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1、2024复发性钙结石病的循环钙结石在自然界中很常见且反复发作，但很少有治疗工具可用于二级预防。24小时尿液检测为指导饮食和医疗干预提供了个性化的结石预防方法。然而，关于以24小时尿液检测为指导的方法是否比一般方法更有效，目前的证据相互矛盾。可用于预防结石的可用药物，即曝嗪类利尿剂、碱和别瞟吟醇，并非总是开出一致的处方、正确剂量或患者耐受良好。即将出现的新疗法有望通过降解肠道中的草酸盐、重新编程肠道微生物组以减少草酸盐吸收或降低参与肝脏草酸盐生成的酶的表达来预防草酸钙结石。临床总结钙结石经常与肾组织接触形成，特别是在称为兰德尔斑的肾乳头锚定部位。24小时尿液检测可用于指导饮食和医疗干预，但需要更
2、多的研究来确定哪些患者将从24小时尿液检测中获益最多，以及随后的治疗策略。确定有效治疗高钙尿症和降低钙结石风险的曝嗪类利尿剂的剂量范围很重要。非常需要新药来破坏兰德尔斑块形成的初始步骤。我正与所有疾病中最严重的疾病作斗争，这些疾病最突然，最痛苦，最致命，也最无法治愈。米歇尔德蒙田；唐纳德M弗雷姆(1958)蒙田论文全集。在监狱食堂用脏勺子捅肠子没有那么痛苦。一凯文墨菲(2002)。看电影一年：一个人的电影之旅。只有最坚忍的患者才能忍受阻塞性肾结石的疼痛。肾绞痛引起的疼痛会将患者带到医疗保健系统，在那里泌尿科医生通常会制定结石排出或手术取出的计划。虽然手术切除阻塞的结石几乎总是成功的，但预防结石
3、复发的连贯策略很少结晶，而且常常难以引起注意。随着肾结石疾病的复发，制定二级预防计划具有临床意义，每4名患者中就有1名经历过3次或更多次结石事件。1,2复发性肾结石病患者可能会经历反复的疼痛、急诊就诊和外科手术的循环。肾结石疾病的复发性导致终生患病率很高，据估计在美国男性为13%,女性为7%,3而且这种患病率正在增加。4在这篇综述中z我们重点介绍了钙结石的发病机制，概述了预防步骤，并讨论了可以打破复发循环的治疗方法的最新进展。钙结石的发病机制最常见的肾结石类型是草酸钙，其中可能含有不同比例的磷灰石或磷灰石形式的磷酸盐。目前的证据表明，钙结石与肾组织接触形成，特别是在称为兰德尔斑的肾乳头锚定部位
4、。5Randall斑块由薄的升肢基底膜中出现的磷酸钙沉积物组成。这些斑块在内部髓质间质中生长并最终侵蚀到乳头状间隙中。6个草酸钙或磷酸钙的病灶在Randall斑块上生长形成肾结石（图1）。RandaIPsplaqueformation图1。兰德尔的斑块形成。最初的磷酸钙晶体沉积在薄的升肢（tAL）内衬的肾上皮细胞周围。在内髓间质中，磷酸钙晶体生长（1）并聚集（2）形成斑块。该斑块最终侵蚀到尿腔（3）o过饱和尿液会在斑块上形成巢穴（4）,草酸钙晶体会在此处成核形成肾结石（5）。兰德尔斑块是由钙结石病患者生理机能改变形成的。尽管在非结石形成者中确实会形成斑块，但7名患有钙结石的患者会形成更多斑块。
5、8斑块形成负担的风险因素包括尿量减少、尿钙升高和尿液PH值降低。9,10年龄较小和男性也与牙菌斑数量相关。1b12Coe及其同事提出了斑块形成的输精管冲洗假说，其中钙被厚的升支重吸收到达降支直血管，并被输送到内髓质和髓质间质。13钙与间质中的磷酸盐结合形成斑块，最终侵蚀乳头。高钙尿症患者形成斑块的风险更高，因为更多的钙从皮质输送到厚的升肢中，因此更多的钙被冲洗到直血管中。输精管冲洗假说的初步测试得到了证实。14Stoller及其同事15和16提出了斑块形成的另一种假说，其中矿物质的形成始于外肾髓质的外条纹和内条纹的小管（细的降支和升支以及厚的升支）。随着时间的推移，上升的压力梯度导致内髓质间质
6、矿化。这一假设的证据是从大多数非结石形成者的尸检标本中得出的，仍然需要研究来证实这种机制是否适用于活体钙结石病患者。钙结石也可能在第二种基质上形成，来自内部髓质和乳头状集合管（也称为贝利尼管）中的栓塞。这些栓塞也可以在其他小管段中发现，但频率较低，例如近端小管、亨利氏环、远曲小管和皮质集合管5（图2）。部分草酸钙结石患者和几乎所有透钙磷石或羟基磷灰石结石患者均有导管栓塞。在患有与钙结石相关的全身性疾病的患者中也发现了这些栓塞，例如原发性甲状旁腺功能亢进症、肠搭桥术程序、肾小管酸中毒和原发性高草酸尿症（PH）。小管塞的化学成分随羟基磷灰石、透钙磷石和草酸钙的不同组合而变化。5这些栓子还可以生长并
7、延伸到乳头间隙，在那里它们会暴露在尿液中。正如Coe及其同事所指出的,尚无证据表明这些过度生长（有时称为微石）会导致临床上明显的结石。5并非所有结石成型机都有Randall斑块或导管栓塞，栓塞的存在并不能识别出有斑块的结石机。12因此，必须有其他机制促成这些肾结石的发病机制，特别是对于那些肥胖和尿路感染病史的患者。12图2。导管塞形成。磷酸钙栓塞主要形成于内部髓质和乳头状集合管，也称为Bellini管。这些栓子也可以在近端小管、亨利氏神、远曲小管和皮质集合管中找到。据推测，但尚未证实，导管栓塞会长入泌尿腔，从而形成肾结石。预防结石的饮食或医疗策略不一定能解决钙结石形成的根本原因。目前的治疗方法
8、，例如增加尿量或减少尿钙排泄，可以减缓斑块生长并减少钙结石复发。但是，如果结石形成需要乳突中的这些部位，则需要制定策略来破坏这些部位的完整性，以便解决结石发病机制的根本原因。通过24小时尿液检测进行风险评估二十四小时尿液检测通常用于评估结石复发的风险。24小时尿液检测的基本原理是它可以识别复发性疾病患者的尿液异常，以便实施个性化饮食和启动相关药物治疗。表1列出了24小时尿液收集的成分，可以从Labcorp(LithoIink)或QuestDiagnostics(UroRiskDiagnosticProfile)订购以评估结石风险。从这些成分中计算出尿液过饱和度指数，以估计特定盐分的可能性，对应
9、于有问题的肾结石的化学成分，会从尿液中沉淀出来；特定结石类型的尿液过饱和指数越高，结晶和结石形成的可能性就越大。溶质的绝对量也可用于测量，以便可以修改特定溶质的浓度以降低尿液过饱和度。有关24小时尿样解释的细微差别的更详细评论，请参阅Ennis.Asplin和Moe的两篇杰出评论。17,18表1。用于评估结石风险的24小时尿液收集的组成部分商业来源一般/溶液阳离子负离子过饱和指数Labcorp体积、肌酊、pH、钙、钠、草酸盐、柠檬酸草酸钙、磷酸（Litholi尿素氮、蛋白质钾、镁、盐、尿酸盐、磷、钙、尿酸nk）分解代谢率钱氯化物、硫酸盐探索诊断容量、肌酊、PH钙、钠、草酸盐、柠檬酸草酸钙、透钙
10、（UroRi钾、镁盐、尿酸盐、磷、磷石、尿酸Sk）氯化物、硫酸盐钠、尿酸但24小时尿液收集也有局限性。首先收集24小时尿液样本非常繁琐,而且对于一些患者来说，准确完成可能在体力上难以完成。其次，单次尿液收集只能捕捉到患者在24小时时间窗内的饮食行为。如果患者在尿液收集当天没有进食他们的典型饮食，则可能会遗漏饮食风险因素。因此，24小时尿液收集可以显示不同日期之间的显着差异，对于连续收集的某些指数，高达50%。17第三，临床医生对24尿检查结果的解释方式不同。最后，临床医生在治疗尿液异常方面存在差异。这些挑战可能会阻碍24小时尿液检测的成功应用，因此患者无法通过更通用的结石预防方法取得显着效果。
11、事实上，有关24小时尿液收集有效性的数据是相互矛盾的。Song及其同事发现，在退伍军人健康管理局完成24小时尿液检测的结石形成者在5年后的复发性结石事件并不比未完成检测的人少。即使是在检测后接受结石相关药物治疗的高危结石形成者，也观察到24小时尿液检测与结石事件复发之间缺乏关联。Samson及其同事使用行政索赔数据来确定一组肾结石病患者。经过3年的随访，完成24小时尿液检测的患者复发风险并归氐于未完成检测的患者。19HSi及其同事使用医疗索赔数据确定了一组服用处方药（口塞嗪类药物、碱疗法或别瞟醇）的肾结石患者。20经过2年的随访，在开始结石相关药物治疗（选择性治疗）之前完成24小时尿液检测的患
12、者与未完成检测（经验性治疗）的患者具有相似的风险。20然而，在对来自同一数据源的复发性结石病患者的单独分析中，选择性治疗确实减少了随访2年后与结石相关的急诊就诊、住院或手术的复合结果。21迄今为止，尚未进行多中心、随机对照试验来证明以24小时尿液检测为指导的二级预防方法的有效性。只有一项前瞻性研究评估了24小时尿液收集的有效性。在这项研究中，242名钙结石形成者被分配到以24小时尿液收集为指导的饮食方案或通用饮食方案。3年后，完成24小时尿检的患者结石复发率为6%,而普通组患者的复发率为19%o22虽然24小时尿液检测预防结石的生理学基础是可靠的，但是否应该通过通用方法实施广泛的24小时尿液检
13、测仍有待确定。因此,对于24小时尿液检测在复发性肾结石病患者的医疗管理中的效用存在不同意见。例如2019年美国泌尿外科协会指南建议进行24小时尿液检测，以评估和治疗高风险和复发性结石形成者（以及感兴趣的首次结石形成者）。23相比之下，美国医师学会指南不建议进行24小时尿液检测，而是建议对所有结石形成者提出通用建议。24未来的研究应该解决谁将从24小时尿液检测中获益最多，以及如何最好地实施和维持随后的治疗策略。钙结石病的遗传原因肾结石疾病有很强的遗传因素。25,26例如，有肾结石家族史的患者患结石的可能性几乎是没有家族史的患者的三倍。27在经典的双胞胎研究中，男性和女性的肾结石病都具有遗传成分，
14、男性的遗传率更高。28,29导致钙结石病的代谢参数，如血清钙和24小时尿钙，也是可遗传的，进一步支持遗传成分对钙结石病的代谢风险。30全外显子组测序揭示了肾结石病的遗传性质。最近对51个患有肾结石或肾钙质沉着症的家庭进行的一项研究表明，如果患者在发病年龄较年轻且来自有多个受累亲属的家庭或来自近亲家庭，则肾结石病单基因病因的检出率更高。31在15岁以后出现肾结石或肾钙质沉着症的任何个体中均未检测到致病突变，这表明应更认真地考虑对J科患者而非成人患者进行基因检测。虽然在大多数情况下，如果确定肾结石患者的遗传原因不会改变治疗决定，但基因诊断可能会为机制研究提供信息，并提醒家人结石病甚至全身性疾病的相
15、关风险。商业（Natera或Invitae）或机构实验室(MayoCliniC)提供特定基因或肾脏相关基因组测序服务。表2概述了遗传性钙结石病的基因缺陷、遗传模式和表型。25,32,33表2。与钙结石病相关的基因突变基因疾病遗产化验结果表型ATP6常染色体隐性远增非间歇性代谢性酸磷酸钙结石、佝偻V0a4ATP6V1B1端肾小管酸中毒强现实中毒、碱性尿、低钾血症、高钙尿症病、感音神经性耳聋SLC4a常染色体显性远广非间歇性代谢性酸肾钙质沉着症、遗传1端肾小管酸中毒告中毒、碱性尿、低钾血症、高钙尿症性球形红细胞增多症CAII近端和远端肾小AD非间隙性代谢性酸磷酸钙结石、肾钙质管酸中毒或AR中毒沉着
16、症、发育迟缓、畸形面容、轻度听力损失FOXH远端肾小管酸中增非间歇性代谢性酸磷酸钙结石、肾钙质WDR7毒强中毒、碱性尿、低沉着症、髓质囊肿、2现钾血症、高钙尿症早发性耳聋基因疾病遗产化验结果表型ATP6V1C2实SLC34a1低磷血症性肾结石/骨硬化症1和范可尼肾小管综合征2增强现实低磷血症、高磷尿症、高钙尿症、高1,25-0H维生素D水平钙结石、肾钙质沉着症SLC34a3遗传性低磷血症佝偻病伴高钙尿症(HHRH)增强现实低磷血症、高磷尿症、IHl钙尿症、IHl1,25-0H维生素D水平钙结石、肾钙质沉着症、佝偻病CYP24a1特发性婴儿高钙血症增强现实高钙血症、高1,25-OH维生素D水平升
17、高、高钙尿症钙结石、肾结石CLCN5DENTXRFanconi综合征、低分子蛋白尿、高钙尿症钙结石、肾钙质沉着症、CKDOCRL劳氏综合症XR范可尼综合征、高钙结石、肾钙质沉着基因疾病遗产化验结果表型1钙尿症症、白内障、身材矮小、癫痫发作、发育迟缓CLDN16CLDN19家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症(FHHNC)增强现实低镁血症、高钙尿症钙结石、肾钙质沉着症、发育迟缓CLDN14同I钙尿症局J钙尿症钙结石，骨矿物质密度降低AGXT原发性高草酸尿症1(PH1)增强现实高草酸尿症、高尿乙醇酸盐草酸钙结石、CKD.全身性草酸中毒GRHPR原发性高草酸尿症2(PH2)增强现实高草酸尿症、高尿
18、L-甘油酸草酸钙结石HOG原发性高草酸尿增高草酸尿症、高钙草酸钙结石基因疾病遗产化验结果表型A1症3(PH3)强现实尿症、高尿酸尿症SLC26a1高草酸尿症增强现实高草酸尿症草酸钙结石、肾钙质沉着症ADCY10VDR家族性高钙尿症局钙尿症/血钙正常钙结石SLC12A1(NKCC2)巴特综合症I增强现实低钾血症、代谢性碱中毒、继发性醛固酮增多症羊水过多、低出生体重、肾钙质沉着症KCNJ1(ROMK)巴特综合征II增强现实低钾血症、代谢性碱中毒、继发性醛固酮增多症羊水过多、低出生体重、肾钙质沉着症、成人CKD基因疾病遗产化验结果表型CLCNKB巴特综合征III增强现实低钾血症、代谢性碱中毒、继发性
19、醛固酮增多症晚年出现症状BSNDBartter综合征IVa增强现实低钾血症、代谢性碱中毒、继发性醛固酮增多症肾钙质沉着症、先天性耳聋、CKD缩写：AD,常染色体显性；AR,常染色体隐性遗传；CKD,慢性肾病；XR,X连锁隐性。治疗策略对于复发性结石病患者，应首先考虑饮食策略。一般建议通常包括摄入大量液体以及摄入少量钠和适量蛋白质。营养支持对于帮助患者避免可能导致结石的饮食或帮助他们转化24小时尿液结果和改变饮食习惯以达到规定目标非常有价值。如果饮食策略不能减少结石复发，可以开三类药物：（1）睡嗪类和睡嗪类利尿剂，（2）碱，和（3）别瞟醇。嘎嗪类利尿剂和碱最终会降低尿液中草酸钙的过饱和度或磷酸钙
20、;别瞟醇降低尿酸钠浓度，进而可能降低草酸钙的过饱和度，但这一机制尚未得到具体验证。即将出现的新疗法可能通过减少尿液中的草酸盐排泄来帮助预防草酸钙结石。表3总结了目前可用于预防钙结石的饮食和药物干预措施。表3。预防钙结石的饮食和药物干预干预措施推荐或剂量患者人数机制液体摄入足以产生2.5L/d的所有石材成型稀释尿液并降量尿量机低尿液过饱和度低钠饮食膳食钠50mEq/d尿钙200mg/d和尿钠100mEqd减少尿钙排泄正常补钙饮食膳食钙1200毫克/天尿钙200毫克/天结合膳食草酸盐并减少草酸盐吸收和排泄到尿液中膳食蛋白质的适度膳食蛋白质1.2g/kg/d尿钙200毫克/天减少尿钙排泄干预措施推荐
21、或剂量患者人数机制低草酸盐草酸盐的饮食限制尿液草酸盐减少尿液中草饮食30mg/d酸盐的排泄睡嗪类和氢氯嘎嗪25-50毫克，每尿钙200减少尿钙排泄睡嗪类利天两次毫克/天尿剂氯嚷酮25-50毫克，每天碱类0.5至1.0mEqkg天尿柠檬酸盐800未知mg/d碳酸钙500mg至3000mg肠道高草酸尿结合膳食草酸（或其他d,分1至3次随餐服用症，尿草酸盐排盐并减少草酸钙补充（相当于200mg至12泄水平较高（无盐吸收和排泄剂）00mg/d元素钙）指南）到尿液中大量液体摄入已被普遍认为是预防结石复发的关键策略。34大量液体摄入会增加尿量并降低草酸钙、磷酸钙和尿酸单钠的过饱和度，从而降低钙盐和尿酸盐结
22、晶的倾向。35两项随机试验和至少七项观察性研究已证实大量液体摄入对肾结石一级或二级预防的益处。36,37,38,39,40即使每日尿量平均增加320至500mL也足以降低结石风险。41,42然而，尚不清楚在临床实践中大量摄入液体是否会导致液体消耗持续增加，或者更重要的是，结石复发率相应降低。为解决这个问题，正在进行水合作用预防尿结石（PUSH）研究,以确定行为干预计划是否可以增加和维持肾结石病患者的高液体摄入量。43参与者将获得一个带有智能手机应用程序的智能水瓶，然后随机接受基于指南的液体指导或液体摄入处方和适应性计划，其中包括经济激励、结构化问题解决和自动依从性干预。主要终点将是随访2年后出
23、现有症状的结石事件。次要终点包括放射结石负荷的变化、24小时尿量和泌尿系统症状。钙和钠尿钙排泄量高或高尿钙是钙结石患者最常见的尿异常J8当每天尿钙排泄量超过150毫克时，患钙结石的风险就会增加。44Borghi及其同事的里程碑式试验概述了预防高钙尿症患者复发性钙结石的最佳策略45谁比较了以下两种饮食：（1）低钙饮食（每天400毫克）和（2）正常钙（每天1200毫克）、低钠（每天50毫当量）和适度蛋白质（1.2克/千克）的组合体重/d）。5年后，摄入混合饮食的患者结石复发的累积发生率是低钙饮食患者的一半。联合饮食导致尿钙排泄量（从基线460mg/d到236mg/d）和尿草酸盐排泄量（从基线37m
24、g/d到30mg/d）减少。低钙饮食导致尿钙排泄减少（从基线440mg/d到248mg/d）,但代价是尿草酸盐排泄增加（从基线32mg/d到37mg/d）/d）。交互性高草酸尿症来自饮食钙限制可能抵消了减少尿钙排泄量的好处。46由于实施了组合饮食，尚不清楚坚持治疗的各个组成部分是否会带来类似的好处。此外，这项研究完全由意大利男性组成，因此尚不清楚女性和其他种族背景的患者是否可以获得类似的益处。低钙饮食还可能因骨吸收而导致尿钙流失过多，这对于高钙尿症和低骨密度患者来说尤其成问题。Coe及其同事测量了27名患有钙结石病和高钙尿症的患者以及9名正常志愿者在1周内摄入低钙饮食（2mg/kg/d）时的钙
25、平衡。47正常志愿者能够将尿钙排泄抑制到维持钙平衡的程度。相比之下，高钙尿症患者丢失的尿钙多于摄入的钙，而这些额外的钙可能来自骨骼。47因为患有高钙尿症的患者骨质减少的风险可能更高,48对这些患者来说，保持足够的钙摄入量至关重要，最好从天然来源的乳制品中摄取。38蛋白质过量食用动物肉会增加钙结石和尿酸结石的风险。49,50动物蛋白中富含含硫氨基酸，这些氨基酸会产生具有氧化代谢作用的酸，51食用富含动物蛋白的饮食（肉类、鱼类、家禽、蛋类和奶制品）会增加尿液中钙、尿酸的排泄酸和尿液酸度。52,53摄入白肉（家禽或鱼）或鸡蛋在减少身体酸负荷或减少尿钙排泄方面并不比食用红肉更有优势。54所有这些尿液变
26、化都会增加草酸钙或尿酸结石形成或复发的风险,18尽管一项临床试验比较了摄入低脂肪和低碳水化合物/高蛋白饮食的健康肥胖个体,但并未发现2年期。55摄入植物蛋白会增加尿液碱度并减少尿液钙的排泄,52,56这可能会降低结石形成或复发的风险。51新一代植物性肉类替代品（植物肉）最近进入了商业市场。植物肉模仿动物肉的外观、香气、味道和质地。由于植物肉用植物蛋白代替了动物蛋白，因此食用植物肉可能会对食用过量动物肉的人带来健康益处。未来的研究将需要确定包含植物肉的饮食是否可以改善结石风险参数。阿特金斯酮.古和地中海饮食许多患者会尝试不同的饮食来减肥。虽然这些饮食限制了特定营养素的摄入，但它们通常会通过增加其
27、他营养素或食物组来抵消这种限制，其中一些可能会增加结石风险。例如，阿特金斯饮食法严格限制碳水化合物的摄入量，取而代之的是增加蛋白质或脂肪的摄入量。在短期内，食用阿特金斯饮食可以通过为身体提供更高的酸负荷来增加尿钙排泄。阿特金斯式饮食会通过两种机制增加胃酸的产生。57首先，摄入过量的动物蛋白会增加含硫氨基酸的膳食负荷，身体会从中产生更多的酸，将硫氧化成硫酸盐。其次，摄入过多的脂肪会导致更多的脂肪酸氧化，从而产生更多的酮酸。随之而来的酸负荷会降低尿液PH值和尿柠檬酸盐排泄,并增加尿钙排泄。57类似的机制适用于摄入生酮酮饮食的患者，该饮食由5%的碳水化合物、15%的蛋白质和80%的脂肪组成。58关于
28、生酮饮食对结石风险的生理影响的知识来自接受生酮饮食治疗的癫痫J科患者的护理。这些患者经常出现酸性尿、低柠檬酸尿症和高钙尿症。59在对2795名生酮饮食患者进行的荟萃分析中，几乎一半的患者患有尿酸结石，超过三分之一患有钙结石，其余患者患有尿酸和钙混合结石。60旧石器时代的饮食复制了史前时期狩猎采集者的饮食，那个时代没有加工食品（谷物和奶制品），未加工食品（肉、蛋、坚果、水果和蔬菜）占主导地位。61多吃水果和蔬菜会增加胃肠道阴离子吸收，导致尿柠檬酸盐增加和尿钙减少，但也可能增加草酸盐排泄。62同样，地中海饮食也可能增加草酸盐的排泄，因为这种饮食含有丰富的坚果。然而，一项针对三个不同队列的纵向研究，
29、即卫生专业人员随访研究、护士健康研究I和护士健康研究IL表明坚持地中海饮食与较低的肾病风险相关石头。63坚持地中海饮食与柠檬酸盐、草酸盐和PH值较高的尿液排泄有关，但钠的尿液排泄较低，从而导致草酸钙、磷酸钙和尿酸的尿液过饱和度较低。曝嗪类和Di嗪类利尿剂自1959年以来,人们就知道睡嗪类和睡嗪类利尿剂可减少尿钙排泄64和结石复发风险。65暖嗪类药物可抑制远曲小管中的NaCl协同转运蛋白,并最终刺激肾小管从肾小管液中回收更高比例的过滤钙，从而减少尿钙的排出。66十项临床试验评估了睡嗪类利尿剂对钙结石复发的影响。67其中七项试验表明，当每日服用25至50毫克氯睡酮或服用氢氯睡嗪时,睡嗪类利尿剂可减
30、少结石复发（HCTZ）的处方剂量为25毫克，每天两次（或每天50毫克）。67,68利尿剂类型HCTZ是研究最好的曝嗪类利尿剂，用于预防结石复发，但其他睡嗪类药物，如苯氟睡嗪、氯口塞酮、三氯睡嗪和叫I达帕胺，也可减少结石复发。69有人提出，氯曝酮在预防结石复发方面可能比HCTZ更有效。迄今为止，氯曝酮和HCTZ之间最直接的比较是一项回顾性观察研究，该研究检查了氯睡酮或HCTZ与钙结石患者24小时尿钙排泄之间的关联。68名每天接受25毫克氯曝酮治疗的患者（=47）的24小时尿钙水平比每天接受25mgHCTZ治疗的患者（=42）有更大的降低。与HCTZ相比，氯睡酮具有更高的效力和更长的作用时间；如果
31、HCTZ的给药剂量与氯睡酮的药代动力学特性相匹配，则结石预防的生物学效应可能是等效的。利尿剂的剂量许多检查睡嗪类药物预防钙结石病效用的研究是在过去几年进行的,当时使用相似剂量治疗高血压。随着时间的推移，为了控制血压和预防结石，睡嗪类药物的剂量已经下调。67、70然而,较低剂量的嘎嗪类药物是否能预防复发性结石病尚不清楚。美国医师学会最新的结石预防指南明确指出了这T口识差距71并且是一个重要问题，因为大剂量睡嗪类利尿剂可导致低血压、血容量不足、低钠血症和低钾血症.低钾血症对肾结石病患者尤其成问题，因为它会诱发低柠檬酸尿症并增加结石风险。72如果可以使用较低剂量的睡嗪类利尿剂，则可以实现降低尿钙排泄
32、的益处,而不会产生伴随的不良后果。NOSTONE试验是一项为期3年的前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照试验，旨在测试低剂量HCTZ治疗（每天12.5毫克、25毫克或50毫克）是否能减少钙结石复发。69结石复发的发生率包括症状复发和影像学复发。次要结果包括安全性和耐受性、尿液生化变化、生化异常和结石成分。416名患者的初步结果显示HCTZ剂量与主要或次要终点之间没有线性关系。接受HCTZ治疗的患者发生低钾血症、痛风和新发糖尿病的频率也更高。73这些挑衅性的发现应该促使人们重新评估是否需要更高剂量的HCTZ,是否应该使用长效口塞嗪类药物（例如氯睡酮），或者是否应该更积极地治疗低钾血症以防止随之而来的
33、低柠檬酸尿症。碱类碱用于治疗草酸钙结石和低柠檬酸尿症患者（以及尿酸结石和酸性尿患者）。18,74,75柠檬酸盐是钙结石的主要抑制剂，因为它与钙形成可溶性复合物，因此尿液中草酸钙或磷酸钙盐的饱和度降低。柠檬酸盐被自由过滤到肾小管液中，大约四分之三的过滤柠檬酸盐通过二竣酸钠协同转运蛋白1（NaDCI）从滤液中重新吸收到近端小管76,77,78中。79,80,81,82,83碱疗法抑制近端小管顶膜中的NaDCI以增加尿柠檬酸盐排泄，而酸中毒刺激NaDCI表达和活性以降低尿柠檬酸盐浓度。84碱方碱疗法通常以柠檬酸钾或碳酸氢钠的形式开处方，以增加尿液中柠檬酸盐的排泄量。少量尿柠檬酸盐排泄或低柠檬酸尿通常
34、定义为每天320毫克或1.67毫摩尔。72提高尿柠檬酸盐排泄量所需的碱剂量取决于肾功能水平、胃肠道阴离子吸收程度和总体酸碱状态。85,86,87,88,89,90碱的剂量尚未正式确定，但通常在每天30mEq和60mEq之间。91每日总剂量通常在两剂或三剂之间平均分配。92两项小型临床试验表明，柠檬酸钾可减少钙质结石患者的结石复发。91、93在第一项研究中，接受柠檬酸钾镁治疗的参与者中有12.9%形成了新的结石，而接受安慰剂的参与者中有63.6%形成了新结石。93在第二项研究中，柠檬酸钾治疗的结石形成率比安慰剂治疗低10倍（每患者年0.10.2对1.10.3）o91柠檬酸钾相对于碳酸氢钠的一个优
35、点是柠檬酸钾在提高尿柠檬酸盐浓度的同时也会降低尿钙排泄量，而碳酸氢钠只会提高尿柠檬酸盐浓度而不影响尿钙排泄量。94与柠檬酸钾相比，碳酸氢钠的一个优势是成本更低且避免使用钾这可能是治疗肾功能减退患者或正在服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的患者的重要考虑因素。碱处方有两个明显的问题。首先，由于胃肠道副作用，包括恶心、呕吐、便秘、腹泻、胃部不适或腹胀，患者可能难以耐受口服碱。95,96,97碱疗法的副作用可能导致患者依从性低；例如，在一项研究中，对碱的依从性低至13.4%o95其次,碱会增加磷酸钙结石的风险，因为它会迫使碱性尿液排出；当尿液PH值升高时，磷酸盐以二元HPO42-形式排出体外，与
36、游离Ca2+结合在尿液中增加磷酸钙晶体形成的趋势。碱性尿液的排泄对于一些钙结石患者来说是一个问题，临床医生可能会选择不治疗低柠檬酸尿症患者，以避免随之而来的磷酸钙结石形成的风险。这种做法可能会使大量结石形成者，尤其是那些患有磷酸钙结石的人，没有可行的治疗选择。87、98因此，需要一种新的治疗方法来增加尿液中柠檬酸盐的排泄量，同时不会提高尿液PH值。含碱饮料非处方饮料的可用性提供了一种替代的碱来源，它可能比处方药更可口且成本更低。99最便宜的选择是小苏打（碳酸氢钠），但其他选择可能更可oLithoLyte是一种无味的粉末制剂，每份含有10mEq的碱，如柠檬酸钾、柠檬酸镁和碳酸氢钠。100Effe
37、r-K是一种可溶解的片剂，含有10、20或25mEq的碳酸氢钾和柠檬酸钾形式的碱。它也没有味道，是一种廉价的选择。98一种较新的碱配方是Moonstone,每份含有30mEq,可以作为溶解包、软糖或胶囊使用。临床医生或患者经常建议柑橘类水果和饮料来预防结石复发，但这些建议通常是在没有具体诊断为低柠檬酸尿症或没有计划监测尿柠檬酸盐浓度的情况下提出的。此外，柠檬酸（不是碱当量）与柠檬酸盐（碱当量）的比例并不总是已知或测量柑橘类饮料。了解每种饮料中柠檬酸与柠檬酸盐的比例至关重要,因为它决定了向身体输送足够碱所需的体积；对于柠檬水或柠檬汁，这个体积可能需要每天摄入两夸脱才能将尿柠檬酸盐提高到有效范围以
38、预防结石。101其他柑橘类饮料，如橙汁和葡萄柚汁，可能是柠檬酸盐的良好来源，但含糖量高，大量摄入时可能会引起胃灼热。101低卡路里的选择包括含柑橘的无糖苏打水,例如Diet7-UpsDietSunkistOrangexCrystalLightLemonade或DietKrogerOrangeJuiceo102z103别噤醇别噤醇可用于预防草酸钙结石，即使它不影响草酸钙的尿液过饱和度。对于钙结石和高尿酸排泄（定义为800mg/d）的患者，别瞟醇的剂量应为每天300mg104作用机制尚不清楚，但别瞟醇通常被视为三线治疗选择（治疗高钙尿症或低柠檬酸尿症后）或伴痛风患者的便捷选择。草酸盐减少疗法大量尿
39、草酸盐排泄或高草酸尿症仍然是成功治疗草酸钙结石患者的一个具有挑战性的危险因素。当尿液中的草酸盐排泄量超过每天25毫克时,草酸钙结石的风险就会增加。44高草酸尿症最常见的原因是摄入富含草酸盐的食物（例如菠菜和坚果）105与饮食相关的高草酸尿症的一个戏剧性例子是肠道高草酸尿症,其中肠道在脂肪吸收不良、炎症性肠病或胃旁路手术（如Roux-en-Y旁路手术）的情况下以更高的速率吸收草酸盐。106肝脏产生的大量内源性草酸盐是高草酸尿症的一个鲜为人知的原因。PH是一个极端的例子，其中乙醛酸代谢的遗传性疾病导致草酸盐在血浆、肝脏和肾脏中积累。107PH的表达是可变的；PHl患者往往因草酸盐肾病而在早年发展为
40、终末期肾病，而PH2和PH3患者往往表现为草酸钙结石病。108对于与钙结石病相关的更常见的高草酸尿症病例，尚不清楚有多少尿液草酸盐源自异常的内源性生成。这是一个将受益于未来调查的领域。减少尿液草酸盐的主要治疗策略是建议患者减少饮食中的草酸盐。对于更严重的高草酸尿症患者，例如肠道高草酸尿症，可在进餐耕卜钙，以减少肠道对草酸盐的吸收。109在正常情况下,饮食中的钙可能会与肠腔中的草酸盐结合并阻止草酸盐的完全吸收。在患有肠道高草酸尿症的患者中，脂肪吸收不良增加了可结合钙的游离脂肪酸的可用性，使草酸盐可被吸收,从而增加了尿液中草酸盐的排泄量。110理论上，随餐补钙会提供更多的钙来结合和隔离肠道中的游离
41、草酸盐。一项针对8名空肠回肠旁路术后肠道高草酸尿症患者的研究表明，当他们在进餐时补充钙时，尿草酸盐排泄减少，尿钙排泄没有增加。然而，需要更多的研究来证明补钙是否可以降低肠道高草酸尿症患者的总体结石风险。111,112现在有三种令人兴奋的治疗高草酸尿症的方法正在开发中，可用于减少草酸钙结石的复发：（D酶促降解肠道中的草酸盐，（2）重新编程肠道微生物组以减少草酸盐吸收，以及（3）参与肝草酸盐生产的酶的基因敲低。113草酸盐的酶促降解已使用重组草酸盐降解酶来降解膳食草酸盐并阻碍肠道吸收和排泄到尿液中。在I期随机、安慰剂对照试验中,ALLN-177（reloxaliase）被给予30名患有饮食诱发的高
42、草酸尿症的健康志愿者。与安慰剂相比，ALLN-177将尿草酸盐浓度降低了11.62.7mgdo114随后对10名肠道高草酸尿症患者进行的II期研究表明ALLN-177在3个月后将血浆草酸盐从基线37.831.6molL降低至23.816.2molL（降低29%）o115然而，一项11I期试验表明，与安慰剂相比，肠道高草酸尿症患者的尿草酸盐排泄量适度减少了13%;116该制剂不再用于治疗高草酸尿症。草酸脱竣酶的另一种配方是专有的草酸脱竣酶，称为OxDCo113在一项随机、安慰剂对照的交叉试验中，用OXDC治疗健康志愿者2天导致尿液草酸盐排泄减少24%。117这些研究结果的可变性反映出需要更精确的
43、标准来确定哪些患者将从减少肠道中草酸盐的可用性中获益最多。靶向肠道微生物组在人类肠道微生物组中，已鉴定出某些可降解草酸盐的细菌，其中研究最充分的物种是产巨酸卓汨威118、119O初加以夕7es不仅可以降解肠腔中的草酸盐，还可以刺激肠道草酸盐分泌，最终限制净肠道吸收和尿液草酸盐排泄。120多项临床研究已将O.formigenes外肠道定植与草酸钙结石患者较低的结石复发风险联系起来。121,122,123两项初步试点研究表明，口服给药O.formigenes使PH患者尿液中草酸盐排泄量减少。124然而，随后的III期试验发现，对PH患者口服冻干O.formigenes(Oxabact)并没有显着减
44、少尿液中草酸盐的排泄量。107z125O.%力7。a7小只是许多具有草酸盐降解特性的微生物中的一种，可能需要共生细菌网络才能在肠道定殖并充分表达草酸盐降解能力。126,127Oxadrop包含草酸盐降解菌居酸丸杆菌、短乳杆菌、嗜热链球菌和婴儿双歧杆菌。在一项针对10名患有肠道高草酸尿症的结石形成者的前瞻性单臂研究中,Oxadrop的给药减少了7名参与者的尿液草酸盐排泄(与基线相比平均减少19%)128;然而，在另一项针对20名结石形成者的随机、安慰剂对照试验中，给予Oxadrop并未引起尿液草酸盐排泄的显着变化。129这些模棱两可的发现可能反映出难以建立稳定、有活力的常驻细菌菌落，该菌落的数量
45、足以减少肠道吸收和尿液排泄草酸盐。此外，可能是肠道的微生物群落，而不是单个细菌物种，对于改变宿主肠道对草酸盐的吸收最为关键。因此，肠道微生物组在高草酸尿症发病机制中的作用仍有待确定，特别是关于哪些肠道微生物群落导致高草酸尿症以及肠道微生物群落的变化是否可以持续以减少尿液草酸盐排泄量和结石风险。靶向内源性草酸盐生产小干扰双链RNA已被用于抑制肝脏中产生异常高水平草酸盐的关键酶的肝脏表达。例如，IUmaSirarl靶向编码乙醇酸氧化酶的基因的表达；结果，乙醇酸盐（草酸盐的前体）的可用性降低，从而减少了草酸盐的产生。130在一项双盲In期试验中，PH1患者被随机分配接受皮下注射Iumasiran或安
46、慰剂，为期6个月。131在Iumasiran组中，84%的患者24小时尿液草酸盐排泄量低于正常范围上限的1.5倍。131尽管很有希望，但尚不清楚这些基因靶向策略是否应用于与肾结石疾病相关的高草酸尿症患者，132尤其是当尚不清楚高草酸尿症患者是否存在内源性草酸盐生成异常时。结论在过去的半个世纪中，通过24小时尿液检测来指导饮食和医疗干预，为结石预防提供了个性化的方法。然而，许多药物的处方既不一致也不正确。通常，给予患者嚷嗪类利尿剂的剂量低于少数预防结石的临床试验中使用的剂量。一些可用的治疗方法，如柠檬酸钾，患者不能很好地耐受，导致治疗失败。这些障碍限制了本应打破结石复发循环的当前方法的功效。但也有改进的机会。首先，确定最能从24小时尿液检测和随后的治疗策略中获益的患者至关重要。以24小时尿液检测为依据的医学方法可能并不能始终如一地减少结石复发，因为并非所有接受24小时尿液检测的患者都有尿液异常或结石复发的风险足够高。对于这些患者，更通用的方法,例如高液体摄入量、低膳食钠和适度蛋白质摄入量，可能足以防止结石复发。患有严重肾结石病或尿液异常可治疗的患者更有可能受益于24小时尿液检测指导策略。其次，重要的是要确定对结石预防最有效的睡嗪类利尿剂及其相应的剂量范围。第三，测试耐受性更好的碱制剂是否与预防结石的规定形式的碱一样有效将很重
