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1、肌层浸润性膀胱癌的诊断和治疗AUA/SUO2024年修正案材料和方法：2023年，NMIBC指南通过AUA修订流程进行了更新，其中对新发表的文献进行审查，并将其整合到之前发布的指南中，以保持通用性。该修正案允许纳入自上次2020年修正案以来发布的其他文献。更新后的检索收集了2019年7月至2023年5月的文献。该综述确定了1918篇摘要，其中75篇符合纳入标准。当存在足够的证据时，证据体的强度评级为A（高）、B（中）或C（低），以支持强、中或有条件建议。在缺乏足够证据的情况下，将提供额外信息作为临床原则和专家意见。结果：对变异组织学、膀胱癌诊断后尿液标记物、膀胱内治疗、卡介苗维持、增强膀胱镜检
2、查和未来方向的声明进行了更新。对方法论和参考文献部分进行了适当的进一步修订。结论:本指南旨在提高临床医生根据现有证据评估和治疗NMlBC患者的能力。未来的研究对于进一步支持或完善这些陈述以改善患者护理至关重要。流行病学NMIBC约占2023年美国诊断的82,000例新膀胱癌病例的75%o1膀胱癌在男性中比女性更常见，比例约为3:1,是美国第四大常见实体恶性肿瘤。男人。预计2023年将有16,700人死亡,主要影响男性。1分期和分级根据美国癌症联合委员会（AJCC）的概述,膀胱癌的分期分为临床分期和病理分期，也称为肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分类。2临床分期反映了经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT
3、）的组织学结果；临床医生的体检，包括麻醉下的双手检查；以及放射成像的发现。TURBT的病理报告应表明固有层和固有肌层是否存在以及受累程度（如果存在）。此外，在适用的情况下，病理学家应努力检查标本的淋巴血管侵犯（LVl）,因为这与较差的预后相关。3-6病理分期，也称为手术分期，基于膀胱手术切除（部分与根治性膀胱切除术）和邻近盆腔淋巴结后的疾病程度。根据AJCC分期系统，NMIBC包括以下几种:（1）局限于上皮粘膜的乳头状肿瘤（Ta期），（2）侵犯上皮下组织（即固有层；T1）的肿瘤,和（侵Tis（表）。原发肿瘤无法评估TX塔非浸润性乳头状癌蒂斯原位癌（CIS）T1肿瘤侵犯固有层T2肿瘤侵犯固有肌层
4、T2a肿瘤侵犯固有浅肌层（内半部）T2b肿瘤侵犯深部固有肌层（外半部）T3肿瘤侵犯膀胱周围组织/脂肪T3a显微镜下肿瘤侵犯膀胱周围组织/脂肪T3b宏观上肿瘤侵犯膀胱周围组织脂肪（膀胱外肿块）T4肿瘤侵犯前列腺、子宫、阴道、盆腔壁或腹壁T4a肿瘤侵犯邻近器官（子宫、卵巢、前列腺造口）T4b肿瘤侵犯盆腔壁和/或腹壁预后NMlBC患者的生存预后相对较好，高级别疾病的10年癌症特异性生存率约为70%至85%,而低级别疾病的癌症特异性生存率要高得多。7,8MIBC的复发率和进展率是NMIBC预后的重要替代终点，因为它们是长期结果的主要决定因素。然而，NMIBC是一组临床异质性癌症，具有广泛的复发和进展概
5、率，具体取决于多种临床和病理因素。例如，低级别Ta病变的长期随访显示复发率约为55%,但经历阶段进展的百分比要低得多（6%）o9相比之下，在单一机构系列中，高级别T1病变既具有显着的复发风险（45%）,又具有增加的进展机会（17%）。7因此，根据患者特定疾病特征预测NMIBC复发和进展风险的能力具有预后意义。NMIBC的风险分层有助于个性化治疗决策和监测策略，而不是普遍的一刀切方法。指导方针声明变异组织学7 .如果正在考虑对组织学变异的患者进行膀胱保留方法,则临床医生应在初次TURBT后四到六周内进行重新分期TURBTo（专家意见）2021年Jida及其同事报告了一组94名BCG无反应NMlB
6、C患者，未接受根治性膀胱切除术的治疗。他们发现，组织学变异的存在是总体生存率较差的独立预测因素。尽管这项研究没有评估re-TURBT在该人群中的作用，但它确实支持变异组织学的高风险性质。10因此，具有混合组织学特征的患者通常不是膀胱保留方案的理想候选者,最好采用积极的治疗方式。118 .由于与变异组织学相关的分期率较高,临床医生应考虑提供初始根治性膀胱切除术。(专家意见)缺乏关于膀胱内治疗对组织学变异的非肌层浸润性尿路上皮癌患者的疗效的证据。鉴于与变异组织学相关的高分期率和LVI的存在，外科医生应考虑为患者提供早期膀胱切除术。先前引用的Iida等人的研究支持当对BCG无反应的NMlBC患者存在
7、变异组织学时进行根治性膀胱切除术的基本原理。膀胱癌诊断后的尿液标记物11.对于NMIBC患者，临床医生可以使用生物标志物来评估膀胱内BCG(UroVysionFISH)的反应并裁定可疑的细胞学检查(UroVysionFISH和ImmunoCyt)。(专家意见)卡介苗滴注后立即出现明显炎症可能会影响尿细胞学检查的准确性。尿液标记物可用于评估膀胱内BCG治疗的反应。在检查BCG诱导或诱导维持疗程前后UroVysionFISH结果的变化时,多项研究注意到BCG反应与疾病进展可能性之间的相关性。12-16日根据这些研究，完成诱导BCG后出现持续阳性的UroVysionFISH似乎预示着对BCG治疗的反
8、应较差，且复发和进展的可能性较高。此外，一项观察性研究利用基于UroVysion(FISH)的新型评分系统对有NMIBC病史的患者进行了观察，确定了阳性FISH与MIBC发展之间的关联。17根据这些数据，临床医生可以使用UroVysionFISH作为预测膀胱内BCG治疗反应的早期指南。基于蛋白质的标记物在这种情况下的效用尚未经过充分测试，但与细胞学一样，炎症也可能对其预测反应的能力产生负面影响。在接受血尿评估的患者中，多达21%的患者可能会出现不明确的尿细胞学检查。进行完整的诊断检查以排除癌症通常是许多细胞学读数不典型的患者的默认方法，也是不再提倡常规使用其进行血尿评估的原因之一。即使对于患有
9、高级别癌症的患者，细胞学检查也可能被解读为可疑或不典型。19,20点因此，利用另一种测试来仲裁非典型或模棱两可的细胞学读数可能有助于减少中危和高危膀胱癌患者不必要的诊断评估的需要。虽然较小的观察性研究表明UroVysionFISH的诊断准确性低于尿细胞学,但研究在这种情况下使用了UroVysionFISH并发现这些尿液标记物可能有助于区分复发患者和未复发患者。在最近的观察性研究中，与尿细胞学相比，BladderEpicheck的敏感性有所提高，但特异性有所下降，这表明与膀胱镜检查结合用于监测复发性疾病的潜在用途。膀胱内治疗；BCG/维护；化疗/卡介苗组合15.对于疑似或已知低危或中危膀胱癌的患
10、者，临床医生应考虑在TURBT后24小时内进行单次术后膀胱内灌注化疗（例如吉西他滨、丝裂霉素C）。对于疑似穿孔或广泛切除的患者，临床医生不应使用术后膀胱内化疗。（中等推荐；证据强度：B级）.术后灌注膀胱化疗的基本原理包括破坏TURBT部位残留的微小肿瘤和分散在膀胱内的肿瘤细胞。多项研究已证明TURBT术后单次膀胱内化疗可减少肿瘤复发,且不会影响进展或生存。SWOG0337是一项随机、对照双盲试验，比较单剂量膀胱内吉西他滨（100mL生理盐水中2g）与生理盐水相比，可减少低级别Ta膀胱癌的复发，相对风险降低35%,并且4年后绝对风险降低10%至15%o此外,试验中任何患者均未出现4至5级不良事件
11、,且吉西他滨与生理盐水之间的3级不良事件发生率相等，强调了吉西他滨的安全性。三项独立的荟萃分析报告称，与TURBT相比，术后单次滴注化疗可显着降低肿瘤复发10%至15%,尽管最近一项针对82名患者进行单剂量丝裂霉素C、吉西他滨或生理盐水的随机3臂试验未能证明复发率有所改善。膀胱内丝裂霉素C和表柔比星是已作为单次围手术期化疗剂量进行研究的其他药物。在试验中，这些药物的停留时间为1到2小时，并且都可以减少这种情况下的复发，但迄今为止，这两种药物之间还没有直接的头对头比较试验。最近，发表的一项试验证明了同时使用这两种药物（表柔比星和丝裂霉素C）的功效，显示相对风险降低了31%o26.对于在完成足够的
12、BCG治疗（两个诱导疗程或一个诱导疗程加一个维持周期）后12个月内持续或复发性高级别NMIBC的患者，如果在两个疗程的BCG后不愿意或不适合进行膀胱切除术，则临床医生可能会建议参加临床试验、替代性膀胱内治疗（即nadofaragenefiradenovec-vncg）或替代性膀胱内化疗（即吉西他滨/多西他赛）。临床医生还可以在完成足够的BCG治疗后12个月内向原位癌（CIS）患者提供派姆单抗全身免疫治疗。（有条件推荐；证据强度：C级）对于不愿意接受或不适合膀胱切除术的持续性或复发性高级别NMIBC患者，在接受两个BCG疗程（例如两个6周诱导疗程或6周诱导疗程和3周维持疗程）后的最佳治疗仍有待确
13、定。通过临床试验继续研究针对此类患者的新治疗方法仍然至关重要，临床医生应寻求试验并招募患者。2022年12月，FDA批准nadofaragene（firadenovec-vncg）用于治疗高危BCG无反应NMIBC伴CIS伴或不伴乳头状肿瘤患者。31这种膀胱内药物每3个月滴注一次，是一种基于腺病毒载体的基因疗法的悬浮液，用于膀胱内滴注。活性成分是重组、非复制腺病毒血清型5（Ad5）载体,含有编码人干扰素alfa-2b（IFN2b）的转基因。III期数据报告，首次给药后3个月时的完全缓解率为53.4%,并且45.5%的完全缓解者在12个月时继续保持完全缓解。连续膀胱内注射吉西他滨和多西紫杉醇在目
14、前接受检查的未接受过卡介苗治疗的患者组中已显示出疗效。对276名至少接受诱导疗程（每周一次，持续6周）的276名NMlBe患者进行的多机构审查报告称,1年无复发率为65%,2年无复发率为52%目前正在未接受过BCG治疗的患者组中对连续膀胱内注射吉西他滨和多西他赛进行检查。针对接触卡介苗后仍患病或疾病复发的患者的临床试验数量持续增加。这些包括新型膀胱内药物以及全身疗法。安全地避免根治性膀胱切除术被认为是肿瘤学上最安全的治疗方法，但与发病率和风险相关，已成为许多此类试验的次要终点。膀胱切除术在NMIBC中的作用29 .对于接受两个卡介苗诱导周期或卡介苗维持治疗后一年内患有持续性或复发性疾病的高危患
15、者，临床医生应提供根治性膀胱切除术。（中等推荐；证据强度：C级）最近的一项研究表明，肾小球滤过率低、组织学变异且肿瘤大小大于3厘米的患者如果对卡介苗没有反应，结果可能会特别差；因此，这些患者应优先考虑膀胱切除术。增强膀胱镜检查30 .对于NMIBC患者,如果可以的话，临床医生应在TURBT时提供蓝光膀胱镜检查（BLC）,以提高检出率并减少复发。（中等推荐；证据强度：B级）PHOTO试验是一项随机前瞻性试验，未发现接受BLC初始TURBT与白光膀胱镜检查（WLC）的中危和高危NMIBC患者在44个月内的复发或进展率存在差异。一组538名初步临床诊断为中/高风险NMIBC的患者被随机分配到英国几个
16、中心接受白光或蓝光切除术。44个月时，复发的HR为0.94(95%置信区间95%CI:0.69至1.28;P=.70)o组间检测到的进展没有差异(HR:1.41;95%Cl:0.67至2.96)o参与试验的患者的切除标本中仅13%存在CIS;因此，蓝光检测出最遗漏肿瘤的关键群体在该研究中代表性不足。此外，该试验是在招募全部患者之前发表的，以便有足够的能力检测组间差异。其他五项系统评价显示,与WLC相比，使用BLC可以降低复发率。31 .对于NMIBC患者川缶床医生可以考虑使用窄带成像(NBl)来提高检出率并减少复发。(有条件推荐；证据强度：C级)一项对600名接受白光/白光或白光/NBI膀胱镜
17、检查的患者进行的随机试验显示，对于先前诊断的高危NMlBC,接受NBI复查的患者在复发方面没有任何益处(26%(78/300)对23%)0%(70/300),P=.507)组间复发时间也没有差异。最近的四项系统评价比较了WLC与白光+NBIo在六项随机对照试验(RCT)的综合分析中，一项系统评价发现，对于疑似或确诊的NMlBC患者，NBI加白光与单独白光相比，复发率有所改善(HR:0.63;95%CI:0.45)至0.89;I2=53%;6项随机对照试验，1244名患者)。其他三项系统评价发现白光与白光+NBI膀胱镜检查的复发率没有差异专家组承认，许多临床医生都可以随时使用NBI技术。虽然没有
18、被证明可以减少复发，但没有证据表明患者使用它会产生额外的风险。未来发展方向新型尿液生物标志物尽管专家组目前的共识描述了尿液生物标志物在NMIBC中替代膀胱镜监测的作用有限，但该领域的未来方向充满希望。使用CXBladder平台在高级别NMlBC患者监测人群中检测高级别疾病的灵敏度取得了显着的进步。此外，Rose等人最近发表的综述文章概述了尿细胞游离DNA在NMlBC患者检测和分子风险分层中的未来应用，专家组相信该技术有望在未来的临床应用中发挥作用。45提高BCG功效或管理BCG失败的新型药物14名患者在初次治疗12个月后仍未出现高度复发。这些结果促使FDA于2022年批准nadofaragen
19、e(firadenovec-vncg)o最近在Quilt-3.0-32试验中，Suderman等人报告了他们使用BCG和nogapendekinalfainbakicept(IL-15超级激动剂)组合的结果。46这种联合疗法在BCG无反应的CIS和乳头状膀胱癌中实现了45%的1年无病生存率，且毒性有限。随着这一领域研究的继续，我们可能会看到此类患者可用的治疗方案数量有所增加。影像学mpMRI的出现提高了NMIBC和MIBC分期的准确性。在专业中心,使用膀胱成像报告和数据系统(VI-RADS)与最先进的3TeslaMR系统相结合,在高风险NMIBC的情况下检测MIBC具有出色的灵敏度和特异性。如果可重复，这种形式的影像学可能会减轻重新TURBT的负担,并改善MlBC患者的选择以接受更合适的治疗。
