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1、2024重症患者劣性应激的镇静策略和临床管理应激是指机体受各种强烈因素刺激时出现以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，由此引起各种机能和代谢改变。换言之，任何躯体或情绪剌激，只要达到一定强度，都能成为应激原(StreSSor),如创伤、手术、出血、疼痛、感染、中毒、缺氧、饥饿、疲劳、情绪紧张、忧虑、恐惧、激动等。应激是一种全身性适应性反应，在生理学和病理学中都十分重要。日常生活中，几乎人人都会遇到某些应激原的作用。有些应激有利于动员机体身心，以便更好完成必须完成的任务或避开潜在危险。此类应激被视为良性应激(benignstress)o如果应激原过强或持久，所致应激
2、属于病理生理学范畴。在创伤、手术、感染、出血、疼痛等过程中，都有应激参与。由于应激在上述情况下可引起病理变化，有学者称之为劣性应激(malignantstress)o劣性应激通常表现为躁动，在危重病患者中十分常见，尤其是机械通气患者。为使患者感到舒适，需要有效处理劣性应激。镇痛镇静镇痛镇静治疗则是应对患者劣性应激的重要策略，是重症患者临床治疗的重要组成部分之一。本文将探讨危重病患者劣性应激的治疗，以及镇痛镇静药物对此类患者器官功能的保护作用。01镇痛镇静药物使用前的评估使用镇痛镇静药物处理躁动前，应首先明确并处理劣性应激的原因。因此，临床医师应首选非药物策略，并在使用药物治疗前实施。重症患者劣
3、性应激的常见病因，包括焦虑、疼痛、澹妄、呼吸困难和神经肌肉麻痹等。焦虑是指因真实或感知到威胁，而产生一种持续恐惧和自主性警觉的状态。其典型症状和体征包括头痛、恶心、失眠、呼吸困难、心悸、头晕、胸痛、出汗、过度通气、苍白、心动过速、发抖和/或过度警觉等。患者在接受操作、制动及监测过程中，都可能出现疼痛，表现为面部扭曲、退缩、出汗、过度通气和/或心动过速等。澹妄作为一种器质性精神综合征，在ICU患者中的发生率高达80%,其可能与基础病因、医源性因素或环境因素相关。处理躁动的非药物策略，应与劣性应激的病因治疗同时启动。非药物方式包括安慰患者、与患者沟通、定期的照料者探视、努力恢复正常睡眠及认知行为治
4、疗等。02、镇痛镇静药物的启用如果非药物干预措施和病因治疗不能充分控制躁动,则需使用镇痛镇静药物。美国危重病医学学会（SCCM）曾发布重症患者镇痛镇静综合管理相关指南。中华医学会重症医学分会重症呼吸学组、中国临床实践指南联盟于2023年发布中国成人重症患者镇痛管理专家共识。相关专家组在中华重症医学电子杂志（2023年第2期）发表成人重症患者镇痛镇静诊疗流程,认为ICU镇痛镇静的实际目的不仅可以提高患者的舒适度，兼具器官功能保护。目前JCU常用镇痛镇静药物包括阿片类镇痛药（如芬太尼、氢吗啡酮、吗啡和瑞芬太尼）、苯二氮草类药物（如地西泮、劳拉西泮和咪达理仑）、丙泊酚、右美托咪定、氯胺酮及抗精神病药
5、（如氟哌D定醇、瞳硫平和齐拉西酮）。上述药物在抗焦虑、镇痛、遗忘和催眠等方面的效果均不同（表1）。表1不同镇静药物的药理效应药物抗焦虑催眠遗忘镇痛苯二氮草类药物有有有无右美托咪定有无无有氟哌咤醇有有.有.无阿片类药物无无无有丙泊酚有&有有.无效果较小；&仅低剂量时有目前，不存在适用于所有临床情况的最佳镇痛镇静药。必须根据患者特征和临床情况，进行个体化药物选择和应用。选择镇痛镇静药物时需要考虑的重要因素包括，劣性应激的原因、预计使用时长、患者临床状态以及与其他药物的潜在相互作用。若由呼吸困难或疼痛所致，首选阿片类药物。若由澹妄所致，不应常规使用抗精神病药，但在澹妄引起明显劣，性应激时可使用。尽管
6、仅有较弱证据表明右美托咪定可降低澹妄风险。很多患者劣性应激不止一种原因，联合治疗在ICU中应用普遍。例如，苯二氮草类+阿片类药物适用于焦虑和疼痛所致躁动的患者。对气管插管和机械通气且不能清楚说明躁动原因的患者，通常首先镇痛。无论何时选择镇痛镇静药物，应考虑到药动学影响因素（如年龄、体重、肝肾功能等）和镇静深度。药动学影响因素异常会放大镇痛镇静药物的差异，尤其当深镇静或长时间镇静时。镇痛镇静药物的初始剂量，由以下因素决定：预计镇静水平；所选药物的耐受能力，包括血流动力学和呼吸状态；可能影响药物代谢的因素，如年龄、体重、肝肾功能、药物相互作用、酗酒史等。对需较深镇静和体重较大的患者，适合使用较大剂
7、量；而较小剂量适用于较浅镇静、体重较轻的患者、高龄或肝肾功能下降的患者。有酗酒或物质滥用史的患者，可能相应需要较高剂量的苯二氮草类或阿片类药物。既往大量研究显示，大剂量长时间持续输注镇痛镇静药物可能会延长患者的机械通气时间。因此，既往研究倾向于间歇性静脉推注、持续输注并每日唤醒或最小剂量逐渐调整以达到浅镇静水平。目前指南认为，成人重症患者镇痛镇静药的持续使用可采用下述做法：初始给予间歇性静脉推注，若需要频率超过每2小时1次的间歇输注，则应启动持续输注，并每日唤醒或小剂量逐渐调整，以达到合适镇静水平。理想的镇静目标是患者清醒、舒适，且基本没有劣性应激。目前一般提倡尽早浅镇静，以缩短机械通气天数，
8、尽管SCCM提倡浅镇静而非深镇静，但也认为浅镇静并无普遍认可的定义。相比之下，部分接受机械通气的器官功能失代偿期重症患者，需要深度镇痛镇静控制躁动或疼痛、降低机体代谢率和重要脏器氧耗氧需，稳定血流动力学，促进机体尽快恢复稳态，进而保护重要脏器功能。因此，最好采用由床旁医师判断的以患者为中心的方案，以决定镇静深度的恰当目标。在启动药物镇静期间应评估镇静深度，评估标准采用自主活动和对言语及触觉刺激的反应等，也可参考相应的镇静评分系统。03镇痛镇静药物的维持当镇痛镇静药物使患者达到平静状态时，应将注意力转向监测以避免过度镇静，部分评分系统可帮助进行评估。常用的评分方法包括疼痛量表、镇静量表和澹妄量表
9、。现行指南支持使用RASS和Riker镇静-躁动量表(SAS)。其他评分系统包括肌肉活动评分法(MAAS)、明尼苏达镇静评估工具(MSAT)xRamSay镇静量表、BiZek躁动量表和Sheffield量表。快速床旁工具CAM-ICU可识别重症患者中的澹妄。ICDSC也是床旁评估澹妄的简单有效工具。CAM-ICU和ICDSC均可发现新发或持续存在的澹妄，但不能量化澹妄的严重程度。过度镇静会不必要地延长机械通气时间，因此不应过度使用镇痛镇静药物。目前，有两种略可缩短机械通气时间，减少与机械通气时间延长相关的并发症：间歇性静脉推注药物(包括只使用镇痛而不使用镇静)和持续输注并每日唤醒。每日唤醒镇静
10、策略(dailyinterruptionofsedation,DSI)是指，停止镇痛镇静药物的持续输注直到患者清醒并能遵从指令，或直到患者出现不适或躁动，并认为需要重新开始镇静。多项临床研究试验和meta分析显示，每日唤醒镇静策略可能有助于减少机械通气时间和住院时长。04.镇痛镇静药物的停用当不再需要药物镇静时，必须确定停用镇痛镇静药物的顺序和速度：1 .对接受1种以上镇痛镇静药物的患者(如，1种镇静剂+1种阿片类药物)，阿片类药物的逐渐减停应安排在最后，患者在觉醒时才不会感到疼痛。2 .减量速度应视具体情况而定。一般而言，如镇痛镇静药物的使用时间不长(7天),可在短时间内(如数小时内)停药。
11、如果镇静超过7天且长时间药物蓄积导致深度镇静，可突然停药。但是，如果患者使用镇痛镇静药物7天且有快速耐受的证据（逐渐需要增加药物用量以达到相同镇静水平），则可能有必要逐渐减量（每日减少10%-25%）。要注意的是，从镇痛镇静药物开始减量到患者开始觉醒之间，可能存在延迟。其原因在于亲脂性药物蓄积在组织内，必须被动员才能清除。在镇痛镇静药物减量过程中，应密切观察患者是否出现戒断症状。有观察性研究纳入28例入住ICU超过1周的机械通气患者，镇痛镇静药物减量过程中有9例（32%）出现急性戒断症状。苯二氮草类和阿片类药物剂量越高,则发生戒断症状的风险就越大。苯二氮草类戒断症状包括躁动、意识模糊、焦虑、震
12、颤、心动过速、高血压及发热。间断性静脉或口服苯二氮草类药物，可能有助于减少苯二氮草类药物在持续输注的减量期间戒断症状的发生。阿片类药物戒断症状包括躁动、焦虑、意识模糊、流泪、出汗、瞳孔散大、毛发竖立、胃痉挛、腹泻、震颤、恶心、呕吐、寒战、心动过速、高血压和发热。处置策略包括可逐步减少剂量、改用更长效的口服等效药物、改用长效巴比妥类药物，以及加用-2受体激动剂（右美托咪定）。图1镇痛镇静的干预流程05镇痛镇静的器官保护作用对重症患者劣性应激镇痛镇静治疗是指，应用药物消除患者疼痛，减轻患者焦虑和躁动，催目民并诱导顺行性遗忘。其意义在于,通过镇痛镇静使重症患者处于休眠状态；其目标是抑制疼痛，并消除病
13、痛记忆；消除焦虑,改善睡眠,增加患者对气管插管和机械通气的耐受；减少机体氧耗，抑制不良自主神经反应和血流动力学反应，从而达到保护脏器功能的目的，并减少意外事件发生。同时，镇痛镇静还有助于各类医疗护理操作，为多种临床救治措施奠定基础。(一)镇痛镇静的肺保护作用适当镇痛镇静可保证肺保护性通气策略的实施，改善人机同步性，同时降低跨肺压，在发挥自主呼吸有利效应的同时避免加重肺损伤，从而最终改善患者预后。急性呼吸窘迫综合征的病理生理特点是肺泡大量塌陷，肺牵张感受器受到塌陷肺泡和低氧刺激，自主呼吸强烈，胸腔负压及跨肺压明显升高，使部分肺泡过度膨胀，导致各种通气相关肺损伤。镇痛镇静可直接抑制患者的自主呼吸能
14、力，纠正异常呼吸模式，避免过强的自主吸气，降低胸腔负压和跨肺压。尤为重要的是，镇痛镇静为实施小潮气量和俯卧位等肺保护性通气策略创造有利条件。小潮气量通气是急性呼吸窘迫综合征的重要治疗措施，镇痛镇静有助于保证其有效实施。对需要积极肺复张、高PEEP和俯卧位通气的重度急性呼吸窘迫综合征患者，镇痛镇静更成为顺利实施治疗的前提。同时，镇痛镇静还降低呼吸耗氧，改善氧供需失衡，减少组织缺氧。(二)镇痛镇静对循环的支持作用劣性应激反应常导致患者交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴强烈兴奋，使机体处于高儿茶酚胺状态，进而发生血管张力异常和微循环障碍，从而出现循环不稳定。镇痛镇静可纠正重症患者的高儿茶
15、酚胺状态，改善患者对血管活性药物的敏感性。有研究显示，重症患者血浆高儿茶酚胺与患者预后不良密切相关，而给予镇痛镇静后，患者血浆儿茶酚胺水平显著降低，并可增加血管活性药物的敏感性。重症患者常存在微循环障碍和组织缺氧。交感神经过度兴奋导致儿茶酚胺大量释放是启动并产生微循环障碍的重要机制。镇痛镇静可抑制交感神经过度兴奋，缓解处于收缩状态的微小动脉从而改善微循环。（三）镇痛镇静的神经保护作用重症患者多存在发生澹妄的高危因素，一旦出现澹妄将显著影响患者预后，适当镇痛镇静可预防和治疗澹妄。既往研究发现，适当镇痛镇静治疗可明显缩短ICU患者机械通气时间，并明显降低澹妄的发生率。而对颅脑损伤患者而言，其脑血管
16、的自动调节功能通常受损，发生劣性应激并出现躁动可进一步增加颅内压，导致脑灌注压下降。因此，适当的镇痛镇静可减轻躁动，降低颅内压，并作为脑保护的重要治疗措施。（四）镇痛镇静的抗炎和免疫调节作用劣性应激可导致免疫系统中细胞数量和功能改变，影响人体对外界病原体的抵抗能力。几乎所有的免疫细胞均存在肾上腺素能受体，高儿茶酚胺状态时，免疫细胞凋亡增加，单核细胞和巨噬细胞能量代谢降氐，固有免疫功能受抑制。同时，儿茶酚胺可通过作用肿瘤坏死因子受体并减少IL-1生成增加血浆IL-10水平促进CD4T细胞向Treg或Th2型分化，抑制适应性免疫。镇痛镇静抑制交感过度兴奋，改善受抑制的免疫功能。总之，镇痛镇静在改善
17、呼吸窘迫、人机同步性、降低跨肺压，降低氧耗量、改善组织缺氧、控制卢页内压和脑代谢、调节免疫和炎症反应等方面，均发挥关键性保护作用，有可能成为器官功能保护和免疫炎症调理的重要治疗措施之一。换言之，镇痛镇静治疗不仅使患者舒适，更重要的是具有器官功能保护和预防器官功能障碍的作用。当然，如前文所述，对于重症患者的镇痛镇静需注意科学和适度，应对患者病情进行准确评估，合理选用镇痛镇静药物治疗方案，并密切进行随访和监测，及时减停相关镇痛镇静药物，进而达到最佳个体化治疗效果,促进患者康复；反之，如果镇痛镇静药物治疗方案使用不合理，可导致呼吸功能、神经肌肉功能、消化功能及循环功能等方面都受到不良影响。06小结劣
18、性应激在重症患者中很常见，尤其是机械通气患者或与其照料者交流困难的患者。在开始给予镇痛镇静药物治疗劣，性应激所致躁动前，应明确并处理劣性应激的病因，并应同时实施非药物策略。当非药物干预措施和劣性应激的病因治疗不足以控制躁动时，则需要药物镇静。ICU镇痛镇静的治疗要遵循优先精细化评估、设定个体化目标、进行滴定式管理的原则，建立一套重症患者镇痛镇静诊疗流程，规范有效地实施评估及干预，以改善重症患者的临床结局（图1）。当启动镇痛镇静药物时，应根据下述因素选择药物及其初始剂量，主要包括劣性应激的病因、预计镇静时长、可能的药物相互作用、镇静深度和影响药动学的因素。目前，建议采用间歇性静脉推注、基于镇静方案的持续输注并每日唤醒方案，以避免过度镇静。在监测方面，应对所有患者进行评估，确定其躁动和基础劣性应激是否被充分治疗，以便于相应地逐步调整药物剂量。当重症患者初步实现舒适状态后，应及时重新评估并调整镇静目标。建议每日尝试降低镇静水平，但药量减停须视具体情况而定。对接受1种以上镇痛镇静药物的患者，建议将阿片类药物的逐渐减量放至最后，并应密切观察患者是否出现戒断症状。
