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1、成人烟雾病治疗的相关研究进展2023摘要烟雾病（moyamoyadisease,MMD谩一种慢性进行性脑血管疾病，涉及颈内动脉末端和/或其近端分支狭窄闭塞，导致侧支血管网形成。这些变化引起脑实质慢性缺血，随后发生严重的脑血管意外。成人MMD患者在未经治疗的情况下会逐渐累及认知功能，且病死率是儿童MMD患者的2倍。由于MMD发展病因的复杂性和后果的严重性，该病的治疗尤为棘手且迫切。外科血管重建术作为MMD治疗的基石，主要分为直接血管重建术、间接血管重建术和联合血管重建术三类。考虑到间接血管重建术不能降低围手术期脑卒中的发生率，直接血管重建术通常是缺血型MMD患者治疗的首选术式。若为了预防出血型M
2、MD患者再发出血，选择直接血管重建术或联合血管重建术能够更容易建立侧支循环，促进血运重建，达到治疗的目的。当患者术后出现新发的缺血脑卒中，则优先考虑间接血管重建术。对于血流动力学不稳定的成人MMD患者，直接血管重建术或联合血管重建术则是首要选择。由于目前无逆转MMD病情进展的特效药，内科治疗仅局限于对症治疗和围手术期的管理。临床上通常使用阿司匹林抗血小板聚集，促红细胞生成素和他汀类药物等促进侧支血管发育和地塞米松促进新生血管的形成等。远隔缺血适应训练改善MMD患者的后遗症的疗效已经得到了业界的肯定。发病机制研究的深入为MMD的诊疗手段提供更多的可能性。甲硫氨酸循环异常参与了MMD的发病，提示甲
3、硫氨酸循环相关风险评分对烟雾病风险具有良好的预测能力。此外，内皮祖细胞移植可能成为临床上治疗MMD的新策略。【关键词】烟雾病;治疗;血管重建术烟雾病(moyamoyadisease,MMD)是一种以双侧颈内动脉虹吸部慢性进行性狭窄或闭塞为特征的脑血管病，常累及大脑中动脉和(或)大脑前动脉始段1。除传统概念外，近2年，有国外学者提出一种关于MMD的新定义，MMD是一种在儿童期发病，且随着病情发展逐渐影响脑血管系统和全身血管系统的一种血管病变2MMD的临床表现呈多样性，常表现为脑梗死、癫痫、头痛、智力下降和脑出血等。各种症状的发生率与患者的年龄相关3,其有2个发病高峰，分别在10岁左右和3040岁
4、。MMD主要分为缺血型和出血型。成人MMD患者容易发生颅内出血4,多表现为意识障碍，可能由脆弱的新增生的侧支血管破裂或脑室内和蛛网膜下腔的壁瘤破裂所致。由于MMD的发病机制尚不清楚，且临床症状表现不一，所以目前临床上没有针对MMD治疗的特效药。其治疗主要包括外科手术治疗和内科药物治疗。止匕外，还有一些新的治疗手段也在临床得到了开展。1外科治疗MMD的外科治疗是指外科血管重建术，其目的是减少缺血性或出血性卒中的复发率，并改善患者的神经功能。在过去的几十年中，外科血管重建术对有症状MMD的进展控制效果得到了证实和肯定5o外科血管重建术的手术类型包括以下3种：直接血管重建术、间接血管重建术和联合血管
5、重建术。1. 1直接血管重建术在直接血管重建术中，最常见的手术方式为藏浅动脉一大脑中动脉吻合术(superficialtemporalarterytomiddlecerebralartery,STA-MCA)o融浅动脉分为额支和顶支，其中1支或2支可根据患者临床情况作为供体血管，与大脑中动脉远端分支相吻合。有研究表明,MMD患者内皮祖细胞(endothelialprogenitorcellzEPC)计数高于正常人6,而SAT-MCA吻合术可以减少缺血型MMD患者的EPC数量,降低侧支再生率减少脑缺血发作。此外，对于出血型MMD患者的治疗，相比于联合血管重建术，SATMCA吻合术是更佳的选择7,
6、其可以减轻破裂血管的血流动力学压力。而直接血管搭桥术有发生脑高灌注综合征的风险，导致不良的预后。因此，术后急性期应常规监测脑血流量以达到满意的血压控制。直接血管重建术还包括枕动脉或耳后动脉一大脑中动脉吻合术和枕动脉一大脑后动脉吻合术。当融浅动脉细小时，可以考虑枕动脉或耳后动脉进行代替与大脑中动脉吻合8。如果大脑后动脉供血区出现缺血性低灌注，枕动脉一大脑后动脉吻合术可有很好的疗效。随着技术手段的发展，直接血管重建术已经从单供体单受体发展至双供体双受体甚至单供体双受体9。相比于单供体单受体，双供体双受体可在2个脑区（额叶和额叶）进行血运重建，其患者受影响的脑区血运更丰富，预后更好10o1.2间接血
7、管重建术间接血管重建术是指将带血管的组织（肌肉、骨膜、帽状腱膜、硬脑膜或颅外组织等）作为血供来源诱导血管生成的手术。与直接搭桥术不同，间接血管重建术无需血管吻合11,通常用于MMD儿童患者，而非成人患者12。间接血管重建术是在血管生成之后开始增加脑血流量，通常需要几个月至1年的时间，因此，间接血管重建术消除了术后脑高灌注综合征的风险13o其中，脑一硬脑膜一动脉一血管连通术（encephalo-duro-arterio-Synangiosis,EDAS）是最常用的间接血管重建方法之一，其具体步骤为：仔细分离出题浅动脉；沿着动脉双侧切开帽状腱膜，形成含有动脉的腱膜条；切开平行于动脉的硬脑膜；将动脉
8、一腱膜条与硬脑膜缝合起来，使动脉与脑表面连接。EDAS有助于MMD患者形成从颅外到颅内循环的侧支血管14。有研究已经证实了EDAS对儿童MMD患者具有很好的疗效，不仅增强了手术区域的血液流动，还可以改善由MMD引起的认知功能障碍15。但是，EDAS仍存在一定局限性，单用EDAS不能满足整个皮质血管的供应，许多患者只能恢复手术周围的区域局部脑血流。因此，诸多学者提出了EDAS联合其他间接血管重建术的手术方式。Kinugasa等16提出了将EDAS联合脑一肌一血管连通术的脑一硬脑膜一动脉一肌一血管连通术，这种手术方式可以使缺血脑区的皮质最大化获得血液供应。Kim等17提出，EDAS联合双额叶脑帽状
9、腱膜骨膜连通术的手术方式与单纯EDAS相比该手术显著提高了血运重建率。之后,Park等18提出了改良版EDAS联合双额叶脑帽状腱膜骨膜连通术的手术方式。这种手术方式可以对大脑前动脉和大脑中动脉覆盖的皮质区域提供充足的血液供应。此外，还有其他文献报道了EDAS联合大网膜移植术，患者均获得了良好的临床结果。1. 3联合血管重建术联合血管重建术是指将直接血管重建术和间接血管重建术联合应用的手术方式。联合搭桥术不仅可以通过直接搭桥术立即改善脑血管血流动力学，还可以通过间接搭桥术生成新的侧支循环血管。Tanahashi等19研究者提出，将使用STA的额支与顶支的STA-MCA双旁路手术与血运丰富的帽状腱
10、膜移植术相结合,结果表明,该手术方式最大限度地增加了间接成分的表面积，同时还可以保持静脉引流，降低静脉充血的风险，对增强MMD患者的血运重建有很好的效果。对于某些在术前有大脑前动脉区域症状的患者，可以考虑大脑中动脉区域的联合搭桥术。该手术可以改善大脑前动脉区域和大脑中动脉区域的血流动力学，并改善患者预后。联合搭桥术同样存在一定的缺陷。相比直接搭桥术，其需要更大的手术暴露面积。切口越大，术后组织发生坏死和切口发生感染的风险也就越高20。联合搭桥术容易引发急性期脑卒中并发症，严重者可导致神经功能障碍。1.43种血管重建术优缺点的比较以上3种外科治疗方式的优越性存在一定争议，尤其是直接血管重建术与间
11、接血管重建术，哪种方式治疗效果更好并未达成一致共识（表1）O袭13肿血管重建术优缺点的比较质抽血青/在水间接上管/It案JU作金管女虚*优点时于Mq型MMD患者.可降低倒支再生率.或夕*A发作；时十出q型MMD患者,可或轻破裂女管的qa动力争瓜力无次血管喷合.消除了火后发生高灌注然合征的风险：务生成新的制支编环A管：迫用于儿殳MMD患者退逵&*A源劫力学；当生成新的州史循环金管；降低“昧克金的风险A多发生龙；Itit烧合征.导致不R的Al后只能彼复手术周围的同年治法供应手米工东面较大.术后切U发生感染的帔率而对于缺血型MMD患者，选择性地采用间接血管重建术不能降低围手术期脑卒中的发生风险，而直
12、接血管重建术可以提供良好的血运重建。因此,直接搭桥术是缺血型MMD患者的首选手术方式21oKang等22的临床研究表明，相比于间接血管重建术，直接血管重建术后的大脑半球的原侧支血管更容易消退，侧支循环也更容易建立。因此，对于预防出血型MMD患者再发出血，直接血管重建术也优于间接血管重建术。少数患者可能因术后侧支血管供血不足而出现新发的缺血性脑卒中，此时应该优先考虑间接搭桥术。Teo等23研究发现，重复血管重建可以有效地预防未来缺血性卒中的发生，相比直接搭桥术，间接搭桥术有更高的重复血管重建率。联合血管重建术和单用EDAS均可降低出血型MMD再出血的风险。Zhang等24的临床研究表明，在预防再
13、出血事件方面，联合血管重建术优于单独的EDASo此外，对于有症状或血流动力学不稳定的成年MMD患者，直接搭桥术或联合搭桥术应该作为首要选择（表2）o表2对不同类型MMD患者外科血管重建术的选择羽泰J直接血管间接血管联合血管重建术重建术重建术缺血型MMD首选缺血型MMD预防再发脑卒中首选出血型MMD首选出血型MMD预防再发脑出血首选首选2内科治疗目前尚未发现可以延缓或者逆转病情进展的特效药，因此，内科治疗主要针对对症处理和围手术期的管理。有研究发现，阿司匹林纳米粒缓释药能有效提高MMD患者的血小板抑制率，达到更理想的抗血小板聚集作用，有利于改善预后25o目前尚无神经内科的西地那非临床应用相关报道
14、，但有动物实验研究表明,西地那非能够通过增强一氧化氮信号抑制血小板功能26,改善缺血性卒中预后的功能,这可能为MMD的治疗提供新的策略。有效的侧支循环可以维持重要脑动脉闭塞后脑组织灌注数小时，所以维持或增强侧支循环是缺血型MMD的潜在治疗靶点。Bang等27提出了增强侧支循环是恢复MMD缺血区血流的有效方法。西地那非、促红细胞生成素和他汀类药物等都具有促进侧支血管发育及形成的作用28o药物治疗在围手术期的应用也有一定研究。血管重建术后，自体骨髓干细胞动员联合地塞米松治疗不仅可以抗炎、抗感染，还可以促进新生血管的形成，加速神经功能的恢复29。术后服用阿司匹林可能会改善预后，但是不会降低术后缺血性
15、卒中的发生率，对搭桥血管的通畅性也没有促进作用30。急性缺血型MMD患者局麻下多孔钻孔术前进行静脉注射促红细胞生成素预处理，可以提高血管重建术的安全性。3内外科治疗优缺点的比较针对不同类型的MMD,内外科治疗分别具有一定的利弊。对于出血型MMD成人患者的治疗，其主要目的是预防损伤血管再次出血，因此外科血管重建术优于保守药物治疗，这一观点得到了国内外医学界的认可31。然而，对于缺血型MMD和无症状的MMD患者，血管重建术是否优于保守治疗，目前仍存在争议。Jeon等32的meta分析发现，相比于保守治疗，外科血管重建术显著降低了缺血型MMD患者远期卒中事件的发生率。然而，血管重建术对无症状型成人M
16、MD的治疗是否具有益处，目前尚未明确。Moussouttas等31的临床研究表明，在表现为脑缺血的成年患者中，目前均没有足够证据表明手术治疗在治疗效果和预防再发缺血方面优于药物治疗。然而,Zeng等33研究表明，与保守治疗相比，接受手术治疗的无症状型MMD患者有更长的临床无进展生存时间。因此，治疗缺血型MMD和无症状型MMD患者的最佳策略需要进一步的研究及探讨。4其他治疗MMD的治疗以外科手术为主，但是依然存在潜在的风险和并发症。为了改善MMD患者后遗症，远隔缺血适应(remoteischemicconditioning,RIC)作为一种无创、简便的神经保护策略得到越来越广泛的研究34oRIC
17、是指对肢体进行多次短时间加压一释放的循环操作，导致肢体局部缺血一再灌注的一种训练。多项研究对RIC的疗效表示肯定，RIC不仅可以有效地降低STA-MCA吻合术后的神经系统并发症35,还可以缓解缺血型MMD患者的症状,并改善脑灌注36o5发病机制最近的一项前瞻性研究发现甲硫氨酸循环异常可能参与了MMD的发病机制37。主要体现在MMD患者甲硫氨酸循环相关代谢产物水平的改变，包括甲硫氨酸亚飒(methioninesulfoxide,MetO)升高、同型半胱氨酸(homocysteine,HCy)积累、胆碱下降和甜菜碱水平降低37。若内皮细胞活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)
18、增多z产生更多的MetO,引起蛋白质折叠错误,诱发炎症活化。正常情况下，Met。在MetO还原酶NMetOreductaseA,MsrA旃作用下还原为甲硫氨酸。当MsrA缺乏时，MetO还原过程障碍，除了导致MetO增多以外，还会诱导血管平滑肌细胞过度增殖和内膜增生，导致血管狭窄；HCy可再甲基化为甲硫氨酸，其过程需要叶酸和维生素B12的参与。当上述辅助因子缺乏引起血浆Hcy过度积累，阻断一氧化氮的合成，破坏一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张，促进凝血从而增加了MMD的患病风险；胆碱可在脱氢酶的作用下产生甜菜碱。当胆碱减少时，一方面，直接导致DNA低甲基化，影响基因的表达调控。另一方面，随之甜菜
19、碱水平降低，导致Hcy再甲基化为甲硫氨酸过程中甲基的供源减少，引起Hcy过度积累。此外，甜菜碱水平下降导致内质网应激和炎症活化，ROS产生增多，MetO水平升高,形成正反馈环，促进MMD的发生（图1）。因此，甲硫氨酸循环相关风险评分可能成为-种预测MMD发作风险的手段。图1参与MMD发生的甲硫氨酸循环模式型半胱氨酸；No=一氧化氮；DNA=脱氧核糖核酸；MMD=烟雾病,6展望和小结MMD发病机制研究的深入为其诊疗手段提供了更多的可能性。EPC具有内皮损伤修复功能，有助于维持血管内稳态。许多研究者提出了一种新的治疗方案策略，即基于EPC的细胞治疗。许多动物实验的研究结果对EPC移植的有效性和安全
20、性提供了有力的支持38。Fang等39的临床研究发现,自体EPC移植提高了急性脑梗死患者的长期安全性。这些研究都表明基于EPC的细胞治疗策略的可行性。Bayraktutan等40研究发现，EPC的体外扩增可以促进大量功能性内皮细胞的生长，为该治疗方法成为一种临床治疗产品提供了实验依据。但在其进入临床应用前，仍然需要解决许多问题，如EPC来源（异体或自体）、给药途径、最佳给药剂量等等。目前，MMD的病因与发病机制未明，患者症状复杂多样，因此临床上极易发生漏诊或误诊。手术治疗是MMD目前有效的治疗手段，但是由于MMD的临床表现没有一致性,不同症状的MMD在不同部位的脑血管病变有不同的首选治疗方案，因此对患者进行个体化治疗显得更为重要。疾病诊断和最佳治疗的根本在于找到确切的发病机制，MMD的发病是由遗传因素和环境因素共同决定的，然而更详尽的机制仍需进一步的研究和探索。相信随着对MMD发病机制的深入研究，MMD的治疗一定可以更加完善。
