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1、2023肝癌靶免联合治疗进展肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期肝癌患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，由于HCC患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已为晚期。靶免联合治疗是晚期肝癌的重要治疗模式。原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及2，肿瘤致死病因，5年生存率提高缓慢。2020年中国肝癌新发病例41万，占全球新发肝癌45.3%;死亡病例39.1万，占全球肝癌死亡47.1%70%肝癌患者初诊时即为中晚期,我国肝癌由HBV感染引起的比例高达.771肝癌氾同治宁终有突破，疗效有明显改善，但仍有提升空间。目前获批的一线治疗靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗
2、、阿帕替尼、多纳非尼2。HCC系统抗肿瘤治疗进入免疫联合靶向时代。2019年版原发性肝癌诊疗指南一线治疗仅推荐了仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、FoLFoX4方案（证据等级1,推荐A）、奥沙利钳的系统化疗联合索拉非尼（证据等级3,推荐C）、三氧化二碑（证据等级3,推荐C）。2022年版原发性肝癌诊疗指南中扩大了免疫联合靶向的一线推荐治疔方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1,推荐A）、利单抗联合贝伐珠单抗类似物（证据等级1,推荐A）、多纳非尼（证据等级1,推荐A）、仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、F0LF0X4方案（证据等级
3、1,推荐A）、三氧化二碑（证据等级3,推荐C）。其他一线治疗进展：卡瑞利珠单疔联合阿帕替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳利尤单联合仑伐替尼、CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼、特瑞普利单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合奥沙利箱、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、信迪利单抗联合IBI3103o一.靶向药物联合免疫治疗1、IMbraveI50:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌（UHCC）的III期临床研究4。（图1）主要研究终点为总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。尽管中国人群基线疾病程度更重，以乙肝感染相关HCC为主,但研究表明，中国人群中位OS24
4、个月，中位PFS6.9个月，全球人群中位OS19.2个月。中耳人的OS和PFS的临床获益与全球人群一致，OS:*芸程度更大.HCC作为完全缓解率(CR)较低的癌种，联合方案仍取得了6%的CR率(RECIST1.1),mRECIST标准CR率10%。(客观缓解率)ORR/CR(RECIST1.1):30%8%vs11%/1%,ORR/CR(HCCmRECIST):35%12%vs14%3%o阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。2、ORIENT-32:信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物vs索拉非尼一线治疗晚期HCC,一项随机、开放标签、多中心III期研究5。(图2)AMM MXCCMM MREOST Vl
5、1 a*BBt图2共同主要终点：OS；按照RECIST1.1,独立影像学评审委员会评估的PFSo结果显示，相较于索拉非尼组，联合治疗组的死亡风险降低43%,进展风险降低43%0联合治疗组的ORR也显著高于索拉非尼组：以RECIST1.1标准评估，两组ORR分别是20.35和4.1%;以mRECIST标准评估,两组ORR分别是23.4%和7.1%0因此,联合方案OS、PFS和ORR显著获益。3、仑伐替尼+帕博利珠单抗1)LEAP-002研究：一项多中心、随机、对照、双盲、III期研究，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗晚期R1:1HCC6e（图3） PcM1生不可耐受 WWsMl
6、$ 慰剂至多35NW (可1S4沦伐尼 函)*ww,netfeeF（体jan200mIVO3WN3M仅0尼E体0kg）PO8.安府传mqW5K39图3符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至仑伐替尼(体重60kg的患者为8mg/天；体重260kg的患者为12mg/天)联合帕博利珠单抗(200mgIVQ3W)或仑伐替尼联合安慰剂。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS、OSo双终点：最终分析时的OS(=0.0185)及首次中期分析(IA1)时的PFS(a=0.002)。次要终点：BICR根据RECIST1.1评估的ORR、缓解持续时间(DOR)、TTP、安全性、耐受性。1.EAP
7、-002结果仑伐替尼+帕博利珠单抗vs仑伐替尼+安慰剂OS、PFS双阴性。LEAP-O02研究共入组了794例HCC患者，生存结果为OS:212个尸vs19.0个月(p=0.0227),PFS:8.2个月VS8.0个月(IAl,P=0.0466),未达到预设的统计学显著性，仑伐替尼+帕博利珠单抗没有认H优。ORR:26.1%vs17.5%(RECIST1.1)iORR:40.8%vs34.1%(mRECIST)o安全性:未见新的AE,3-5级TRAE为62.5%vs57.5%0研究结论：LEAP-002的结果与早期研究疗效和安全性一致，并未观察到新的安全性信号，仑伐替尼联合帕博利珠单抗+TAC
8、E的III期LEAP-012研究正在进行中。2)KeyNote524:仑伐替尼+帕博利珠单抗用于uHCC患者的Ib期研究7。研究总共纳入104例患者，截至2019年10月31日，37(37%)名患者仍在接受治疗(联合治疗34人，仅仑伐替尼3人)。中位随访时间10.6月(95%CI:9.2-11.5)。研究结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗方案具有可靠的抗肿瘤活性ORR和疾病控制率(DCR)明显提高(图4)。含伐替尼+帕博利珠单抗(N=WO)mRECISTIIRRECIST1.1IIRmRECISTIRORR,n(%)95%Cl46(46)(36-56.3)36(36)(26.6-46.2)41(
9、41)(31.3-51.3)尉圭客三解n(%)CR11(11)1(1)5PR35(35)35(35)36(36)SD42(42)52(52)45(45)PD7(7)77(7)RriTtt5(5)5(5)7(7)确认缓解患者的中位DOR,月(95%CI)8.6(6.9-NE)12.6(6.9-NE)12.6(6.2-18.7)确认缓解患者的中位TTP,月(范围)1.9(1.2-5.5)2.8(1.2-7.7)2.7(1.2-11.8)DCR,n(%)95%CI88(88)(80.0-93.6)88(88)(80.0-93.6)86(86)(77.6-92.1)IS4.KeyNote524研究结果
10、仑伐替尼+PD-1还能使用吗？1.EAP-002试验组帕博利珠单抗+仑伐替尼在OS、ORR绝对值与其他研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，阿替利珠单抗+卡博替尼）类似，PFS绝对值K。南方医院肝脏肿瘤中心进行了仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究，仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究扩大样本后8,显示出仑伐替尼+PD-1在临床上有其应用价值.4、替雷利珠联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCCBGB-A317-211研究：一项单臂、多中心、开放标签、II期研究9。（图5）主要入编梅准(NaM)刊 VMiHMMIMMmHCC RH!ftil 任UMUsfT BClC BW 中8用廖为不iS用 Hl*ff 沧疗。
11、HKMTTMifi. ChM-PughAtt ECOGPSO1 HcM 未IHti *主干曜下InHft N 个 Brllam(RCCiST/.V*iJlt*tA 200mg !V Q3*尼 a*ng271ff*无C味朕昔或不可附受2性图6符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗（200mg,iv,Q2W）+阿帕替尼（250mg,po,QD）或索拉非尼（400mg,po,BID),治疗直至无临床获益或无法耐受毒性。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS,OS;次要终点：ORReSHR-310研究结果:OS、PFS均达到统计学终，。生存结果:PFS:vs3.7个月(P
12、0.0001),OS:22.1个Fvs15.3个月(P15) WftllIHflt T Trv4XIW awmHowHlMALAYA是一项开放、多中心、全球的3期研究12。（图7）分因*大IHMMEK/无肝3H的!胖乙肝/丙肝/R触PS芹分：ECV1图7主要终点、次要终点均获得统计。主要研究终点OS:度伐利尤单抗+替西木单抗16.4个月vs索拉非尼3.8个月；次要研究终点OS:度伐利尤单抗16.6个月vs索拉非尼13.8个月；肿瘤缓解ORR:度伐利尤单抗+替西木单抗20%vs度伐利尤单抗7%vs索拉非尼51%。HIMALAYA研究是首个获得DSeI的双免疫联合一线治疗UHCC的In期研究。2、
13、卡度尼利单抗：AK104（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）PD-1/CTLA-4双特异性可能使该抗体与肿瘤浸润淋巴细胞的亲和力比外周淋巴细胞更强，PD-1和CTLA-4通常共表达于肿瘤浸润淋巴细胞中（TILs）,但在外周组织淋巴细胞中很少共表达，目前，已在多种肿瘤组织中发现了PD-1和CTLA-4双阳性的CD8T细胞。AK104的设计有望实现与PD-1单抗加CTLA-4单抗联合疗法相当的治疗效果，但比其更好的安全性。AKl04+仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的II期研究1引，一项单臂，多中心II期研究（NCT04444167）.研究背景：AKIo4是一种人源化IgGl双特异性抗体，可同时与
14、PD-1WCTLA-4E合，早期数据表明，AK104在选定类型的肿瘤中具有令人满意的抗肿瘤活性,与抗PD-1+抗CTLA-4抗体联合应用方案相比，其安全性也有所改善。仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于UHCC的一线治疗，本研究报告了AKl04+仑伐替尼治疗UHCC患者的2期研究结果。主要终点：ORR。次要终点：DCR、DOR、PFS、OSe结果和结论更高ORR,更好安全性。截至2021年2月1日，共30例患者按受了联合治疗（AK1046mgkgq2w+仑伐替尼），18例可评估抗肿瘤活性定义为可接受22次影像学检查（上13周）,DCR包括2例肿瘤大小较基线分别减小28.4%和29.2%的患
15、者，未达到中位PFS,大多数最常见TRAE为1或2。研究结论：/仑伐替尼一线治疗UHCC,具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性.毒性可控，且未发现预期外的安全性信号。AK10415mg/kgq3w+仑伐替尼的招募正在进行中，需要更长的随访期来评估该方案应答的持久性。3、KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗UHCC:一项前瞻性II期试验的初步疗效和安全性结果14。抗血管生成疗法联合免疫检查点抑制剂治疗HCC时，在血管正常化和免疫重塑之间形成了一个正反馈回路，尽管在IMbraveI50研究中证实了更长的OS（19.2月），但ORR（29.8%）仍未满足临床需求，对于
16、不可切除的HCC1需要进一步提高ORt本研究评估了KN046联合仑伐替尼一线治疗肝癌的安全性和有效性。主要终点：研究者评估的ORR、安全性。疗效：KN046联合仑伐它治疗一线晚期不可切除或转移性HCC疗效显著（ORR51.9%,DCR86.5%,mPFS9.3个月）.安全性：KNO46联合仑伐替尼治疗一线晚期不可切除或转移性HCC安全性可控。三、靶免联合局部治疗1、三联方案（仑伐替尼+PD-1抗体+介入治疗）对初始UHCC的转化：一项回顾性分析15（天津医科大学肿瘤医院宋天强教授）。主要研究终点：成功进行转化切除患者的比例（转化率），次要研究终点：ORR、DCR、6个月DFS率和安全性.三联治
17、疗方案研究结果:ORR67.7%、转化率40.5%。2、靶免联合TACE的安全性和疗效分析-南方医院经验（2022年ESMO-Poster）研究结果：TACE+TKIs+ICI三联组ORR52.5%3、HAIC联合靶免治疗进一步提高晚期肝癌疗效。1.eToHAIC:HAIC+仑伐替尼+特瑞普利一线治疗晚期HCCeTRIPLET:HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠一线治疗晚期HCCo结果显示HAlC联合靶免治疗C）RR身达60%以上。4、FoLFoXHAIC肝癌治疗中的问题与思考存在的问题：Folfox-HAic给药时间超过50h,患者卧床时间长，体验感不佳，依从性差；较长的给药时间增加脱管及不良事件
18、发生风险；单纯HAIC原发性耐药，6个疗程后肿瘤不再缩小，缓解持续时间短.改良之道：改变置管方式：股动脉插管T横动脉插管；优化灌注化疗药物：保证疗效，减少灌注时间，改善体验感，提高依从性，减轻不良反应；探索联合用药方案：HAIC与不同TKI+ICI组合进一步提高缓解率Or转化率.改良：雷替曲塞代替氟尿嘴咤。雷替曲塞可直接和间接杀死肿瘤，同时具有明长（198h）、喻注时间父（5-6h）等特点，由此产生了CalEra研究。5、卡瑞利珠和仑伐联合RaloXHAlC治疗BCLCB/C期HCC有效性和安全性的前瞻性、单臂临床研究（CalEraStudy）.（图8）主!（入H毋q学KfEtraKLC B/
19、6 HH未Im s（MM 7cm）36XAK（处阁 Igng/E； 西Jm/W）. OJW. M6cyde，OUCJnrW NCTOSOO37OO-主IW免 BM仑伐尼&ng g 从Cyd*1 d2弁龄 +WfMMIUOOmgqdQM.从 cycl1 d2Jf WiWRflIslhll修麻iaJ*.不福堂的 性反JS. sflrtl m*.或研究结束图8研究设计选择了方0CalEra研究入组患者一般状况欠佳，肿瘤负荷重。61.52的患者肿瘤直径NIOCm,BCLCC患者占到88.5%,门静脉癌栓（PVTT）Vp34型占比达到61.5%,肝外转移患者达到23.1%尽管如此，方案的ORR仍达到57
20、.7%,DCR达到00%,且患者对该方案耐受性高，平均灌注4.3个周期。中位至缓解时间（TTR）分布为3.3个月（RECIST1.1）和1.8个月（mRECIST）。方案显示出良好的安全性，3级TRAE发生率61.5%,没有4级以上AE发生。研究初步证实了仑伐替尼+PD-1单抗+RALOX-HAIC改良创新方案的出色广我灯交全十，有望成为患者的新型治疗选择。总堵1、肝癌的治疗任重道远，靶免联合治疗作为主流的治疗方案，在中晚期肝癌病人中带来不错的局控率和生存获益，但是ORR.OS仍然差强人意。2、双免疫联合疗法或ICI+IQ组成的双掘如PD-I/PDL-1+CTLA4、PD-1PDL-1+Tig
21、it.PD-1PDL-1+IDH1.）加或不加TKI获得不错的疗效，前景可期。3、多模式、多手段结合和多学科协作仍然是综合治疗的重要手段：如介入（TACE、HAIC、SIRT）+靶免，消融或放疗+靶免等等局部联合系统治疗.参考文献1ZENGH,CHENW,ZHENGRfetal.ChangingcancersurvivalinChinaduring2003-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistriesJ.LancetGlobHealth,2018f6（5）:e555e67.2QINS,LIQ,GUS,etal.Apatinibas
22、second-lineorlatertherapyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(AHELP):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trialJ,LancetGastroenterolHepatol,2021,6(7):559-68.3卫健委原发性肝癌诊疗指南2022年版J.4FINNRS,QINS,IKEDAM,etal.AtezolizumabplusBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinom
23、aJ.NEnglJMed,2020,382(20):1894-905.5RenZfetal.ESMOAsiaVirtualCongress2020J.62022ESMOLBA34J.72020ASCOAbstract45198LIQ,CAOM,YUANGfetal.LenvatinibPlusCamrelizumabvs.LenvatinibMonotherapyasFirst-LineTreatmentforUnresectableHepatocellularCarcinoma:AMulticenterRetrospectiveCohortStudyJ.FrontOncol,2022,12(809709.9MinshanChen,etal.2022ESMOIOFPN:165P102022ESMOLBA35J.11JinzhangChenetal.OncoTargetsTher.2020Dec9;13:1268312693.12GhassanK,Abou-Alfa,etal.2022ASCO-GIabstract379J.13ASCO2021.Abstract4101J.14XingB,etal.2022ASCO-HCCAbstract4115J.15TianqiangSong,etal.2022ASCOGLAbstract413J.
