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1、无创神经调控技术治疗主观性耳鸣的研究进展2023耳鸣分为主观性耳鸣、客观性耳鸣，前者占耳鸣的绝大部分，可伴睡眠障碍、焦虑、抑郁症状。主观性耳鸣发病机制尚未阐明，目前针对耳鸣的治疗方法诸多，但没有一种治疗方法可以完全消除耳鸣，也没有任何一种治疗方法被证实对所有耳鸣患者均有效，因此，现今在耳鸣管理中仍然是减缓耳鸣响度及带来的痛苦，而不是完全治愈。神经调控技术（neurOmodUlation）是一种新的治疗手段,通过植入或非植入性技术，采用化学或物理性（如声、电、磁、光等）作用方式传递刺激改变神经活动，改善器官、神经环路或相应脑网络功能，达到疾病症状改善的目的，已成为耳鸣治疗的一种潜在选择。不同的大
2、脑状态和脑网络参与了耳鸣的产生和感知。因此，在未来神经调控技术可能是耳鸣治疗中一种有效的方法，然而对于耳鸣症状，患者间的脑网络改变可能不同，根据患者自身脑网络变化制订个性化神经调控策略，以实现最大化改善耳鸣症状为目标。本文目的是从大量文献中提供关于无创神经调控技术中关于声治疗、电刺激（体感电刺激、经皮迷走神经刺激、经卢页电刺激）、重复经卢页磁刺激应用于耳鸣的最近进展。一、耳鸣发病机制目前，公认的耳鸣产生机制是外周耳蜗损伤并引起听觉及非听觉脑网络的参与，导致大脑重塑性改变，从而出现耳鸣。听觉信号的减少导致自下而上听觉传导通路上耳蜗核、下丘、内侧膝状体、听觉皮层均表现出异常增高的自发性放电、同步性
3、增强，伴听觉皮层音调拓扑图重组及中枢增益效应，但耳蜗核并不是耳鸣维持的部位，因为在消融耳蜗背侧核后，耳鸣症状仍持续存在。许多无听力障碍患者出现耳鸣症状，表明非听觉系统在耳鸣的感知中有重要作用，如边缘系统、默认网络、注意力系统以及其他涉及记忆、情绪、注意力和控制的区域，其中前额叶皮层的活性升高、体积减小与耳鸣响度相关，后扣带回功能连接增强与耳鸣痛苦程度相关，前额叶异常变化导致患者执行功能力和对听觉任务外的注意力下降，同时额叶-纹状体通路是自上而下耳鸣感知的重要门控教前额叶在耳鸣中发挥重要作用，在实际应用中，耳鸣患者除听觉通路的神经调控外，前额叶是另一重要的干预刺激靶点。中枢神经重塑性改变是耳鸣发
4、生发展的重要机制之-,然而人类大脑非常复杂，脑网络子集不断细分，在未来的研究中需要从局部及整体全面、精准地研究涉及的神经网络，不仅可提供更多的干预靶点，亦能完善耳鸣模型促进深入研究。二、无创神经调控技术在耳鸣治疗中的应用2.1 声治疗声治疗是给予一定频率和时间的合适声刺激，以达到降低毛细胞及特定神经细胞异常自发性放电，从而缓解或消除耳鸣，尤其是在耳蜗损伤后立即使用声治疗可以防止中枢处理缺陷发展，防止听觉中枢不良重塑。声治疗包括非定制声治疗和定制声治疗，非定制声治疗包括掩蔽疗法、耳鸣习服疗法(tinnitusretrainingtherapyfTRT配戴助听器;定制的声治疗包括海德堡神经音乐疗法
5、(heidelbergneuro-musictherapylHNMT量身定制的缺口音乐训练(tailor-madenotchedmusictraining,TMNMT声学协调重置神经调节疗法(Corrdinatedreset,CR)等。Wurzer等对耳鸣患者进行耳鸣掩蔽治疗，干预后患者耳鸣残疾量表(tinnitushandicapinventory,THI)评分显著下降，心率变异性增加，提示耳鸣掩蔽治疗不仅能改善耳鸣同时可以缓解其带来的压力。TRT联合药物治疗1.3,6个月缓解率和总缓解率均高于单纯药物治疗组。TMNMT和TRT治疗3个月后均能有效缓解慢性主观性耳鸣与TRT相比,TMNMT在
6、降低耳鸣响度及相关功能和情绪障碍方面似乎更有效。Adamchic等发现CR治疗后耳鸣症状缓解，同时听皮层滑口的寺续时间显著降低,砌率增加。研究表明，声治疗可能是通过减少听觉增益改善耳鸣，声治疗联合咨询的TRTx除了声治疗改善耳鸣机制外，咨询还向患者提供了有关耳鸣发生发展治疗等信息，重塑患者意识信念，逐步消除与耳鸣相关的负面情绪，促进耳鸣习服。随着人工智能的快速发展，通过网络软件传输个性化声治疗，显示出积极作用，加速了声治疗的推广，近期关于声治疗的系统评价表明，声治疗适用于所有耳鸣患者，建议提高声治疗推荐级别。同期Chen等发现前默认网络与听觉网络的功能连接可预测耳鸣患者声治疗的预后，同时可作为
7、治疗前筛选的重要指标，其敏感性和特异性分别为94.3%及76.7%,为精准治疗提供了重要参考价值，减少了不必要的经济浪费及时间消耗。然而由于需要较长时间干预才能显示出疗效，且不易让患者理解治疗原理，故在声治疗过程中，患者的依从性较差，影响疗效。在未来研究中需要进一步加强声治疗干预耳鸣的宣传，进行大样本随机对照、双盲试验。2.2 电刺激2.2.1 体感电刺激部分耳鸣患者可以通过面部或颈部运动调节耳鸣，而潜在的机制可能是耳蜗背侧核水平的体感和听觉传入之间的相互作用。体感刺激通过三叉神经或第二颈髓传入，可以广泛激活或调节整个听觉通路中的神经元，从脑干到听觉皮层，以及情绪和注意力中心。Conlon等通
8、过体感电刺激(舌头电刺激)和声刺激耳鸣患者，治疗12周后有81%患者改善，1年后有77%患者有效,且THI前后差值较认知行为疗法(Cognitivebehaviorthorapy,CBT)治疗更大，该试验结果进一步支持了Marks等对耳鸣患者双模神经调节声刺激与体感电刺激(脸颊或颈部区域)相结合的设备o此联合治疗有效率高，然而该模式应用于耳鸣治疗时间短，相关临床研究较少,需要进一步重复相关试验明确疗效，同时探索其可能的作用机制。2.2.2 经皮耳迷走神经电刺激(transcutaneousauricularvagusnervestimulation,WVNS)耳鸣可能成为某些患者的强大压力源,
9、导致自主神经系统失衡并减少副交感神经活动，经皮迷走神经刺激作用机制可能涉及多个使耳鸣产生、耳鸣相关情绪烦恼及其相互强化的脑区。单独进行taVNS刺激对耳鸣无效，配合声治疗有效，且可完全消除耳鸣大鼠相关的生理和行为变化，使中枢重新正常化。Ylikoski等对有耳鸣相关精神压力的患者接受taVNS治疗组耳鸣的响度和烦恼都下降约66.9%超过80%的患者压力有所减轻,其中部分患者主动要求长期使用,并在超过4年的随访观察中没有发现不良影响。曾祥丽等采用taVNS治疗慢性失代偿耳鸣，发现治疗10天时患者睡眠改善效果最佳，在治疗过程中及治疗后焦虑均得到改善，且最佳效果为治疗结束后3个月和6个月。taVNS
10、联合声治疗显示了积极的治疗作用，但是taVNS尚无合适的评价指标，且刺激迷走神经时需重点关注与心脏功能相关不良反应，刺激参数不同患者的疗效不同，因此仍需要进一步探索最佳刺激参数及寻找更好的刺激装置。2.2.3 经颅电刺激(transcranialelectricalstimulation,tES)是通过放置在头皮的成对电极在颅骨浅层产生弱电流(12mA)的一种非侵入性的经颅电刺激技术，产生的电流可影响脑皮层的神经活动，通过调节大脑神经元的静息膜电位对大脑功能产生影响，其中阳极刺激增加皮质兴奋性,阴极刺激降低皮质兴奋性。经倾电刺激包括经颅交流电刺激(transcranialalternating
11、currentstimulationztACS经卢页随机噪声刺激(tRNS)和经颅直流电刺激(transcranialrandomnoiseStimcdation,tDCS)0tACS对耳鸣治疗无贡献。Mohsen等研究了多疗程的tRNS治疗方案对耳鸣抑制的影响，与单疗程方案相比显示出对耳鸣响度和烦躁更高的抑制。KreUZer等的研究报告了tRNS治疗耳鸣无效,且高频噪声刺激可能使20%的耳鸣患者响度增加。相较于tRNS,tDCS在治疗耳鸣的研究方面更有价值。MareS等进行了一项随机双盲对照试验,患者接受双额叶tDCS2周,短期及6个月的远期疗效显著。荟萃分析显示tDCS可改善耳鸣响度和耳呜
12、带来的痛苦，总体上产生了积极影响。tDCS改善耳鸣的机制可能是通过调节前扣带回前部、海马旁和右侧初级听觉皮层组成的脑网络自发脑活动工作。高精度经卢页直流电刺激(highdefinitiontranscranialdirectcurrentstimulation,HD-tDCS)能实现更集中的刺激，显著改善耳鸣感知。然而近期发现左颍区和右背外侧前额叶皮层的双位点序贯HD-tDCS并不能减轻耳鸣的严重程度。无论tDCS还是在HD-tDCS在耳鸣研究中，仍需进行多中心随机对照大样本实验进一步验证其对耳鸣的治疗作用。2.3 重复经颅磁刺激与电刺激相比,重复经卢页磁刺激(repetitivetransc
13、ranialmagneticstimulationzrTMS)无需安置电极，操作方便,不存在局部皮肤刺激及因处理皮肤出现的过敏情况，通过磁刺激仪器的电流脉冲产生磁场，诱发使表面轴突去极化和激活皮层神经网络的电场，通常低频(1Hz)刺激对大脑有抑制作用，而高频(5Hz)刺激可使神经元兴奋。随着功能磁共振成像技术(fMRI)的发展解决了解剖定位不是相应功能区部位的问题，已有研究显示基于fMRI引导下定位进行rTMS治疗，其临床治疗效果更好。Yang等在一项回顾性研究中发现，病程短于1周的耳鸣患者经rTMS治疗效果更佳,建议尽快接受rTMSo荟萃分析显示耳鸣患者在rTMS治疗期间不仅有短期效果,还有
14、长达6个月的远期效应,与治疗10次相比，20次无法增强疗效。由于耳鸣患者的异质性大,即使是同一部位、相同参数，患者的治疗效果却不同，从而KreUZer等提出了个性化治疗,通过在左右背外侧前额叶(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)或颍顶叶(temporalparietalcortexzTPC)皮质以不同频率传递rTMS,以选择治疗方案类型，在25名接受测试的患者中，12人观察到耳鸣感知的即时效应，他们在测试过程中确定了有效刺激靶点及参数，给予9次相应方案的治疗。其余13例患者采用标准联合治疗方案(左DLPFC20Hz,左TPCIHZ),结果表明接受个性化方案的
15、患者比接受标准联合治疗的有效者有更高的益处，这一结果为rTMS在耳鸣中的个性化应用提供了依据，通常标准联合rTMS方案已经显示出中等的疗效。Kim等在rTMS干预前采集静息态fMRI,发现左侧听觉皮层的过度同步性与治疗效果相关。联合脑电图研究显示rTMS治疗后耳鸣患者B波增加，可能是耳鸣症状改善有效的生物标志物。个性化rTMS显示了更优的治疗效果，rTMS已被证明在微观和临床水平上影响神经可塑性，若能结合即时效应进行fMRI导航精准定位,其疗效可能更佳，同时治疗前后进行客观指标监测,如脑磁图、脑电图、近红外线光谱技术等，将有利于探索其治疗的中枢机制。三、问题与展望耳鸣发病机制复杂，从单纯的耳蜗
16、损伤假说到听觉及非听觉系统的重塑改变，相信随着神经递质显像、脑电图、脑磁图，以及正电子发射体层显像、fMRI、近红外线光谱技术等脑功能影像技术研究的不断进步，耳鸣的中枢机制将会得到更加清晰地阐述。神经调控技术不仅影响刺激局部、还能影响相关功能的远隔皮层，从而改善神经环路及脑网络的功能，应用前景广阔，无创神经调控技术因具有无创、安全性高、操作简便等优点，与有创神经调控技术相比更易被接受，且联合多种无创神经调控技术已显示出更优结果，但目前处于探索阶段，仍需重复进行多中心大样本、随机双盲临床试验验证。结合多模态影像技术探究耳鸣可能的中枢机制，基于患者的脑网络改，实施最优方，以期达到短期及长期缓解耳鸣或治愈耳鸣的目标。
