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1、肾脏损伤标志物的临床应用与盘点肾脏损伤在临床上可分为慢性肾脏损伤（CKD）和急性肾脏损伤（AKI）,目前我国的肾脏疾病发病率和死亡率都较高，在肾病患者中，肾小球肾炎约占30%,而糖尿病肾病占到60%-70%如何更好地进行早期诊断、早期治疗和预防慢性肾脏病引起的肾衰竭成为目前亟待解决的问题。肾脏损伤标志物在肾脏疾病诊断和治疗中扮演着重要角色。本文主要从实验室检测和临床诊断两个方面介绍一些标志物在肾脏疾病方面发挥的作用。肾脏损伤的实验室检查根据检查目的的不同，分为肾小球功能检查和肾小管功能检查。一、肾小球功能检查1 .外源性标记物检查菊粉清除率利用、破坏）不管是急性肾小球肾炎还是慢性肾脏功能不全，
2、只要是肾脏疾病，菊粉清除率实验都能诊断，被医学界公认为诊断肾脏损伤的“金标准”。但由于操作繁琐不便，现在菊粉清除率不在临床上应用，而是作为“金标准”，用以对一种新方法进行临床评价。放射性核素清除率放射性核素清除率实验不需要静脉滴注，直接用核素标记的技术观察肾的血流量图，就能检测出肾小球的滤过率。最具有代表的两个标记物是1251-1Othalamate、99mTc-DTPA,这两个核素清除率实验如果在最优化的实验条件下，临床诊断效率基本接近菊粉清除率实验，被公认为“银标准”。但也存在核素与血浆蛋白结合、对孕妇和哺乳期护理不能使用、成本高、技术设备要求高等局限性。非离子型碘造影剂：碘海醇GFRma
3、rkernRenalclearance(mlmin1.73m2)aInulin20117(106-129)Iohexol20113(106-125)Endogenouscreatinine19140(126-164)e应用菊粉、碘海醇和内生肌酊测定健康成人GFR的对比研究显Tn碘海醇血浆清除率与菊粉清除率的相关性较好碘海醇血浆清除率也被公认为“银标准工碘海醇是一种非离子、低渗透、水溶性的X线造影剂，有外源性、无放射性、不与血浆结合的优点，已被欧美国家逐渐替代核素而使用。但也有成本高、基础设备要求高、过敏反应、基层较难开展的不足之处，在我国尚未广泛开展。面对全球慢性肾脏疾病高达9.1%的患病率要
4、进行筛查，实现早诊早治，显然外源性的检测方法无法完成这么庞大的任务。2 .内源性标记物检查血清肌醉(SCr)I机体产生矶Sf)Il小球送过#小It不31吸收4-BI法参考区间： B5797moll ft41-73mdl124molLCVWtoV mLmirV1.73 m2原)血清肌酥是反映肾小球损伤的实验室指标，但不能用于早期诊断。虽然检测效率高且成本低，但其灵敏度和特异度较低，不建议单独使用评价肾脏功能。内生肌酢清除率（CCr）机体中蛋白质 内源性肌酸 外源性肌酸 一I-/ IJ饮食中蛋白质肌酊.肾小球滤过:肾小管（不被重吸收）I:在过去的检验研究中，曾发现血清肌好的灵敏度和特异度不理想，建
5、议控制蛋白质摄入量并测定肌酢清除率以更准确地反映内生肌醉。但该方法存在问题，如测定时收集尿液不方便，在一些情况下会高估肾小球滤过率。内生肌酢清除率也不太准确，但肾脏替代治疗患者仍需测定以评估残余肾脏功能。血清肌酢被称为“铜标准”，因为它是估算肾小球滤过率（eGFR）的关键参数。估算肾小球滤过率CeGFR）eGFR通常以血清肌好为基础，综合性别、年龄、体重和种族，通过数学公式计算，具有简单经济快速的特点。通过eGFR的估计值，可以将患者分为1期、2期、3a期、3b期、4期和5期，3a期及以前病情尚可控。临床应用表明eGFR评价肾脏损伤优于肌醉和内生肌好清除率。分期eGFR描述190肾脏功能损害伴
6、GFR正常260-89轻度下降3a45-59轻中度下降3b30-44中重度下降415-29严重下降515肾衰竭Cockcroft-Gault（CG方程）是最早的eGFR计算公式，现在仍然广泛应用。肾脏疾病膳食改良方程（MDRD方程）是针对慢性肾脏损伤的患者建立的方程,在临床规范应用后比CG方程更准确。然而，MDRD方程在我国应用时可能会产生偏差，简化MDRD中国人方程修正了这一缺点。但该方程仍存在过低估计真实值的倾向，特别是对于糖尿病和高血压患者。 Cockcroft-Gjiult:(I4-agc)(085iffemale) 197碑公布，被广泛应用 现主要用于有通脏损伤患者的药物剂的评价 研
7、究对象多为通功能正常成年人,用于(KD患者的,功能评估时,计算值较实际值儡高. MDRD(胃触疾病膳食改良)公式：(7(SlmIt/dl/E)(c MDRD研究(1628人)中估算CGFR与测”海 清除率的关系：在MDRD研究人群中，91%的GFR估算值 与实测值的误差在30%以内； MDRD方程比CoCkCrOn GaUh方程或肌鼾 清除率的测量更准确。2009年CKD-EPI方程和2021年新方程是对eGFR计算公式的进一步优化, 准确性明显优于MDRD方程。两者差异并不明显，但2021方程在临床决定水平 处表现更佳。m(11pd)r*w(albumln(cdl),lM0.762icmal
8、csl.lSOifbIack) 16化MDRD公式：186XISCr(In1.154X年”一0.203X0.74”女性) 1999年发布,被英国强胶疾病透析格床实践指南推特.广泛应用于西方成年人群慢性,功能不全的评价 老年人、儿、孕妇及AKI患者不适用 在CKI)早期使用MDRD公式时会低估GFR真实值 .Y ，-* M* 4 RttScrOMlldhVFR - Ml (S ( I.IS9 IfbUckJScr M .1q ICGra - 141 KSCrA9V*X( U99 IfbteCIJ女性OScr.7mklU:eGFR - 144(Scr7) l*(e,W)* t .1St irwc
9、CraKinine EqUHos: CGFRB, 142XlnhKSCl7 IXiMMScrH ,0.99M* 1.Oiziiffcmilcl Srr -wtmb crmttete ta , ,T (taMn r L9 (aalr) to tr MlnimMM o(Scr., r Ij MMScr. I)tobe auBMi 而在CKD终末期会高估GFR真实值，2009年CKD-EPl发布,准确性优于MDRD公式,尤2021年由CKDEPI合作小组开发，模糊了样族，更好地其适用于GFR60ml4mhH.73m：)愚者.代赛了所有息者和种簇社会结构中的多祥性.血清CystatinCCystati
10、nC(胱抑素C)指标受年龄和甲状腺功能的影响，但不受性别、人种、肌肉量、饮食等其他因素影响，也没有肾外的排泄途径，其灵敏度和特异度以肌好进行评价，ROC曲线结果更佳，被称为“铜标准L但在蛋白尿时不适用。极少尿排肌第和腴抑*C评估。小球温过率(GFR)的 受试者工作特征(R(X)曲线比较肌鼾和脱抑索C评价慢性胃触痛患者GFR 的受试者工作特征(ROC)曲蛾比较虽然CystatinC作为全国性的诊断指标还需完善，但基于该指标建立的肾小球估算方程已经得到一些国内外研究者的肯定，可以与肌醉一起使用来报告eGFRo以“mbDrPA为诊断标准，在Il尿病患者中以CyMJHinC为基础的WFR估算方程的相关
11、性优于MDRD和CoCkrOftGul访程.CKD-EPl2012方程:2012Creatinine-CystatinEquationBasisofEquationandSexSerumCreatinineimg4tfSeramCytUtinCEquationforEstimatingGFRCKD-EPIcreatnne-Uck08B0(Scr/OT)*4*x(Scys0.8)-an*x0995*(x108IfbbCklFcmate0.7s.8BOx(Scr0.7)*1x(Scys08)-mx995*(x1.08IfblXkl0.8BOx(Scr07)-o1(Scys04)-ftn,0.W5a
12、*x108MbuCklMalef09i0S135(Scr0.9)*w(Scy/0.e)-mx0.995*(x1.08ifblack0.8135X(S09)9jw(Scys/O.8)-CM,xO.99S*|x1.08fblackMale0.908BSx(Scr09)3x(Scy$/O.8),MxO.99S*|x10Srfbbck08135(Scr0.9)*w(Scys/O8)。,u0.W5*1.08ifMack同时检测肌酎和CySC时，可使用CKDEPI肌酢CySC公式报告eGFR但需要考虑成本效益CKD-EPI2021方程:2021Creatinine-CystatinEquationeGFR
13、cr-cys=135min(Scr,l)umax(Scr,l)-0544min(Scys0.8,l)-j2jXmax(Scys0.8,l)-7780.9961AKeX0.963iffemaleScr=standardizedscrumcreatinineinmg/dL=0.7(emales)or0.9(males)=-0.219(emale)or-0.144(male)min(Scr41)istheminimumofScror1.0max(Scr,I)isthemaximumofScror1.0SCyS=standardizedserumCyStatilICinIngzLAge(years)相
14、比2012CKDEP1肌BbeySC方程2021CKDEPI肌呼CySC方程，模糊了种族、黑人参与者和非黑人参与者之间的差异更小血清尿素(BUN)参考值男性 3.18.0mmo 团女性 267.5mmoW尿素这一指标只对疾病处于中晚期的患者有临床意义。因为尿素在肾小管中有离渗透的作用，当患者的病情加重到中末期时，血液和细胞间液中尿素的浓度会增高，此时血清尿素可以准确反映肾小球滤过率。血清尿酸（UA）参考值（成人）男性268418mol尿酸是一种较早反映肾损伤的实验室指标。尿酸能够反应的疾病很多，灵敏度较好但特异性较差。尿酸目前主要用于痛风的相关检查，但高尿酸血症是急性肾脏损伤的独立危险因素，需
15、要有效控制以避免发展为急性肾损伤。尿微量白蛋白（mAlb）PersistentalbuminuriacategoriesDescriptionandrangeA1A2A3NormaltomildlyincreasedModeratelyincreasedSeverelyincreased30mgg300mgg30mgmmol基于ACR的CKD预后分类（KDIGO2012）在中国的慢性肾损伤中，87%的患者是通过尿微量白蛋白筛查出来，凸显出该指标的重要性。尿微量白蛋白还可以对疾病进行分类，分为尿的微量白蛋白a一期、a二期和a三期。二、反映肾小管功能的检查N-乙酰-D氨基葡萄糖昔酶（NAG）AKI
16、 (n=29) vs control (n=45)100-specificity图.NAG诊断AKl的ROC曲线尿NAG是早期诊断肾小管损伤的理想标记物。在急性肾脏损伤、肾移植排异反应和药物性肾损伤的早期诊断中，尿NAG都表现出良好的诊断价值。然而,在慢性肾功能不全时，尿NAG则呈降低的趋势。微球蛋白(2-MG)2微球蛋白在肾小球自由滤过后，大部分在肾近曲小管被重吸收，只有极少量被排出体外，因此可以作为早期肾小管损伤的标志物。然而，在某些情况下，2微球蛋白的生成明显增加，会导致血和尿中2微球蛋白升高，使其特异性较差。l微球蛋白(al-MG) 尿QrMG升高展示近Ml8小管吸收功能受检；可用于胃
17、根伤和床病并发骨儡的懵测和理察 血清S-MG升高提示肾小球逮过功能受损 尿与血清(MG均升高提示冒小珠泡过功能和1小重吸功能均爱损 血清降低多It示a,MG合成Jt少，见于重症肝炎、肝坏死箸AaaIJ,O.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。成纤维细胞生长因子23(Fibroblastgrowthfactor23,FGF23)FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素，在慢性肾脏病(CKD)早期参与血磷代谢调节，在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23的升高发生在肾病早期，与-kloth。和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH以及血浆磷酸盐的升高，有学者
18、发现AKl后，先于NGAL和肌醉，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKl不良预后。另有大量临床数据显示,FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，目前认为,FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。透析患者中FGF23水平可以达到正常值的100O倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的独立危险因素。但是，截至目前，FGF23核心调控机制尚未完全阐明，炎症性肠病、类风湿性关节炎、非肾性贫血或心功能不全以及促炎性细胞因子、铁和促红细胞生成素等因素也会造成FGF23水平升高。白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)由肾小管上皮细胞和巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，
19、当肾小管受到缺血再灌注等严重损伤时，活性IL-18由肾小管细胞释放进入血液和尿液，介导肾实质中性粒细胞浸润，促使AKl进一步恶化，可以用于急性肾损伤的检测。Ling等分别对心脏手术后、肾脏移植术后、急性肾损伤以及急危重症患者进行研究，发现IL-18水平均明显升高，并且比Scr水平升高提早24-48h,提示IL-18具有诊断急性肾损伤的特异度和敏感度。此外，急性肾小管坏死和肾移植后肾功能延迟恢复患者尿IL-18明显升高，但IL-18水平受脓毒血症、关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、肝炎和多发性硬化等影响。肾损伤分子-I(KlM-I)作为1型跨膜蛋白，正常情况下KlM-I在肾组织的表达量很
20、少，几乎不能被检测出，但在肾脏局部缺血或毒性损伤后，KIM-I在去分化近端小管细胞中表达上调，可能在上皮损伤修复的去分化过程中发挥作用，也可特异性识别凋亡肾小管上皮细胞上的磷脂酰丝氨酸抗原，进而吞噬小管腔中的凋亡和坏死物质。其在尿液中极其稳定，且浓度水平与肾损伤程度一致，研究表明，尿KIM-I可以用来鉴别急性缺血性肾损伤和慢性肾功能不全，是一种特异度和敏感度都较高的早期急性肾小管损伤的生物学标志物，KIM-I可在SCr未升高前早前诊断术后患者AKl的发生。但是，目前KIMJ在肾损伤进程中的作用及机制仍未完全清楚，其在尿中上升缓慢，常滞后于肾损伤，并且可受持续性蛋白尿影响，致使其诊断肾损伤的特异
21、性降低。血浆胱抑素C(cystatinC,CysO对人肾脏免疫组化和Northern印迹研究发现，CysC在经过肾小球滤膜后，正常情况下，由近曲小管细胞降解。SCr作为肾小球滤过率(GFR)的标志物受运动、肾小管分泌、肌酢重吸收、饮食等多种因素影响，由于这些显著的缺陷，研究者已开始寻找GFR更好的指示剂，发现，血清/血浆CySC可作为GFR标志物。一部分研究显示，CysC比Scr更能反映GFR的情况，尤其在GFR轻度到中度降低的病人中，另一部分研究显示两项参数指标作为GFR的标记物，意义相当。并且几乎所有的研究者都强调血清CySC与SCr相比，不受性别和肌肉组织的影响。CysC在肾移植术后诊断
22、急性排斥反应时明显优于Scr,即CysC比SCr提前(2.71.8)d升高；对于肾移植术后感染问题，CySC在肾移植术后诊断感染时虽然升高幅度与Scr无明显差异，但比Scr早(4.41.5)d出现变化，有利于早期发现。已有研究证实急性肾损伤中CySC水平增加可能比SCr提前l2d。研究还发现血清CysC水平比其它低分子蛋白水平(B2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白等)更能反映GFR的情况。但是，血浆CySC水平可能受甲状腺功能紊乱、吸烟、炎症、癌症和糖皮质激素等因素影响。此外，当蛋白尿存在时可能竞争性抑制CySC重吸收，增加排尿，因此，对于蛋白尿患者，尿CySC诊断不可靠。中性粒细胞明胶酶相关脂质运
23、载蛋白(neutrophilgelatinase-associatedIipocalin,NGAL)作为一大热点研究对象，NGAL具有阻止羟基自由基和超氧物的形成、抗凋亡、促进肾小管上皮细胞增殖的能力，其分子量小且不易降解，因此易于从血清或尿液中检出，在生理状态下肾组织的NGAL一般呈低水平表达，当近端肾小管细胞受到损害时，NGAL开始迅速大量表达，使血液和尿液中NGAL浓度均迅速增加，是辅助诊断肾毒性的强有力标志物，也被用于预测肾移植后肾功能延迟及儿童和成人造影剂肾病。有研究显示肾损伤3h后尿液中NAGL浓度开始升高，损伤6hNAGL浓度达峰值，肾损伤5d后尿NAGL仍持续处于高水平。冠状动
24、脉介入诊疗(PCI)术后24h尿NGAL水平即显著升高，而SCr水平在术后48h才显著升高，可以早期诊断CINo另有结果显示，uNGAL和uNGAL/UCC比值在(肝肾综合征，HRS)患者中最高，联合UNGAL/UCC比值和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CySC)可将诊断HRS的灵敏度提高到93.33%,特异性提高到76.67%,曲线下最大面积为0.944(95%Ch0.879-1.0,PmiR-489miR-494、miR-24、miR-21miR-126这几种microRNA参与缺血再灌注诱导的AKI的发病机制,而组织缺氧是急慢性肾损伤发生发展的重要因素。有动物研究发现，缺血再灌注大鼠尿液中
25、miR-30c-5p和miR-192-5p异常表达，可作为肾损伤的重要潜在诊断标志物。还有研究发现10种microRNA(miR-101-3p、miR-127-3pmiR-210-3pmiR-126-3pmiR-26b-5pmiR-29a-3pmiR-146a-5p、miR-27a-3pmiR-93-3p、miR-10a-5p)在诊断IeU患者发生AKl方面价值极高(AUC0.935-1.00)o视黄醇结合蛋白(Retinolblindingprotein,RBP)由肝脏分泌的一种小分子蛋白质，半衰期较短，是血液中维生素A的特异转运蛋白，经肾小球滤过，由近端肾小管重吸收代谢。当肾脏疾病发生时，
26、由于肾小球滤过率下降，肾小管重吸收障碍，血尿中RBP均显著增高，增加的RBP是肾小管损伤重要的特殊指标，在GFR未下降或轻微下降时，能较敏感地反映机体的疾病状况，而且不受饮食干扰影响，所需标本可为随机新鲜尿或者晨尿，方便快捷，为无创性检测，且RBP在尿液中含量稳定、不受pH、血压等因素影响。但是，作为维生素A转运体，其在维生素A缺乏症患者中有所降低，对重度肾小球蛋白尿患者的特异性不高。丛生蛋白(clusterin)一种细胞外糖蛋白，肾损伤后肾小管上皮细胞产生ChlSterin,发挥其抗凋亡、脂质再循环、细胞聚集和黏附的作用，有动物实验结果推论ChISterin可能参与肾损伤的恢复过程。N-乙酰
27、B.氨基葡萄糖甘酶(NAG)NAG是一种溶酶体酶，又称尿酶，广泛分布于人体各组织中，但在前列腺和肾脏近端肾小管含量最高，在正常情况下，血清中NAG不能通过肾小球滤过从尿中排泄。溶酶体是各种攻击因子(如生物毒素、化学毒素、自由基、免疫活化因子)容易侵犯的靶位，肾小管上皮细胞发生变形、肿胀、坏死，使尿液中NAG含量升高，尿NAG是反映肾小管损害的敏感指标。比如，药物损伤及重金属(汞、铅)引起肾损伤时，尿NAG变化早于一般肾功能检测和尿常规检查。Y-谷氨酰转肽酶(Y-GlutamylTransferase,GGT)Y-谷氨酰转肽酶是分解蛋白质酶之一，肾脏中最多，当肾小管上皮细胞的刷状缘微绒毛结构丧失
28、时，GGT释放到尿液中，尿GGT升高提示近端小管上皮细胞损伤。肝脏脂肪酸结合蛋白(liverfattyacidbindingprotein,L-FABP)既往已有研究证实尿L-FABP可预测糖尿病肾病的进展，随着研究深入，发现尿L-FABP是1型糖尿病患者卒中及死亡率的独立预测因素。因此，有研究建议，在SCr早期轻度变化时就可以进行尿液L-FABP检测，并可独立或联合其他临床指标作为判断预后的标志物。但是，患肝病时，尿L-FABP失去特异性。神经生长因子(Netrin-I)一种神经元导向蛋白，在正常肾脏肾小管上皮细胞中几乎不表达，AKI患者尿Netrin-I升高，可能是一种很有前途的早期检测肾
29、损伤的生物标志物。其他还有一些研究提示包括尿C-C基序趋化因子配体14(CCLl4)、壳多糖酶3样蛋白1(UrinaryChitinaseS-Likel,CHIL3L1)、血浆前脑啡肽、骨桥蛋白(OPN)尿调节素(又称为uromucoid或tammhorsfall糖蛋白)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)等相关研究也让大家看到了新的希望。参考文献1 .biomarkerOfpersistentacutekidneyinjury:anothergemstoneinthejewelrybox.DOI:10.1007s00134-020-05957-z.2 .李秀珍,谭晓
30、，高逸冰,等.血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对对比剂肾病的早期预测价值J.中华老年多器官疾病杂志,2019,18(3).3 .GomaaSH,ShamseyaMM,MadkourMA.Clinicalutilityofurinaryneutrophilgelatinase-associatedIipocalinandserumcystatinCinacohortoflivercirrhosispatientswithrenaldysfunction:achallengeinthediagnosisofhepatorenalsyndrome.EurJGastroenterolHepatol
31、.2019Jan4.4 .IsakovaT,etal.J.CinJAmSocNephro,2011,6:2688-2695.5 .JAmSocNephrol29:ccc-ccc,2018.doi:6 .高娇肖敏李丹等，尿肾功能指标在糖尿病肾病早期肾损伤中的评估价值J,医学临床研究,2019,36(5):843-8457 .张胜莹，尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿视黄醇结合蛋白在糖尿病肾病不同分期检测中的临床价值B,临床医学,2018,7(13):738 .戴婉如，游若兰等，尿液N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖甘酶和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤中的临床价值J,医学检验与临床,2018,29(1):14-17.9 .尿白蛋白检测方法及标准化研究的新进展.中华检验医学杂,2019,42(11):904-908.10 .中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)J.中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.11 .Diabetologia.2017Sep;60(9):1782-1790.12 .KidneyInt.2015March;87(3):640-648.doiJ0.1038ki.2014.30LCKD-EPl2009方程:
