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1、2024儿童消化道真菌感染摘要儿童消化道真菌感染可以由多种真菌引起，其中最常见的是念珠菌和曲霉。侵袭性真菌感染的发生取决于许多因素，包括地理位置和暴露途径，以及宿主因素，如易感条件、高风险药物，或影响机体免疫功能的基础疾病。随着DNA和核糖体RNA测序和血清学检测的进展，促进了肠道真菌微生物群的识别和诊断，现简要阐述儿童胃肠道真菌感染的常见病原菌、危险因素、临床表现、诊断和治疗。关键词儿童；消化道；真菌感染儿童消化道的真菌感染可以由多种真菌引起，其中最常见的是念珠菌和曲霉。高效广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的广泛应用，造血干细胞移植、器官移植、导管技术等的深入开展，使得儿童消化道真菌感染的发生率
2、呈逐年上升趋势，给儿童的健康带来了很大威胁。既往胃肠道的真菌微生物是通过粪便培养来确定的。然而，随着DNAx核糖体RNA测序和血清学检测的进展，促进了肠道真菌微生物群的识别和诊断。现简要阐述儿童消化道真菌感染的常见危险因素及病原菌、临床表现、诊断和治疗。1、消化道真菌感染的常见病原菌及危险因素真菌感染的发生取决于许多因素，包括地理位置和暴露途径，以及宿主因素，如易感条件、高风险药物，或影响机体免疫功能的基础疾病。念珠菌和曲霉是引起儿童胃肠道真菌感染的主要病原体。其次为毛霉菌、荚膜组织胞浆菌、隐球菌等，不同病原菌感染的危险因素也不尽相同。念珠菌及曲霉常感染免疫力较弱的儿童，如早产儿、免疫缺陷儿童
3、等。念珠菌有超过165种，但超过90%的侵袭性念珠菌病由以下5种念珠菌属之一引起：白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、副念珠菌和克鲁塞念珠菌。据Clouse等1报道，在肠移植后1年的患儿中,其细菌、真菌和病毒感染率分别为90%、25%和75%,而念珠菌属则是最常见的真菌病原体。张清君等2报道，近平滑假丝酵母菌为儿科住院患者真菌院内感染的主要病原体，其中有60%发生在小儿外科胃肠道手术后，22%发生在新生儿重症监护室和新生儿科。主要危险因素包括免疫缺陷、中性粒细胞减少、气管插管、经外周静脉置入中心静脉导管、长期使用抗生素等。Ogiso等3研究表明,质子泵抑制剂(protonpumpinhibito
4、rzPPI)的使用增加食管、胃肠白念珠菌病的概率。因为白念珠菌在低酸环境下可转换为其感染性致病菌丝形态4zPPI给药后胃内PH可升高至4.06.05,且脾脏中抗白念珠菌的自然杀伤细胞活性被PPl所抑制，巨噬细胞内体和溶酶体的酸性环境也被抑制，均减弱了对真菌的杀伤作用6-7oSenoner等8报道侵袭性真菌感染是接受肝移植的患者面临的主要挑战。这些患者中最常见的真菌感染是念珠菌病，其次是曲霉病和隐球菌病,潜在危险因素可能发生在移植的各个时期，包括移植前90d、移植期间以及移植术后早期。移植前主要包括抗感染药物使用史、移植前真菌定植情况、供体源性的感染和移植方式的选择等；移植期间主要包括手术时长、
5、术中输血史；移植术后包括早期免疫抑制剂的使用、巨细胞病毒血症等。曲霉属真菌在环境中无处不在，在世界范围内均有分布。曲霉感染是免疫力低下患者侵袭性真菌病的第二大常见原因，其中烟曲霉是最常见的菌种。烟曲霉在生物和非生物表面上形成复杂的3D结构生物膜，这是其逃避宿主免疫系统和对抗真菌药物耐药性的关键决定因素90曲霉往往在移植后晚些时候发生（100d）,由于器官移植术后患者的侵袭性真菌病发病率上升、感染早期诊断困难、抗真菌治疗的延迟以及治疗结局较差，该患者群体倾向于靶向预防。近年来越来越多的胃肠道毛霉菌病被报道，毛霉菌在环境中广泛分布，其泡子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病10L该病的病
6、死率很高，可能是由于诊断和治疗的延迟，以及毛霉菌侵犯血管，导致疾病快速进展。Kaur等11研究表明，儿童胃肠道毛霉菌病的病死率为67.5%,其中新生儿的病死率为61.0%,在培养阳性病例（37例）中，根霉属是主要病原体（25例，67.5%）,其次是毛霉属（7例，18.9%成人患者中，广谱抗生素的使用、控制不良的糖尿病是胃肠道毛霉菌病的主要危险因素。在儿童和新生儿中，抗生素使用史、营养不良状态、早产儿、鼻导管喂养以及汤匙喂养史是主要的危险因素。荚膜组织胞浆菌原本是北美密西西比河和俄亥俄河流域高度流行的一种双相致病真菌。胃肠道组织胞浆菌病通常在播散性疾病中作为血行播散的后遗症发展，播散性组织胞浆菌
7、病的发展依赖于宿主的免疫状态，播散性疾病的危险因素包括小婴儿、获得性免疫缺陷综合征、移植受者、恶性血液病、先天性T细胞缺陷以及皮质类固醇等免疫抑制剂的使用12o另外，儿童胃肠道中的微生物群落失去平衡，也是导致儿童消化道真菌感染的一个原因。例如，当肠道中的益生菌数量减少时，就会给念珠菌等其他病原菌提供生存空间，产生了形成真菌感染的条件。2、消化道真菌感染的临床表现儿童消化道真菌感染的临床表现多种多样，首先是一般症状，表现为发热、体重下降、营养不良等。其次是消化系统症状，包括呕吐、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻、便秘、腹胀等。有些感染者可能无任何症状，这种情况通常发生在轻度感染或在体内存在其他病原体的
8、情况下。消化道的念珠菌病最常见，主要累及口咽、食管、胃肠道。近年来随着真菌致病菌种的变迁，虽然白念珠菌仍然是致病的主要原因，占所有病例的一半以上，但光滑念珠菌已成为美国念珠菌感染的第二大常见原因，并且出现了一些耐三嘤类和/或两性霉素B的念珠菌属13o念珠菌病中鹅口疮是经典和最常见的形式，表现包括弥漫性红斑伴可刮、斑片状、白色病变，可累及舌、颊黏膜、咽喉，甚至牙龈。念珠菌性食管炎则表现为呕吐、食欲差、体重下降，年长儿更多的主诉为吞咽疼痛、吞咽困难，进食后胸骨后不适，主要表现为烧灼感、梗阻及异物感140Kodsi等15根据内镜下表现将念珠菌食管炎分为4级。I级：少量散在2mm以内隆起性白色斑块，伴
9、周围黏膜充血，无水肿或溃疡；II级：多发2mm的白色斑块，伴有黏膜充血和水肿，但无溃疡；In级：融合、线状和结节性凸起的斑块，伴有充血和溃疡；IV级：白色斑块大片融合累及环周食管黏膜，使黏膜脆性增加和管腔狭窄。念珠菌通常以共生菌存在于肠道,因此，很容易低估其在侵袭性疾病中的作用。念珠菌肠炎常表现为腹胀,泡沫样或豆腐渣样腹泻或与便秘交替出现,大便每日1020次。患者常伴鹅口疮，如按一般细菌性肠炎治疗,症状反而加剧。一项Meta分析提示，关于中性粒细胞减少性小肠结肠炎患者中真菌病因的合并概率至少为3.4%,其中念珠菌为主要致病菌16O念珠菌引起早产儿坏死性小肠结肠炎并不多见,一旦感染，需要手术的重
10、症患者死亡率高达27%170关于结肠念珠菌病的数据有限，20%的胃肠道念珠菌病病例出现结肠受累,内镜检查结果报告为溃疡、斑块、糜烂和假性息肉。首次报道的成人结肠念珠菌病病例由白念珠菌和热带念珠菌引起，主要表现为脓毒症，多器官功能衰竭，结肠穿孔、出血等18,儿童暂未见报道。消化道的曲霉感染往往继发于肺曲霉病及血行播散性感染，临床表现常以腹部绞痛、呕血及血便为主，严重时可引起消化道大出血，而腹泻常不典型。Kayiran等19报道了2例年龄分别为6个月和4个月的免疫功能低下的婴儿患有侵袭性胃肠道曲霉病，基本症状为体重减轻和慢性腹泻,基础疾病是婴J阊免疫缺陷和短暂性低丙种球蛋白血症。通过胃肠道内镜检查
11、和组织标本的组织病理学检查确定胃肠道曲霉病的诊断，给予两性霉素B治疗后明显好转。慢性腹泻可能是侵袭性真菌病原发性免疫缺陷的初始症状，因此，当免疫功能低下的患者出现腹痛伴或不伴腹胀、慢性腹泻和发热时，需警惕肠真菌病，应当进行内镜检查和活检。毛霉菌通常表现为5种临床形式:鼻-脑型、肺、腹盆腔和胃、皮肤、播散型疾病。毛霉菌可发生在胃肠道的任何部位,但最常累及胃，其次是结肠，然后是回肠。毛霉菌病的一个关键致病特征是倾向于血管侵袭并产生栓塞性霉菌复合物，导致缺血和组织梗死，继而坏死20o其特点是血管栓塞后引起黏膜溃疡甚至穿孔的表现，表现为腹痛、腹泻、呕血或黑便，或肠穿孔导致腹膜炎,或侵入胃肠血管导致血行
12、播散，病情发展快，病死率高101隐球菌是自然界广泛存在无菌丝单细胞芽生的腐物寄生性酵母型真菌，新生隐球菌和格特隐球菌是引起人类感染的主要菌群。常见感染的部位主要是中枢神经系统、肺、皮肤、眼、肾上腺、骨髓，而胃肠、肝胆系统受累相对罕见。口咽和食管感染的特点是黏膜的溃疡和肿块，胃肠道隐球菌病常与播散性疾病同时发生，主要表现为慢性腹痛、伴或不伴腹泻，黏膜溃疡以及局灶性、结节性病变12z210消化道组织胞浆菌病通常在播散性疾病中作为血行播散的后遗症发展，并可能累及从口腔到肛门的任何一处。口咽部表现为局灶性肉芽肿性病变，可引起深部溃疡，末端回肠及降结肠也可累及。感染部位发现小卵圆形出芽酵母是诊断的关键，
13、感染部位培养阳性为最终的确诊依据220临床表现主要为起病缓慢，伴或不伴不明原因的发热、腹痛、腹泻、黑便等,常伴有肺部感染灶。Russ等23报道了1例以呕吐、生长迟缓起病的早产儿女婴，患儿为孕30周出生早产儿,出生后出现喂养困难，伴肝脾大、高钙血症、肝功能异常等。肝活检发现组织细胞浸润伴肉芽肿形成和噬血现象，血培养为荚膜组织胞浆菌阳性，骨髓活检提示噬血细胞及组织胞浆菌病，进一步进行噬血细胞性淋巴组织细胞增多症基因谱和免疫缺陷病检测，基因结果提示PRFl(FHL-2)和UNel3D(FHL-3)存在杂合等位变异，细胞免疫提示T细胞功能轻微下降。考虑可能是双重异源等位基因突变合并T细胞功能轻微下降，
14、增加了其暴露于荚膜组织胞浆菌病后发生噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的风险。因此具有危险因素的婴幼儿出现喂养困难、生长迟缓，伴不明原因的发热等症状，需评估其免疫状态，警惕消化道真菌病。3、消化道真菌感染的诊断对于免疫力较弱的儿童，快速和准确地诊断并及时治疗非常重要。临床诊断消化道真菌感染主要根据有免疫功能低下病史，具有多种危险因素，病程中有发热、黏液便，部分伴有口腔真菌感染，抗生素治疗后无效或病情反而加重,粪便镜检（连续2次以上）见有大量菌丝和泡子有诊断意义，若粪便培养连续3次为同一菌种，结合临床可以确诊。但因为有些真菌属于人肠道内正常菌群，而且真菌污染问题广泛存在,所以粪便标本病原学检查的诊断价
15、值有限，有时需结合肠镜活检结果综合判断。病理活检切片中发现真菌泡子和菌丝是侵袭性肠炎的直接证据，有肯定的诊断价值。除了镜检、培养等检查手段，血清学检测也可作为临床诊断依据之一，主要有曲霉半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）和真菌1z3-D葡聚糖检测（G试验），隐球菌抗原检测等。曲霉在组织生长过程中，会向血液中释放真菌细胞壁的组成部分半乳甘露聚糖（galactomannan,GM）,所以血液中GM抗原是检测曲霉感染的有效手段。GM试验常在疾病早期即获得阳性结果24,在侵袭性曲霉病的诊断中，其灵敏度为81.1%z特异度为88.2%,是侵袭性曲霉病的早期标志。当念珠菌进入人血液或系统性组织后，经吞噬细胞
16、的吞噬、消化等处理后，从胞壁中释放出1,3-B-D-葡聚糖,从而使血液及体液中1,3-B-D-葡聚糖含量增多。血清G试验连续2次阳性且排除其他原因,或同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离出同一种念珠菌即可确诊。另外，甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体的检测被认为是特异性检测念珠菌属的方，表251该方法的敏感度为80%特异度为85%,且阴性预测值也较高（85%）,因此可用于排除感染。而隐球菌病需培养出隐球菌或经直接镜检、细胞学检查发现隐球菌来明确诊断。另外，隐球菌荚膜多糖抗原试验特异度高，是隐球菌病快速和早期检测的主要手段260对于疑难病例，常规检查无法诊断，临床不能排除感染者，可以对无菌组织、无菌体液
17、或脑脊液进行聚合酶链反应、二代测序检测27o4、消化道真菌感染的治疗对于儿童消化道真菌感染的治疗应综合考虑病因、病情、患儿的身体状况等因素。积极处理基础疾病，在病情允许的情况下及早进行综合治疗，包括内科及外科手术联合治疗，能有效减低死亡率。为减少真菌胃肠感染反复发作，系统性抗真菌药物治疗十分必要。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、隐球菌对氟康嘤敏感，可以选用；而光滑念珠菌、克柔念珠菌对氟康陛耐药，不建议选用，应选用更为敏感的卡泊芬净。消化道曲霉病的抗曲霉治疗策略可以参照肺部曲霉感染的推荐方案，首选伏立康嘤或艾沙康嘤。毛霉菌病可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、艾沙康嗖、泊沙康嘤等，艾
18、沙康嘤静脉制剂或口服制剂治疗毛霉病，其治疗疗效与两性霉素B类似。在患者存在肾功能不全时更推荐艾沙康嘤作为首选药物。在治疗期间，需注意饮食，保持充足的水分、睡眠和休息。此外,越来越多的科学研究和临床试验证明了益生菌对真菌感染的治疗作用28,在欧洲和日本，益生菌已普遍被用于酵母菌感染的治疗29,并且认为给儿童补充益生菌，可以改善肠道微生态，减少病原菌的繁殖和感染。总之，儿童胃肠道真菌感染具有隐匿性、易复发的特点，治疗和预防均需要综合考虑，针对性地采取措施，从而减少疾病对儿童身体、心理发育和生活质量的影响。5、小结真菌感染的发生取决于许多因素，常感染免疫力较弱的儿童，如早产儿、免疫缺陷儿童等。患者出现腹痛伴或不伴腹胀、慢性腹泻和发热时，需警惕肠道真菌病，应当进行内镜检查和活检。真菌致病菌种具有变迁特点,目前仍以白念珠菌感染为主，但呈下降趋势。非白念珠菌增加，克柔念珠菌、光滑念珠菌上升。由于诊断延迟，相应抗真菌治疗的启动也被延迟，从而也提高了真菌感染的发病率和病死率。
