（pH：）以及高碳酸血症(PaCO2:6.0-8.0Kpa,45-60mmHg);呼吸频率25次/分;*排除标准(

30、有任一条):呼吸停止;心血管情况不稳定(低血压、心律失常、心机梗塞)；嗜睡、精神状态受损、不能配合的病人；有高误吸危险，气道分泌物多或粘稠；近期有面部或胃、食道手术史；头面部外伤，固有的鼻咽部异常；极度肥胖。-GOLD诊疗,NIPPV适应症和禁忌症,严重的呼吸困难伴有辅助呼吸肌动用和反常腹部呼吸运动呼吸频率35次/分；危及生命的低氧血症（PaO28.0Kpa,60mmHg);呼吸停止;嗜睡,神志障碍;心血管系统合并症(低血压,休克,心衰);其它合并症(代谢紊乱,菌毒血症,肺炎,肺栓塞,气压伤,大量胸积 液);NIPPV治疗无效.-GOLD诊疗,有创机械通气的指征,总结-COPD治疗,病因和发病机制多样性个体差异大戒烟和氧疗是已经证实有效平喘药物改善症状，长期疗效？全身性激素:急性发作期/开始治疗时吸入激素的价值？（吸入方法的正确性）新的疗法：抗氧化治疗，表面活性物质，疫苗，肺减容术，肺移植等综合处理(长期氧疗/康复/营养等)（不同的病人对药物反应有明显的个体差异）,COPD的研究方向,流行病学资料病因和发病机制GOLD诊疗方案的合理性和实用性COPD发病的细胞学分子学机制气道炎症的监测指标延缓进展和控制症状的药物预防的方法新的疗法：NIPPV，抗氧化治疗，表面活性物质，疫苗，肺减容术，肺移植等,感 谢,