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1、2024食管癌淋巴结转移与预后关系研究进展摘要影响食管癌患者生存的一个重要参数是淋巴结是否有转移，淋巴结转移主要由组织学类型和肿瘤浸润深度来决定。然而，受肿瘤的病理学特征、异质性和个体差异的影响，目前食管癌淋巴结的分期系统尚未统一，转移规律尚不完全明确，清扫的范围尚有争论；且食管癌淋巴结分期系统尚不完善，其可能导致对患者病情评估不准确，影响临床医生对患者治疗方式的选择，甚至影响临床试验的结论。因此，有必要对食管癌淋巴结分期进一步优化，以便更好地指导以手术为主的综合治疗决策和评估疗效及判断患者预后。食管癌是我国和世界常见恶性肿瘤之一，2020年在全球的发病率居第7位，死亡率居第6位。2023年国
2、家癌症中心研究显示，我国食管癌发病率位居第6位，死亡率位居第5位0。在欧美国家，食管腺癌是主要病理类型，而在亚洲、非洲、南美洲以及北美非洲裔美国人群中的主要病理类型则是鳞状细胞癌。既往食管癌患者的5年生存率普遍较低，然而，在过去十多年的时间里，由于早期诊断和综合治疗的广泛应用，早期或局部进展期食管癌患者长期生存率得到了显著提高。目前国际上食管癌分期系统主要分为两大类：以欧美为主导的国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControIfUICC)/美国癌症联合委员会(theAmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)分期系统和以日本为主导
3、的日本食道学会(theJapanEsophagealSocietyzJES)分期系统，两者主要区别在于对淋巴结的分期不一致。UICC/AJCC系统主要基于阳性淋巴结数量多少进行分期，具有良好的生存分层及预后预测作用；JES系统则综合考虑淋巴结转移的数量、部位及与肿瘤位置关系，在食管鳞癌患者中分期效果更佳旦是正S系统分期较为复杂，简便性和实用性不够。上述两种分期系统之间各有利弊，目前尚无准确的临床试验能证明两者之间的优劣性，见表6-%表1国际抗癌联盟(IlCC)/美国瓶症联合委员会(AJCC)第8版分期系统和U本食道学会(JES)第11版分期系统分期效果比较年份患并数ht(M)W徽C指数结论、分
4、期UICeMJCC第8版JKS第Il版TNM分期IlCeMJ：(：第8版JKS第11版2018143wDFS0.7550.7340.8050.837差异无统计学意义20214409鲫癌(93%)OS0.7560.732-对于下科段食管梯.UICC/AJCC更优202372689瓶OS0.6380.6270.6580.629荣并无统计学意义注:：无病牛.存率；OS：总体生率；示无数据以上两种经典淋巴结分期系统尚无法满足肿瘤分期单调性、组间特异性和组内同质性要求，且分期的准确性受制于手术切除淋巴结的数量。随着新辅助治疗时代到来，手术切除淋巴结数量减少或淋巴结降期可能导致分期不准确网。因此，寻求新的
5、统一的淋巴结分期系统尤为重要。已有多项研究表明，检查的淋巴结数量、阳性淋巴结比率(IymPhnoderatio,LNR)以及阳性淋巴结的比率对数值等新指标在食管癌淋巴结分期中取得不错的效果，在取代现有N分期、构建新的统一的食管癌分期系统中展现出巨大潜力。一、TNM分期系统国际上普遍认为，肿瘤大小(T)、淋巴结状态(N)、远处转移情况(M)(TNM)是一个标准化的分类系统,广泛用于评估肿瘤的疾病程度，包括初始状态、手术治疗后以及综合治疗后的改善情况。UICC/AJCC分期系统已成为癌症患者分层、判断预后和确定最佳治疗方案的基准。2017年,UICCAJeC第8版癌症分期手册中对食管癌的区域淋巴组
6、N）分期沿用了第7版中的定义，仅依据区域淋巴结的转移数量来确定，即Nx:区域淋巴结无法评估；NO:无区域淋巴结转移；N1:12枚区域淋巴结转移；N2:36枚区域淋巴结转移;N3:7枚区域淋巴结转移9-12。由于临床上对淋巴结转移与否的诊断仍不确切，因此，通过影像学检查来计算淋巴结转移数目的UlCC临床分期似乎不太准确J。然而，病理评估的准确性需要切除足够数量的淋巴结，由于最高N分期（N3）为7枚及以上阳性淋巴结，因此，理论上应至少切除7枚以上淋巴结才可能准确分期，而到底切除至少多少枚淋巴结才能达到分期准确的基本要求，目前尚无定论。尽管最理想的淋巴结清扫数量仍然存在争议，但为了提高分期的准确性，
7、AJCC指南的建议是：对T1期食管癌最少清扫10枚淋巴结,T2期最少20枚，T3期最少30枚W-；NCCN指南建议至少切除15枚淋巴结【1叫另一方面,AJCC分期的淋巴结分类方式可能忽略了淋巴结转移的程度。我国一项纳入了1993例接受手术治疗的食管鳞状细胞癌患者的回顾性研究显示，与现有N分期相比，作者提出的基于淋巴结转移站数的新N分期能更好地分析出N2与N3、InB与HIC期患者的生存差异口刀。2015年,JES第11版食管癌N分期则是基于转移淋巴结所在的区域划分淋巴结组（即分站），见表2和表3,Nx:无法评估淋巴结转移；NO:无淋巴结转移；N1:转移仅涉及第1组淋巴结；N2:转移至第2组淋巴
8、结，无论第1组有无转移；N3:转移至第3组淋巴结，无论第1、2组有无转移；N4:转移至远处（第4组）淋巴结，无论其他区域淋巴结有无转移【18-1叫日本一项纳入了409例接受手术治疗的食管癌患者的研究显示，UICC第8版病理分期系统比JES第11版更能准确反映生存，特别是对于胸下段食管肿瘤，前者的淋巴结分期系统可能更有用。尽管许多日本学者承认淋巴结转移的数量是最强的独立预后因素，但不可否认JES-N分期也与转移淋巴结的数量密切相关52。转移淋巴结愈多，愈容易出现远处的淋巴结转移。日本学者认为，鳞状细胞癌能发生在食管的任何水平且一般具有较高的位置倾向2因此，至少对于食管鳞状细胞癌而言JES分期系统
9、可以更准确地表达肿瘤的扩散状态。日本一项对2015年355家医疗机构9368例食管癌患者（鳞癌86.7%;腺癌7.4%）的研究表明,JES分期系统在临床和病理分期方面对患者的生存均具有更好的分层能力a】。JES关于食管癌的分期系统主要针对食管鳞状细胞癌，因此，对我国食管癌研究也具有重要参考价值。表2基于肿瘤位置的淋巴结分站（JESIhh严、肿福位置第1站淋巴结（Nl）第2站淋巴结（N2）笫3站淋巴结（N3）颈段101.106m*IO2JO4.1O5l胸上段101.10S.I06-l04.106tbL.107.108.109IO2miRJ101i2aoAv112pul.1,23a,72O胸中段1
10、06EjO8.l2.3u101JO4JO5v107J09110,112MAJl2pd.7,9,20IO6tll.脚下段IlOo23a,7,20IOl.106rr,l07,108.109.112oA.II2pul.9IO4JO5JO6bLJll.8uJlp股段HO.I.2.3a.7.2OIH.II2ao.II2pul.8a.9.llp.l9IO6rrc.lO7.1O8.1O9Jld目前，国际上两种分期系统对食管癌区域淋巴结的定义有所不同：西方主导的UICC/AJCC分期对食管癌区域淋巴结的定义是稳定且一致的，与肿瘤位置无关，新版分期将锁骨上淋巴结转移归类为M1,腹腔干淋巴结仍属于区域淋巴结；JE
11、S分期中的区域淋巴结随肿瘤位置而变化,更加注重不同部位食管癌淋巴引流的复杂性和淋巴结转移程度。腹主动脉旁淋巴结并不是上胸段食管癌的区域淋巴结，但属于下胸段食管癌的区域淋巴结18O锁骨上淋巴结位于颈浅筋膜的侧面，第11版JES分期将锁骨上淋巴结归类为区域淋巴结【18-19。日本一项对409例食管癌患者（93%为鳞癌）的回顾性研究显示：UICC分期PM1（锁骨上淋巴结转移）与pN2M0或pN3M0的五年生存没有明显差异，指出锁骨上淋巴结转移的患者应与区域淋巴结转移的患者归为一类。有研究指出：锁骨上淋巴结清扫对于胸上段食管癌患者是必不可少的，并推荐胸中段食管癌患者行锁骨上淋巴结清扫【23】。另有报道
12、表明,转移性锁骨上淋巴结的清扫对胸段食管癌患者的生存获益，所有的锁骨上淋巴结都应被认为是区域淋巴结【24-25。在UICC分期系统中，病理分期IV期的部分患者生存优于病理分期InC期的患者，可能的原因是IV期包括了锁骨上淋巴结转移患者【22。2022年日本食道学会对锁骨上淋巴结转移做出了修改，将其纳入了M1a期26。同时,日本一项关于食管切除手术时是否联合清扫锁骨上淋巴结的In期临床试验正在进行【27】。淋巴结赵微转移是食管癌患者淋巴转移的常见形式，定义为远处淋巴结转移，而较近部位的淋巴结未受累网。2013年我国一项纳入了207例接受三野淋巴结清扫术的食管鳞癌患者的研究显示：淋巴结跳跃转移并不
13、能预测预后【29。2017年我国另一项纳入了1026例接受三野淋巴结清扫术的食管鳞癌患者的研究表明：对于单一淋巴结转移的患者，存在淋巴结跳跃转移提示预后较差【3。】。然而，2021年一项纳入了2325例食管鳞癌患者的多中心研究表明：淋巴结跳跃转移是食管鳞癌患者的独立预后因素，存在淋巴结跳跃转移的患者预后更好列。一些研究则显示，食管癌淋巴结跳跃转移多发生在早期肿瘤患者中，且与较好的预后相关132-33。目前，对于食管癌淋巴结四俄天转移与预后的关系仍存在争议。二、检出的淋巴结数量食管癌淋巴结转移与否，对治疗决策和预后具有重要意义。目前，唯一准确的病理N分期（PN）方法是尽可能清扫所有食管引流区域淋
14、巴结，虽然临床N分期（CN）技术不断改进，但仍不如病理学检查准确。未能准确地对淋巴结转移进行分期不仅对治疗决策有影响，而且对依据CN分期将患者分配到不同试验组的临床试验也有较大影响，这可能导致临床研究结论不准确3久因此，为了准确病理分期，需要清扫一定数量的淋巴结,理论上清扫的淋巴结越多，分期越精确。但为分期准确而盲目扩大清扫淋巴结范围会增加手术难度及手术并发症阳；另一方面，肿瘤分期愈早，由于淋巴结转移率低,分期所需清扫的淋巴结就愈多，但生存获益所需清扫的淋巴结则越少越好，反之亦然【32。有研究证实了食管癌手术淋巴结清扫数量与总生存和无疾病生存获益显著正相关【36】。美国学者通过对SEER数据库
15、的分析发现，手术清扫的总淋巴结计数和阴性淋巴结计数均为独立的预后变量，总淋巴结计数30枚较阴性淋巴结计数15枚的食管癌患者拥有更好的生存期和更低的短期病死率3刀。另一团队对972例食管癌手术患者生存期和淋巴结检出数量的分析显示，阴性淋巴结的数量与肿瘤特异性生存呈正相关，且是独立预后因素；进一步分析发现，清扫淋巴结数目18枚的患者预后更好【3叫2016年，一份研究美国国家癌症数据库的报告显示，清扫15枚淋巴结与较低的长期病死率相关，然而，该结论没有考虑到患者基础状态、是否接受新辅助治疗以及治疗机构级别差异等所导致的影响3叫日本关于经胸微创食管切除术的研究显示，切除胸导管及其周围组织可以获取更多的
16、淋巴结，而不会增加术后并发症的风险,且与更好的预后相关4。】。我国一项对SEER数据库中19982014年接受手术治疗的Tl期食管癌患者的研究表明:淋巴结清扫的程度与肿瘤特异性生存相关,检出的淋巴结数量14枚比14枚的患者死亡风险降低29%,阴性淋巴结数量13枚比13枚的患者死亡风险降低35%141对于T12期食管鳞状细胞癌患者，检出的淋巴结数量增加与总生存的改善相关，当检出的淋巴结数量达到14枚时，有助于更好地对淋巴结进行分期以评估预后,当检出的淋巴结达到18枚时，具有更高的预后价值【42。对于接受新辅助放化疗的局部晚期食管腺癌患者，较低的淋巴结清扫数量与较差的总生存和无疾病生存相关,当淋巴
17、结清扫数量达到25枚时，患者的预后得到改善用】。对于接受新辅助放化疗的食管鳞癌患者，淋巴结清扫数量的增加与预后改善相关，淋巴结清扫数量的临界值为21枚【44】。对美国国家癌症数据库2004-2015年的数据分析表明，在多种未接受新辅助治疗的淋巴结阳性胃肠道恶，的中瘤包括食管癌中，淋巴结清扫数量的增加与更好的总生存相关，这种相关性在胃癌中最强，其次是结肠癌、食管癌和胰腺癌145】。一些研究表明，扩大的淋巴结清扫可能不会影响生存。一项纳入了606例食管癌患者（83.5%腺癌）的研究发现，患者5年肿瘤特异性死亡率和全因死亡率与淋巴结清扫的程度无显著相关性，而与阳性淋巴结数量以及阳性淋巴结与阴性淋巴结
18、数量比值呈量效关系14%19872010年瑞典的数据显示较多的淋巴结清扫数量不影响总体5年死亡率，TisT1期患者在接受更多淋巴结清扫术后生存变差，一味增加淋巴结清扫数量并不降低任何特定T分期患者的死亡率47。20002016年瑞典和芬兰的数据显示,广泛的淋巴结清扫并没有改善食管癌患者的生存，适量的淋巴结清扫（20-30枚）对T34期患者的预后有利阴。这些研究挑战了淋巴结清扫越多，生存率越高的理念。上述研究的不一致性可能与肿瘤的位置和病理类型不同有关，另外，也受到术前新辅助治疗的影响。因此，合适的数量与范围尚需更多的临床研究数据来进一步明确。总之，无论病情早晚或是否接受新辅助治疗，完全的胸腹二
19、野对所有食管引流区域淋巴结清扫并达到一定的数量（20枚）是保障生存获益的基本要求。三、淋巴结比率（LNR）1.NR即病理检查发现转移的淋巴结数量与检查的淋巴结总数的比值，在多种癌症中被认为是一个不错的预后因素14%52。我国一项纳入了700例食管鳞状细胞癌患者的研究表明，LNR是三切食管切除术后的独立预后因素，与检查的淋巴结总数无关【53。一项纳入了2011例食管鳞癌患者的回顾性研究，用Nr（noderatio）取代AJCC分期系统中的N分期，构建了新的TNrM分期系统，在预测生存方面比AJCC第7版食管癌分期系统具有更高的准确性【切。另一项纳入了916例食管鳞癌患者的研究也表明，基于LNR的
20、新分期系统在判断食管鳞癌患者预后方面,较现有TNM分期系统具有更好的鉴别能力、单一性、同质性和分类效能，但决策曲线分析表明，新分期系统的临床实用价值欠佳155】。对于接受新辅助放化疗的食管癌患者，手术切除淋巴结的平均数量较直接手术的患者减少了27%,转移的淋巴结数量也相应减少，有必要对依赖于清扫淋巴结总数的分期系统进行优化15%最近的研究也证实，LNR是新辅助治疗后食管癌患者食管切除术的独立预后因素，阳性淋巴结的数量与切除的淋巴结总数相关，而LNR与切除的淋巴结总数没有这种相关性通过LNR可弥补AJCC分期系统中ypN分期与新辅助治疗后切除淋巴结总数减少相关的这一潜在缺陷，基于LNR修订的r-
21、ypN分期系统在人群分层以及预测预后能力方面均优于现有ypTNM分期系统Hl。LNR同样是食管胃结合部腺癌的独立预后因素，切除淋巴结数量11枚时，LNR可对患者预后进行分层,当LNR0.2时提示患者预后差，需要细致的术后随访15叫理论上，无论是用转移个数分期还是用淋巴结转移率分期，要做到分期准确，就需要行完全的颈胸腹三野对所有食管引流区域淋巴结进行清扫并到达一定数量。但不同的患者由于病期不同、肿瘤的位置不同、异质性和新辅助治疗的影响，在清扫范围和个数与生存获益之间需做到平衡。过度清扫不一定带来生存获益，反之,清扫不够也会影响生存。四、阳性淋巴结的比率对数阳性淋巴结的比率对数(Iogoddsof
22、positivelymphnodes,LODDS)Ioge(PLN+0.5)/(NLN0.5)是一个逻辑转换公式，即阳性淋巴结与阴性淋巴结数量比值的自然对数值，分子与分母各加上05以避免数值无意义，LODDS可基于病理淋巴结数据对某一疾病患者进行生存差异分析【5叫由于各种原因，部分食管癌患者无法切除足够数量的淋巴结网，这可能导致分期过低，对预后的错误评估以及对后续个体化治疗规划的错误判断,研究发现，在淋巴结阳性食管癌患者中，当切除不超过15枚淋巴结时，LODDS分期比AJCC系统N分期和LNR等具有更好的预测能力,LODDS与阴性淋巴结数量组合分析预测预后效果更佳碎。有学者将LODDSx阳性淋
23、巴结数量、年龄、肿瘤分级等纳入分析，构建列线图并通过综合评分对患者分层，与现有TNM分期相比具有更好的预后准确性】。一项纳入了260例进展期食管鳞癌手术患者的回顾性研究显示，LODDS是所有患者的独立预后因素，在淋巴结阴性患者中更显著，以LODDS取值-1.2为临界值可用于评价进展期食管鳞癌无淋巴结转移者的总生存62】。另一项纳入了1249例T12期食管癌患者的研究表明在早期食管癌患者中以-1.4为临界值能很好地对患者5年生存率进行分层【63。对于接受新辅助治疗的食管癌患者的预后，LODDS具有最佳的判别能力和拟合度,特别是清扫淋巴结少于15枚时更有优势，此外fLODDS也可鉴别无淋巴结转移患
24、者的预后16久一项纳入了20032013年期间共计3902例食管鳞癌患者的多中心研究，对3种常见的淋巴结分期即阳性淋巴结数量(PN)、LNR和LODDS的预后能力进行比较，在连续或分层模式下，基于LODDS分类的模型在预测准确性和鉴别能力方面均优于pN或LNR,新分期（TNlodds）有助于在未来协助临床医生评估个体患者的生存时间，改善术后临床疗效16叫一项对美国SEER数据库1144例食管鳞癌患者和我国单中心队列930例食管鳞癌患者的研究显示，LODDS在两个队列中均为独立预后指标以-1.49和-0.55为临界值的亚组分析证实了LODDS分期在两个独立数据库中区分不同组别患者异质性的能力，在
25、接受手术治疗的食管鳞癌患者中，LODDS分期比现有N分期及LNR判断预后的能力更优，可作为食管鳞癌患者淋巴结分期的候选指标166】。五、总结与展望合理的食管癌分期系统应遵循以下原则，首先，同期别不同T、N、M组合的亚组应具有相似的生存期（同质性）；其次，不同期别之间的生存期应该是不同的（特异性）；第三，随着期别的增加，生存期逐渐下降（单调性）；最后，根据分期系统对生存期有更高的预测价值（可预测性）。目前，依据转移淋巴结个数的淋巴结分期系统尚有缺陷，由于清扫区域和个数不够及淋巴结清扫时破碎会导致淋巴结计数错误。在理想情况下，检出的淋巴结数量等于清扫的淋巴结数量，但这可能在不同的中心有所不同167
26、】。当一个扩大的淋巴结实际上是由多个阳性淋巴结融合或当一个肿大的淋巴结在手术剥离中破裂时，转移性淋巴结的确切数量有时很难评估。病理学家在确定淋巴结数量方面是非常重要的。因此，LODDS可能更能准确分层，但不如依据阳性个数分期简便实用。淋巴结状态是影响食管癌患者生存的重要参数，在国际通行的指南基础上建立准确的分期分类体系在食管癌治疗中具有重要意义。精准的淋巴结分期有助于指导新辅助治疗、手术治疗及辅助治疗方式的选择，这样的分期系统不仅提供预后信息，还帮助临床医生在不同中心之间规划治疗方案和评估治疗结果；其次，在食管癌淋巴结清扫安全性和有效性的基础上，应该考虑淋巴结清扫的适当范围。因此，为了建立全球
27、统一的食管癌淋巴结分期系统，制定食管癌患者最佳手术策略,一项纳入了50个中心的国际观察队列研究TIGER研究正在进行中16%我们也常期待这个研究的结果发布可能会带来更好的分期系统。参考文献1 SungH,FerlayJfSiegelRLetal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countriesJ.CACancerJClin,2021,71(3):209-249.DOI:103322caac.21660.2 ChenR,ZhengR,Zhan
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