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1、2024自身免疫性结旁病摘要自身免疫性结旁病(APN)是一类以结旁区重要蛋白复合体为攻击靶点、自身抗体介导的少见独立实体性疾病。致病抗体包括神经束蛋白155抗体、接触蛋白1抗体及接触蛋白相关蛋白1抗体。尽管APN与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)患者存在诸多共性，但APN患者也具有相对特征性的临床特征、发病机制、病理改变和对静脉注射免疫球蛋白治疗反应,从而有别于经典的CIDPoAPN的致病抗体以IgG4亚型为主，其他IgG亚型罕见。及时对患者进行APN抗体的筛查及IgG分型，不但有助于明确诊断，且可对精准治疗的选择和判断预后提供有价值的临床信息。随着郎飞结致病相关抗体的发现，大量
2、研究发现了这类抗郎飞结抗体阳性的周围神经病，其有别于经典的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy,CIDP2021年，欧洲神经病学学会/周围神经协会(EuropeanAcademyofNeurology/PeripheralNerveSociety,EAN/PNS)摒弃了郎飞结抗体阳性CIDP的传统概念，而将其视为一独立的实体疾病，并更名为自身免疫性郎飞结病(autoimmunenodopathies)1o为此,于中华医学会神经病学分会在2019年CIDP指南的基础上，2022年再次对我国
3、QDP诊治共识提出了新的修订意见2。这充分反映了国内外对CIDP认识和重视程度的提高，尤其是针对自身免疫性结旁病(autoimmuneparanodopathy,APN)给予了极大的关注，使得个体化治疗策略的改变成为了可能。因此,我们结合国内外APN的研究现状，就相关热点话题进行多维度讨论，旨为广大同道深入探析APN提供系统性研究资料。一、APN的发病机制众所周知，有髓纤维的跳跃性快速传导功能有赖于郎飞结重要结构的完整性。朗飞结包括结区、结旁区、近结旁区及结间区4个区域，特异性的细胞黏附分子、离子通道、细胞骨架及细胞外基质在这些区域有序地排列。结旁区的重要结构是由位于轴膜端的接触蛋白I(Con
4、taCtin-IzCNTN1接触蛋白相关蛋白1(contactin-associatedprotein1,CASPR1)以及位于髓鞘端的神经束蛋白(neurofascinrNF)155共同组成的复合体。此复合体主要作用是将髓鞘锚定在轴索，同时通过形成一个屏障起到阻隔效果,将相邻区域的Na+通道和K+通道隔离开来3。此复合物非常重要，但也很容易成为免疫抗体攻击的靶点。一旦结旁区结构破坏,便引起髓鞘拌与轴膜脱离，结旁区扩张，影响此区域K+通道，同时降低了结旁区的横向电阻，使电流回流到结旁区，从而导致轴膜去极化异常，最终致使神经传导障碍4。病态现象发展，进一步耗竭结旁区Na/K三磷酸腺甘酶(aden
5、osinetriphosphatase)lNa/K泵失调，细胞内过多的钠离子不能与钾离子交换，转而与细胞外钙离子交换增加，使得细胞内钙超载，进而激活钙蛋白酶，引起组成神经轴索重要成分神经丝蛋白和线粒体等重要细胞器水解破坏5,从而发生轴索变性坏死。在NFl55、CNTN1和CASPR1致病抗体中,以IgG4亚型最常见,其致病作用在动物模型中已经得到验证。被动转移实验显示，来源于患者血清的NF155IgG4抗体，以施万细胞表面的NF155为靶标，可使新生大鼠NF155蛋白水平减低，抑制结旁区复合体形成。在成年大鼠中，慢性鞘内注射抗体也会引发结旁NF155的丢失和结旁区结构异常，并导致运动神经传导速
6、度(motornerveconductionvelocity,MCV)减慢和复合肌肉动作电位(compoundmuscleactionpotentialzCMAP)波幅降低6o将CNTNlIgG4抗体注射到大鼠坐骨神经后，发现其通过结区向结旁区扩散，并沉积在结旁区。在静脉注射CNTNlIgG4抗体后，大鼠出现步态不稳,电生理检查也显示MCV减慢和CMAP波幅减低7。也有研究者将CASPRllgG4抗体注射至小鼠坐骨神经后，同样证实其通过结区向结旁区扩散8。但由于CASPR1IgG4抗体在结旁区沉积仅维持13d,尚未阐明其对于结旁区结构与功能的影响，故需要更多的动物实验验证其致病性。G4亚型抗体
7、可能通过蛋白质-蛋白质相互作用,干扰轴膜-髓鞘之间的连接,从而破坏结旁区结构。值得注意的是，IgG4亚型抗体与其他IgG亚型抗体构象不同，其CH2区域对补体Clq结合力低，无法激活细胞或补体介导的免疫反应9。同时其Fab臂易发生互换反应，导致IgG4不能交联抗原形成免疫复合物。此外，其Fc段能够通过Fc-Fc相互作用与其他IgG分子结合，使其不能发挥相关免疫效应10。显然，这些正是逃逸静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinJVIG)治疗作用的根本原因。下调体液免疫反应的治疗方法(例如利妥昔单抗)，在IgG4-APN中显示出一定的效果11,这可能是通过降低了IgG
8、4亚型反应性B细胞水平作用的结果。而Igd或IgG3抗体亚型，是通过诱导补体反应、免疫细胞介导的细胞毒性反应以及交联和内化抗原而发挥其致病作用12。DOPPler等13发现，在大鼠坐骨神经内注射CNTN1IgG3亚型抗体后，电生理可出现神经传导阻滞，且结旁区可以检测到补体沉积。除补体沉积外,NF相关IgGl或IgG3抗体亚型，可通过影响NF155聚集和降解来改变结旁区结构14,从而影响神经传导。但由于IgGl及IgG3-APN更为罕见，其具体致病机制需要进一步探索。其他一些因素也可能参与了APN的发病过程。Ogata等15发现，NF155IgG4-APN患者脑脊液蛋白水平显著高于抗体阴性的QD
9、P患者,且C-X-C基序趋化因子8/白细胞介素-8和白细胞介素3等特异性促炎因子水平升高,与蛋白升高呈正相关。因此,这些细胞因子/趋化因子以及产生它们的Th2细胞可能直接或间接参与神经根炎症和血-神经屏障的破坏。同样是在NF155-APN人群中，Martinez-Martinez等16研究发现，人类白细胞抗原口类基因的DRB1*15等位基因与抗NF155抗体之间有非常强的关联。这表明遗传易感性和其他未知的风险因素之间的相互作用，也可能参与了疾病的发生发展过程。二、病理特征与经典CIDP不同，IgG4-APN患者的腓肠神经活组织检查（活检）结果显示无典型的洋葱球形成及巨噬细胞浸润17。除脱髓鞘损
10、伤外，还包括结旁区水肿、郎飞结延长、神经束膜下水肿，部分可见轴索变性,免疫荧光染色结旁染色丢失。电镜下髓鞘拌施万细胞与轴膜分离，结旁区隔膜样横带连接破坏丢失，结旁区间隔增大18,19,20,21。其他亚型IgG-APN相关的病理结果报道较少。1例CASPR1IgG3-APN患者，发病半年后的腓肠神经活检结果显示轴索丢失，但未发现脱髓鞘证据22。1例NF155IgG-APN（非IgG4）患者，病理结果显示洋葱球结构形成及炎性细胞浸润,提示NF155IgG4-APN与非NF155IgG4-APN病理上存在差异23。三、临床表现目前,尚无有关APN患者发病率及患病率的流行病学报道。在ClDP患者人群
11、中调查发现，NF155-APN所占比例为1%18%,日本人群高于欧洲，男性占比为47%75%24,25,26。CNTNl-APN患者占CIDP的0.7%8%,与NF155-APN比较，CNTN1-APN患者发病年龄较大,多见于5667岁,男性占比为75%80%8,26,27,28o与上述两种APN患者相比，CASPR1-APN最为少见，累计国内外报道仅数十例，在QDP人群中占比为0.5%2.9%8,26,29。在APN人群中，抗体亚型以IgG4最为常见30,而IgG1、IgG2或IgG3亚型所占比例较少31。尽管APN与QDP患者的临床表现存在共性，但APN也具有相对异样的临床特征。()NF1
12、55-APNNF155IgG4-APN患者多以远端获得性脱髓鞘性对称性神经病(distalacquireddemyelinatingsymmetricneuropathy)形式出现，发病年龄早、垂足、震颤及步态障碍被认为是此类患者的相对特征性表现25,26,32。我国的横断面研究发现，NF155IgG4-APN患者有90.9%出现震颤，100%出现共济失调，脑脊液蛋白含量显著高于抗体阴性的QDP患者24。MRl检查发现，几乎所有患者的颈、腰t氐神经根和(或)神经丛均有增粗，颈神经根直径超过6mm的患者占比100%(抗体阴性者仅占25%),且增粗的程度与病程呈正相关25。Ogata等33发现9/
13、13的患者MRl可见三叉神经增粗。多数研究结果表明，NF155IgG4-APN与抗体阴性的QDP患者电生理检测结果大致相同8。也有调查发现，NF155IgG4-APN患者末端潜伏期(distalmotorlatency,DML)延长的异常率较阴性者更高25。NF155IgG4-APN患者胫神经CMAP波幅及腓肠神经感觉传导速度显著低于抗体阴性患者25。KoUton等20通过研究发现NFl55IgG4-APN及CNTNllgG4-APN患者的上肢运动神经传动异常程度明显高于抗体阴性患者，且正中神经MCV24m/s或尺神经MCV7.4ms在此类患者中检出的特异度为93%,敏感度为59%o部分NF1
14、55-APN患者可以合并脑神经受累。一项基于日本人群的研究发现，23.1%的患者合并单侧面部感觉异常，15.4%合并面瘫,15.4%有视物障碍33。来自梅奥诊所的调查数据提示，7/20的患者并发球部受累,3/20合并视物障碍，2/20出现单侧面部感觉异常，4/12发现有视乳头水肿23。在这两项研究中，NF155-APN患者均存在瞬目反射潜伏期的延长，视觉诱发电位PWO的潜伏期显著延长。NF155-APN患者中有8%可同时合并中枢神经系统脱髓鞘，称为中枢和周围神经系统联合脱髓鞘疾病(combinedcentralandperipheraldemyelination,CCPD)32o反之，在CCP
15、D患者中NF155抗体阳性比例明显增高，在亚洲患者中可高达20%86%34,35,36o相比之下，在欧洲CCPD的报道中尚未检测到NF155抗体37o还有研究发现，CIDP患者出现中枢神经系统症状前，可在外周血中检测到NF155特异性T细胞反应，提示NF155抗体可能参与了CCPD的启动NF155-APN38o(三)CNTN1-APNCNTN1IgG4-APN患者以运动神经受累为主，发病后病情进展迅速38,总体神经功能限制量表评分(OverallNeuropathyLimitationScale)显著高于抗体阴性患者8。患者可以出现浅感觉及本体感觉的异常,感觉共济失调的比例可高达90%100%
16、8,26,39,被认为与CNTN1IgG4-APN广泛累及背根神经节有关40。CNTNllgG4-APN患者神经痛的比例高于抗体阴性患者27,震颤症状也较为常见，但比例低于NF155抗体阳性患者(40%比67%)26o电生理检查可以发现DML延长、F波潜伏期延长、运动和感觉神经传导速度(nerveconductionvelocity)减慢,且在疾病早期可检测到轴索受累证据41,42,43。值得注意的是，部分患者在发病急性期可检测到CNTNllgG3抗体亚型42。一些患者可合并膜性肾病。一项基于欧洲1500例QDP患者血清标本的调查结果显示，CNTNl-APN患者共患肾病的比例可达60%26,肾
17、活检提示免疫复合物和补体沉积8。LeQuintrec等28研究发现，合并肾病的CNTN1-APN患者肾小球存在CNTN1的表达,并且肾基底膜上CNTN1与IgG4共定位，目肾脏组织洗脱的IgG可以与神经轴索结合。我国学者报道的肾活检标本中也存在类似表现44,提示此类膜性肾病与CNTN1-APN存在共同靶标抗原。因此，临床医生要对CNTNI-APN患者进行常规肾病的筛查。()CASPR1-APNCASPR1-APN患者以远端感觉运动神经受累、感觉共济失调、面瘫、眼肌麻痹、吞咽困难、呼吸衰竭为主要表现26,29,45,46。50%的患者出现神经痛45,其可能与CASPRl-APN在神经根结旁区的表
18、达相关。电生理检查以脱髓鞘为主要表现8,29,46。脑脊液检查中蛋白水平与抗体阴性患者相比显著升高8,26,47部分患者表现为CASPR1/CNTN1复合体抗体阳性(CASPR1CNTN1-APN)oPascual-Goni等45对15例CASPR1/CNTN1-APN患者进行研究发现，该群患者大多表现出迅速进展的神经损害。基于细胞底物的实验法(cellbasedassay)检测发现患者的血清可以与CASPR1/CNTN1共转染的细胞结合，但在酶联免疫吸附试验/enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA冲仅与CASPR1发生相互反应。CNTN1的参与增强了ELl
19、SA反应，且此患者群的临床特征与单CASPR1抗体阳性患者无显著差异，推测其属于CASPR1-APN亚群。CASPR1-APN患者的发病形式也存在异质性，CASPR1-APN在CIDP中约占2%,在急性发病的CIDP(acute-onsetCIDP,A-CIDP)中约占4%48o一项针对A-ClDP患者IgG亚群的队列研究发现，在急性期阶段，患者体内可检测到CNTN1和CASPR1的IgG3抗体亚型；而在慢性期阶段仅检测到抗CASPRl的IgG4亚型22。遗憾的是，目前我国尚未见针对CASPR1-APN抗体IgG亚型的研究报道。因此，对于急性进展伴有脑神经受累及呼吸衰竭的患者J临床医生除注意与
20、吉兰-巴雷综合征相鉴别外，还应考虑CASPRl-APN的可能。四、治疗与预后APN不同IgG抗体亚型患者对免疫治疗的反应存在差异。前期有观察性研究发现,NF155及CASPRIIgGI或IgG3-APN患者对IVIG治疗反应良好8,24。APPeItShaUSer等22在研究中发现，有1例CASPR1IgG3-APN亚型患者急性期应用150gIVIG后，除残余部分存在感觉异常症状外，运动症状迅速得到改善，随即停止了治疗。10年后患者症状再次加重，电生理检查结果也提示明显的运动感觉神经脱髓鞘改变特征，故以缓解复发性CIDP再次收入院。对患者进行IVIG治疗，但患者步态不稳和神经痛症状持续加重,最
21、终因无效而停用IVIGo此时间节点患者血浆IgG3亚型已转换为IgG4o这种对IVIG治疗反应的差异，根源可能是IgG3与IgG4抗体亚型构象的不同。IgG4-APN对以利妥昔单抗为代表的二线免疫调节治疗具有良好的反应。ShelIy等23发现，经过二线免疫治疗(包括霉酚酸酯、利妥昔单抗、硫嘤瞟岭、环抱素)，NF155-APN及CNTNl-APN患者的炎性神经病因和治疗(InflammatOryNeuropathyCauseandTreatmentJNCAT)残疾评分较治疗前明显下降,90%的NF155-APN患者在最后1次随访时，症状均较前明显好转。一项纳入18例NF155IgG4-APN和7
22、例CNTN1IgG4-APN患者的荟萃分析发现，96%的患者在应用利妥昔单抗后症状得到好转49。另有对10例CASPRl/CNTN1-APN患者进行的观察性研究发现，患者对利妥昔单抗的有效率可达90%45。有日本学者正在进行一项探讨利妥昔单抗治疗IgG4-APN患者有效性及安全性的REQPE临床试验，其结果尚未公布50。影响APN患者预后的相关因素也日益受到人们的关注。Martin-Aguilar等51通过对40例NF155-APN患者进行回顾性研究发现，患者的APN抗体滴度与改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分呈负相关，血清神经丝蛋白轻链(serumne
23、urofilamentlightzsNfL)水平与抗体滴度呈正相关。经过利妥昔单抗治疗后，APN患者的mRS评分可得到显著改善，抗体滴度及SNfL水平均显著降低。尽管如此，接受治疗的近50%的APN患者在发病4年后均经历了复发，且与初诊时高INCAT残疾评分呈正相关(P=0.02但神经电生理检查结果证实，在治疗24个月后，APN患者的CMAP波幅出现改善23。五、总结与展望综上所述,国内外研究共识均提出APN是一独立的实体疾病，具有相对特征性的临床症状和病理生理机制，而有别于经典的QDP(表11及早识别APN抗体及其抗体亚型才能使个体化治疗策略的改变成为可能。近年来,APN尽管受到了人们的高度关注，但由于缺少前瞻性、大样本的研究，某些问题仍存在争议。
