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1、最新：国际专家组副肿瘤性神经综合征新诊断标准解读2021年7月副肿瘤性神经综合征(Paraneoplasticneurologicsyndromes,PNSs)国际专家组在NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm杂志第8卷第4期上发表论文，题目为神经副肿瘤综合征新诊断标准，对2004年PNSs诊断标准做出修订与更新。在此，笔者对本文进行解读，直击PNSS诊断重点及难点，旨在提高国内医生对其认识与理解，提高诊断率，促进相关研究开展，最终达到规范化此类疾病的临床研究与诊疗的目的。同时，我们也提出了新标准的不足之处，旨在呼吁更多相关研究为诊断标准的进一步完善、更新而积累证据。01
2、、PNSs定义的前世今生PNSs最初被定义为常与恶性肿瘤相关的原因不明的神经综合征。然而，这一宽泛的定义将任何与恶性肿瘤同时出现的神经综合征视为PNSs提供了可能性，即使这两种疾病之间缺乏因果关系。20世纪80年代以来，一系列肿瘤表达的抗神经元胞内抗原(抗Hu、Ri、Yo.Ma2、Tr等)抗体被陆续发现并报道，揭示了部分PNSs是由免疫机制介导的，也就是我们较为熟悉的经典的PNSso2004年以巴塞罗那大学生物科学研究所GraUS教授为首的一组对PNSs领域感兴趣的国际神经病学专家在JNeurolNeurosurgPsychiatry杂志上发布诊断标准，为PNSs临床实践及研究提供了更为明确的
3、指导方针。2007年具有里程碑意义：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)脑炎被发现,这类脑炎是一种抗原在神经系统细胞表面或突触，免疫系统针对上述抗原产生抗体,存在一定合并肿瘤的概率。随后多个抗神经元细胞表面抗原抗体及相关脑炎被相继报道，逐步形成并壮大自身免疫性脑炎(Autoimmnuneencephalitis,AE)谱系，提高了脑炎的诊疗水平，挽救了更多患者的生命。大多数的AE患者对免疫治疗反应佳，功能预后良好，且合并恶性肿瘤率低于传统的PNSsoAE这一群体的出现使得对肿瘤神经抗体(Onconeuralantibody)的重新
4、定义成为必然。此外，越来越多新的抗神经元胞内靶抗原及抗神经元表面靶抗原的发现与报道使PNSs及AE疾病谱不断壮大，与此同时也为临床实践带来一些困扰。例如，如何证明抗体与恶性肿瘤之间存在相关性？如何尽早对PNSs患者做出诊断？如何为疑似PNSs患者制定科学、合理的肿瘤筛查及抗体检测方案？种种挑战预示着原标准的更新与修订迫在眉睫。因此，2021年7月，以Graus教授为首的19名国际专家在NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm杂志第8卷第4期上更新了PNSs诊断标准。在该文中，PNSs被定义为：可影响神经系统的任何部位，常表现为刻板的临床表现；与恶性W瘤相关；具有免疫介导的发
5、病机制的神经系统疾病。这一定义首次明确指出了在PNSs中,恶性肿瘤与PNSs的因果相关性(而不仅仅是时间相关性)及免疫机制在其中发病机制中的作用，此定义避免了对PNSS诊断的过度泛化，特别是对肿瘤高发的老年患者的一些非肿瘤相关症状。02、-PNSs诊断标准的细化2.1 临床表型与PNSS的相关性专家组认识到部分特定的临床表现，通常有副肿瘤病因，这些临床表型是PNSS最常见的临床表现，既往被称为经典PNSs(ClassicalPNSs)在新的诊断标准一文中，这些PNSs常见的临床表型被重新定义，并按照与PNSs的相关性进行危险分层，既往经典PNSs划分为高危表型(High-riskphenoty
6、pes)在这些表型中，恶性肿瘤是重要的触发因素，因此，临床识别到此类高危表型应积极搜寻潜在的恶性肿瘤。恶性肿瘤搜索的范围应取决于患者的人口统计学特征(年龄、性别)和神经元抗体的类型(见下文该文提出的高危表型包括：脑脊髓膜炎，边缘叶脑炎(Limbicencephalitis,LE),快速进行性小脑综合征，眼肌阵挛-肌阵挛(Opsoclonus-myoclonussyndrome,OMS),感觉神经病，胃肠道假性梗阻(肠神经病变)以及LambertEaton肌无力综合征(Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome,LEMS工除高危表型外，本文新增术语中危表型(Imermedia
7、te-RiSkPhenotypes),指可能合并或不合并恶性肿瘤的神经系统疾病。针对中危表型，专家组建议：对于临床表现迅速进展(3个月)或脑脊液或脑/脊髓核磁中有炎性表现的患者，均应考虑中危表型，并应检测其神经元特异性抗体，尤其是在排除其他病因后。专家组承认，中危表型清单目前尚未完成，但该文列出了数种可能的中危表型并围绕此分别阐述。符合可能的AE诊断标准(除LE外)，且检测出高或中风险抗体(表1、表2)的患者，可被视为患有中危表型。这尤其适用于多灶性或弥漫性神经系统受累的病例，例如抗NMDAR(与青年畸胎瘤相关抗mGluR5(代谢型谷氨酸受体5;与霍奇金淋巴瘤相关)或抗Y-氨基丁酸A受体(Ga
8、mma-aminobutyric-acidAreceptor,GABAAR)脑炎(与成人恶性胸腺瘤相关脑干脑炎可与LE同时发生，并与Ma2抗体密切相关，通常与潜在的睾丸肿瘤或非小细胞肺癌(Nori-smallcelllungcancer,NSCLC)密切相关。存在延髓功能障碍和中枢换气不足的脑干脑炎常合并抗HU抗体。下颌肌张力障碍在抗Ri抗体阳性患者中很常见。Kelch样蛋白11(Kelch-Iikeprotein11,KLHL11)抗体和睾丸癌或畸胎瘤相关的脑干脑炎常发生感音神经性耳聋。Morvan综合征常与恶性胸腺瘤相关，常伴有重症肌无力。Morvan综合征通常伴接触素相关蛋白样2(Con
9、tactin-associatedprotein-like2,CASPR2)抗体阳性，有时合并富亮氨酸胶质瘤灭活1(Leucine-richglioma-inactivated1,LGH)和Netrin1受体抗体阳性。孤立性脊髓病作为恶性肿瘤的一种副肿瘤表现,主要与乳腺癌和肺癌、CV2/CRMP5和AmPhiPhySin抗体有关。副肿瘤性僵人综合征主要与Amphiphysin抗体和乳腺癌有关，常累及颈部和上肢。副肿瘤性多神经根神经病最常见的抗体是CV2/CRMP5,Amphiphysin,和浦肯野细胞抗体(Purkinjecellantibody-2fPCA-2)/微管相关蛋白IB且通常与小细
10、胞肺癌SmallcelllungcancerSCLC)相关。值得注意的是，在恶性肿瘤患者中，符合格林-巴利综合征或慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病标准的神经病变不应被视作存在副肿瘤病因，除非确定存在高风险抗体。总之，该文用高危表型术语代替经典PNSS术语，强调这些临床表型中积极搜寻潜在的恶性W瘤的重要性。并且引入中危表型术语作为高危表型的补充，以进一步指导临床实践及研究。2.2 恶性中瘤与PNSs的相关性该文指出：不同类型的PNSS与不同类型恶性肿瘤相关，无论是否存在抗体。如，绝经后妇女的快速进展性小脑综合征通常存在副肿瘤病因，肿瘤类型通常为乳腺癌和卵巢癌（抗Yo抗体阳性另一个例子是神经母细胞瘤患
11、儿的OMS（无特异性抗体I在没有抗体的PNS病例中,肿瘤的参与更难证明，因为它可能是巧合，而不是致病原因。无论抗体状态如何，与PNSS更常相关的肿瘤为SCLC、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC,淋巴瘤。2.3 抗体与PNSs的相关性抗体对于指导寻找潜在肿瘤来说至关重要。专家组根据抗体与恶性肿瘤相关的频率定义了三组抗体。第一组高风险抗侬High-riskantibodiesT,定义为在潜在癌症患者中经常出现（70%）的抗体（表11第二组：中风险抗体（Intermediate-riskantibodies）,定义为抗体在30%-70%的病例中与恶性肿瘤相关（表2）。第三组：低风险抗体（Lower-ris
12、kantibodies），抗体与恶性W瘤的关联性要低得多（30%）（表3该文还推荐了抗体金标准检测方法。针对大多数胞内靶抗原抗体，推荐啮齿动物脑组织免疫组织化学/免疫荧光+重组蛋白免疫印迹。针对细胞表面或突触抗体，推荐啮齿动物脑组织免疫组织化学/免疫荧光+基于细胞的间接免疫荧光法。另外，针对既往临床实践中抗体检测的疑点，该文也提出一些建议。在临床实践中，认识抗体与恶性肿瘤之间的相关性具有重要的临床意义。例如LE患者中，一种抗体或另一种抗体的存在表明合并肿瘤概率各异。如，合并LGH抗体的LE患者很少有肿瘤，而至少50%的GABABR抗体患者有SCLCo超过50%的氏氨基-3-羟基-5-甲基-4-
13、异恶嘤丙酸受体（-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,AMPAR）抗体患者有胸腺瘤、肺癌或乳腺癌。另外，抗体与肿瘤的关联可呈现年龄和性别依赖性：例如，NMDAR抗体很少与幼儿或青年男性患者的肿瘤相关。在极少数癫痫性脑病患儿中可合并Hu或GABABR抗体,而且这些患者几乎从未合并肿瘤。特别值得注意的是，CASPR2仅在MorVan综合征患者中被视为中风险抗体，当与其他神经系统综合征相关时，患恶性W瘤的风险非常低。针对种种错综复杂的临床环境，专家组建议：若发现既往研究中无关联的肿瘤与抗体，应证明肿瘤组织表达抗体靶抗原以
14、确定其对PNS的致病性；当怀疑PNS时，应立即根据表型或抗体类型完成肿瘤筛查；若首次肿瘤筛查为阴性，对于具有高危表型和高风险抗体的患者，应每4-6个月重复一次，持续2年。这同样适用于具有高危表型和中等风险抗体的患者，尤其是当这些患者表现出特定的人口统计学特征（老年和吸烟）,或具有与恶性肿瘤密切相关的抗体（如LEMS中的VGCC及S0X1抗体对于不符合上述标准的患者，以及具有低风险抗体的患者，在初始诊断评估时进行全面的癌症筛查足矣。在某些临床环境中,可考虑重新筛查肿瘤，如难治性抗NMDAR脑炎或复发型抗NMDAR脑炎。该文用高风险抗体代替肿瘤神经抗体术语，由于后者意味着神经系统和癌症必须表达抗原
15、。然而，经典肿瘤神经抗体（如Tr/DNER）的一些抗原在相关肿瘤（霍奇金淋巴瘤）中不表达。另一方面，目前大量研究已证实,部分抗体与癌症的关联频率较低,如AMPAR和NMDARo再者，大多数高危抗体以细胞内抗原为靶点，目前被认为不直接致病，却是PNS的良好生物标志物。高风险抗体一词避免了肿瘤神经抗体”可能带来的病理生理、临床诊治及预后方面的误导，故而应用高风险抗体一词是恰当的。与此同时中风险抗体与低风险抗体作为高风险抗体的延申与补充，也利于指导疾病的诊疗决策与预后判断。2.4 新诊断评分系统PNS-CareScorew该文指出：PNSs的诊断需要合理排除其他病因,包括感染、自身免疫非副肿瘤性疾病
16、、肿瘤、神经退行性疾病和毒性/代谢紊乱。专家组基于患者临床表型类型、神经元抗体类型以及恶性肿瘤相关性，提出了一个新的PNS诊断评分系统（PNS-carescore）z其包括3个诊断层级（可能的possible,很可能的probable,及确诊的definitePNS）（表51根据上述标准，确诊的PNS,即评分8包括存在高危或中危表型以及高风险或中风险抗体,以及合并恶性肿瘤。由此可见,恶性W瘤的存在是确诊PNS的必要条件。若发现的抗体类型与恶性W瘤不相关，需要证明肿瘤组织中有抗原表达。此外，专家组建议将神经母细胞瘤或SCLC相关的眼肌阵挛-肌阵挛综合征作为例外，由于其无特定关联抗体。因此，尽管该
17、综合征评分为7分，也应被视为确诊的PNSo值得注意的是，可能或很可能的PNS的诊断层级可能会随着时间的推移而变化，取决于随访时间的长短（大于或小于2年1例如，患有LEMSxVGCC抗体阳性，但诊断时未发现恶性肿瘤的患者得分为6（很可能的1若18个月后发现SCLCz诊断将升级为确诊的（评分9）,但若超过2年后未发现恶性肿瘤，诊断将降级为可能的PNS（评分5%03、新诊断标准的优势、局限性及展望总体来说，新PNSs诊断标准较2004年诊断标准存在以下更新：总结并更新了PNSS相关的临床表型、肿瘤、抗体类型，并基于与PNSs的相关性分别进行了危险分层；围绕上述危险分层，给出了新的PNS诊断评分系统（
18、PNS-CareScore）,简便易用;更新了PNSs新的定义，更强调抗体与恶性肿瘤的因果关系，以及免疫机制在其中的作用；对PNSs相关抗体检测方法及结果解读给出了建议。总体来说，2021年更新的PNSs诊断标准优势明显，基于对PNSs新的认识，新的诊断标准内容更深入、更为细化，且更具实操性，可能更好的为临床医师与研究者规范PNSS诊疗提供指导和参考。诚然，正如文中所提，该标准可能会低估无神经元抗体的PNSS病例的发生率。但可以预见的是，随着未来越来越多新神经元抗体的发现，这部分将持续更新升级。另外，专家组承认中危表型清单目前尚未完成，仅列出数种可能的表型。尚需进一步深入研究及更多临床经验以完善中危表型清单。最后，新诊断标准目前仅在小样本、单中心、回顾性研究进行验证,亟待更多大样本、设计严谨、前瞻性研究验证其诊断性能。如何高效、精准、合理的对PNSS进行诊断，识别可治性疾病的同时兼顾社会及个人经济负担，对临床神经科医生来说既是挑战又是机遇。对疑似PNSs的评估需要详细（且不断发展）的知识,以便及时准确地诊断这些罕见疾病。新PNSs诊断标准直面既往PNSs诊断中种种难点与痛点，有助于及时诊断，避免过度诊断和不必要的治疗。与此同时，规范化诊断标准也利于均质化流行病学及临床研究，具有重大意义。
