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1、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护病房中要求最高的疾病之一。ARDS患者镇痛镇静的管理尤其充满挑战。我们召集了一个专家小组，制定了一项“最新”条款，以支持临床医生对机械通气的成年ARDS患者（包括CoVlD-19患者）进行镇痛/镇静的最佳管理。当前的ICU镇痛/镇静指南提倡先镇痛，轻镇静，可唤醒、预防澹妄和早期康复，以促进脱离呼吸机和转出ICU。然而，这种策略这些策略并不总是适用于需要深度镇静和/或麻醉的ARDS患者。镇痛镇静研究中纳入的重度ARDS患者数量可能不足，因此目前推荐的治疗策略对重度ARDS患者可能不合适。浅镇静状态下，窘迫相关症状（如疼痛、不适、焦虑、呼吸困难等）与人机不同
2、步的情况，应当通过跨学科合作，系统性评估治疗优先处理疼痛和焦虑。在应用药物治疗前，应先调节呼吸机参数（如压力控制模式、保留自主呼吸、降低吸气触发敏感度）。避免患者使用不必要的深镇静或肌松剂，调节呼吸机参数是至关重要的。因此，使用“ABCDEF-R”（R代表呼吸驱动控制）集束化管理可能更适用于ARDS患者。还需要进一步的研究，特别是关于快速代谢药物（如瑞芬太尼、挥发性麻醉剂）的使用和长期效应，以及镇痛/镇静的电生理评估（如脑电图设备、心率变异性和瞳孔测量仪）。在COVID-19大流行期间，考虑到药物短缺和ICU床位容量有限，本综述尤其重要。介绍目前10%的ICU患者存在急性呼吸窘迫综合征（ARD
3、S）,相关病死率为35%-46%oARDS是危重患者最严重的情况之一，也是镇痛镇静治疗最具挑战的情况之一。ICU镇痛镇静临床实践指南（PADIS,疼痛、躁动/镇静、谣妄、制动及睡眠紊乱）始终关注早期康复和快速脱机。为了实现这些目标，治疗疼痛、减少镇静、预防谴妄和改善患者沟通是关键的组成部分。然而，一些ARDS患者特别在发病早期，需要深镇静甚至使用肌松剂。因此，在许多以评估最小化镇静的镇痛镇静研究中，很少纳入严重ARDS患者。并且，对于入住综合ICU患者的首个48h,经常使用深镇静，却很少有研究去评估早期阶段的镇痛镇静。一个主要来自合作小组的专家撰写了PADIS指南，他们提供了一个“最先进”的叙
4、述综述，以支持临床医生在ARDS患者镇静/镇痛方面的管理。这并不是一个临床实践指南，而是该领域专家的信息综述。手稿是由按章节分组的作者撰写，遵循他们自己的文献搜索和自己的经验，然后由协调者（GC,JPK）同质化，并由所有作者审查和修订。在正在进行的2019冠状病毒（COVID-19）大流行期间，由于对止痛药、镇静剂和麻痹性药物短缺以及入院人数激增等问题的迫切担忧，进行此类审查显得尤为迫切。应用肌松药物的患者（ARDS早期）正如重症医学杂志发表的快速实践指南提出，ARDS患者或其他危及生命的情况下，可能需要使用肌松剂是机械通气最优化。病例报导描述了患者经历的使用药物麻痹但清醒状态下的恐怖经历。因
5、此，最佳临床实践推荐在实施肌松之前，要进行深镇静、遗忘，以及有效镇痛。尽管2010年的实验报导严重ARDS患者使用肌松剂改善了生存率，随后一项更大型的试验并没有得到相同结果。因此，ARDS患者肌松剂的使用仍存在争议。肌松剂大部分被当成对最为严重ARDS患者的抢救性治疗。理想情况下，应用肌松剂的ARDS患者的疼痛和焦虑应该用量尺或工具评估。然而，当病人无法交流或表达时，对焦虑和疼痛的评估变得很困难。应用肌松剂的患者，没有对疼痛评估的金标准（即患者自我陈述）或推荐的行为测量表，如行为疼痛量表（behavioralPainScale,BPS）和危重护理疼痛观察工具（Critical-CarePain
6、ObservationTool,CPOT）o没有证据支持仅用生命体征评估疼痛。近来研究一些新方法，对于瘫痪病人的疼痛和镇静进行评估，包括单独的心率变异性（即O-IOo痛觉指数）或结合其他生理参数（即0-100痛觉感受指数）。以瞳孔大小增加为基础，采用BPS作为深度镇静危重病人气管吸入时疼痛的参考测量指标，评估瞳孔疼痛指数（1二无痛感到9二高痛感）。这些新的疼痛指数需要额外的验证以支持其在临床实践中的实施。同样，评估非交流性瘫痪患者的焦虑也是一个挑战，而且没有工具可以指导评估。应用肌松剂之前，需对患者进行充分镇痛，应镇静剂达到深水平的镇静及顺行性遗忘（例如丙泊酚、苯二氮卓类而非右美托咪定）。需要
7、利用确认性评分，比如SAS或RASS评分来确定深镇静，使用疼痛评估工具（如BPS、CPOT）确认是否有效镇痛。这些镇痛、抗焦虑/镇静药物需随着肌松药的使用而持续输注。由于在许多ICU中使用了每天的镇静中断，同样，应考虑至少每天停止NMBA输液;在停用NMBA药物后，可以继续减轻或中断镇静。不使用肌松剂肺保护通气时的一般镇痛镇静策略肺保护通气时镇痛镇静的主要目的是保障患者安全舒适、使抢救治疗更容易、维持患者与家人及医务人员的交流，从而促进生理和认知早日康复。以患者为中心多模式的方法，包括有效的早期镇痛、优化镇静，对ICU的所有成年人及ARDS患者来说，预防澹妄/躁动是必要的。然而，缺乏专门针对A
8、RDS患者镇痛镇静的前瞻性研究。我们认为三级镇静策略可能有效（轻度RASS评分+1/-1、中度2/-3、深度-4/-5）o不鼓励一个放之四海而皆准的策略。相反，大部分病人达到最佳镇静应该是需要坚持的原则目标。1、大多数患者的目的是尽可能少或不使用镇静，优先考虑适当的镇痛，必要时使用短期镇静药物。2、在优化疼痛控制和呼吸机设置后，接受短时间间隔的中度镇静（RASS-2/-3）以克服呼吸机不同步或不适。3、使用有效的工具定期监测镇静水平，每天至少两次重新评估目标镇静水平。用有效的工具定期监测疼痛和澹妄。滴定所有药物使其达到设定的镇静目标。根据护士教育和培训（见“避免过度镇静和认知恢复延迟以及机械通
9、气脱机的策略”），一个书面的算法可能是有用的。4、偶尔也需要深镇静（RASS-4/-5）,这种情况下，需要根据患者年龄、器官功能和合并症选择镇静药物（详见“药物选择，）。5、所有病例，均需要首先考虑呼吸机设置和病人的吸气驱动，从而避免不必要的镇静剂的使用，以及深镇静带来的风险（详见“对ARDS患者采用全局镇痛/镇静方法:主张通气管理优先策略D需要注意的是，这一三级镇静深度策略不应严格适用于急性呼吸窘迫综合征的严重程度（即轻、中、重度），因为一些严重的急性呼吸窘迫综合征患者在没有明显的患者/呼吸机非同步情况下耐受轻度镇静。图一显示推荐无肌松剂基于以上原则，肺保护通气镇静管理的法则。Protect
10、iveVentilation图一、无肌松镇痛镇静保护肺通气策略。在药物短缺的情况下，止痛和镇静的替代品由于需求增加、库存积压、制造业暂时关闭和出口限制，与CoVidl9有关的传统治疗方案供应链中断，加重了向危重病人提供镇静剂的困难。不断更新的国际网站可以帮助确定和缓解这些药物短缺，突出的例子包括芬太尼、异丙酚、咪达喋仑和顺阿曲库钱。由于这些药物短缺，一些不常用的药物可能考虑达到镇痛镇静或治疗性麻痹的作用，尽管缺乏药物相关数据，或者常规指南推荐避免使用的药物。以下讨论的替代药物的使用应根据患者的具体情况、治疗目标、反应和耐受性来指导。在缺乏新证据的情况下，由于传统药物短缺而熟悉替代药物，不应导致
11、在有已证明的药物可用时继续使用替代药物（表l）oTebk1CompiriMnofftrrtndcof*l-4tenl9MCindwdtisI药物盘效时阍(mln)缰持时间横痛效票E否眩用作深供HM否防衽呼眼胆就谭妄风尚戒断反随ItfIM量在”3TjMh-一线药物阿片类芬太尼1-2IYhY*0S03p*gPq1JhAQM0mc9卜泊带蟆给药!:可考虑静味描注R化阳博42029HNV02-069IW1SoEge野芬大荒M0S 1 mg/kg/hW. 罐龄作刖果著.fi者瘦通免使电用药时同超过30分W将 Wttttfteti,M 1.5 mcg/kg/hrtfmoan；不太可能惜持统给药前可与虎弊
12、昧指注ARM20X-Mmn)04thNMWS新8IWfiJ内阳IH二线药物阿片类右美托竦走6m老隼人注射A72h作用国福延长.免Inft三800m9dl.K港为於IeS注爆合征持续给药匍可考史”推注.与低位&和支气整率相关的组皎WBLa息期的药物口税.Tabtol(COnttnUY药物K9WW缗粉时间镇1效果是否僧用是否。抬SRttMWM推荐刑3狎(mm)作厘穗Ifla曼动绘懒用芬太尼-t10mc+NY+S-Kwr*9If.皆功卷衰号无“IR；与菖他用超要网，英药物相比.报告的MUK国片更高搐伸剂,抗精神甫药物JBMIffll,-NN，F.q*h高布与QTCM)WW长和体外乐行状驾关-taja
13、-Y镌胤肝Il功IElI.无研g*3o11kt大川G长!&网致属麻行中见病例慈慢高格的风蛤非常早见，但XKIIM田17*(大利艮)+,1-i,大刖国导IJt低血压IO低谈B*7L.E持线给Fm可彳虑叫推通24/J、时后通过除泄透压fBinf=B米那it2i*hYY24/J、时后追过檀Jti透压,间IejS剧西二R毒隹jPMSle美的“作用RSTttM、Yv*“OhfffflS.AMItBS.(GHB,rOH)霸代由性中,风It表一、一线和二线镇痛药和镇静剂的比较白在神志恢复和脱机时避免过度或延迟镇静有效的策略是最小化镇静和减少药物累积。使用无活性代谢物或活性代谢物最小的短效药物(如异丙酚、右美
14、托咪定、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼)可能与更好的疗效有关，但它们可能代价高昂，而且在当前CoVID-19大流行等资源受限的情况下，它们的可用性受限。管理策略:给药方法、每日停药和间断给药使用护理指导的镇痛镇静方案，即床旁护士根据疼痛和镇静评分随时调整阿片类和镇静药物，可以减少药物使用、促进早日脱机及转入ICU。如果患者已经实施的最小镇静策略，且由经验丰富的护士管理，正式的方法可能是不必要的，也没有给予更多的好处，但是，过度镇静在许多ICU仍然常见，因此镇痛/镇静方案往往是有益的。然而，护士的角色和他们能否根据镇痛镇静方案作出调整，取决于ICU的组织、文化和法律的可能性。在所有病例中，医生的作用
15、都是至关重要的，无论是帮助调整药物剂量，还是与ICU团队讨论具体问题（无论采用何种方案），以及单独讨论镇痛-镇静的一般目标。尤其在ARDS病例中，对镇痛镇静提出挑战时。应用静脉输入阿片类或镇静剂时，每日停药与缩短呼吸机使用时间和其他获益相关，可能是因为：（1）提示重新评估镇静需求，（2）减少药物积累，促进向间歇性/“按需”给药策略过渡。当添加到以轻度镇静为目标的镇静方案时，每日中断策略不能进一步减少MV天数。缺乏对成人ARDS进行的间歇和持续输注镇静药物的随机对照试验，一项针对心胸外科术后的儿童随机对照试验和一项成人的观察性研究显示，间歇输注策略可能与药物需求减少、缩短呼吸机时间相关。但是，在
16、给所有患者推荐间歇输注优于持续输注之前，需要进行更多的研究。此类研究必须考虑到这两种策略的相关风险（例如，间歇性策略可能会增加躁动和自我拔管;持续策略可能会延迟觉醒和认知恢复）。然而，对于ARDS患者的预后，镇静药物的选择可能与剂量策略同样重要。一项关于机械通气ICU患者的RCT研究显示，与持续输注丙泊酚相比，间歇给予安定的患者机械通气时间更长。最后，如上所述（“接受神经肌肉阻断剂的患者（严重急性呼吸窘迫综合征早期）”），新一代神经监测，无论是否有自动闭环控制器，都可以帮助调整药物，避免未来的过度镇静。当需要强制性深镇静时，用于评估镇痛和临床工具可能不足的镇静需求（例如，处于深镇痛-镇静状态的
17、无反应患者），这可能特别有用。以症状为导向的策略:先镇痛和以镇痛为基础的镇静最优化使用镇痛镇静药物，可以让机械通气患者感觉舒适，促进脱机，病情可能减少慢性疼痛的发生。镇痛镇痛倾向于镇静之前先镇痛（先镇痛）或以镇痛为基础的镇静。这种策略可以减少或避免使用镇静剂，从而更好的促进脱机。多模式方法，镇痛联合使用多种止痛药物，每种止痛药作用机制不同。使用不同的止痛剂可以达到有益的效果，同时抑制每种药物的不利影响。同时使用非阿片类药物，如低剂量氯胺酮、扑热息痛和/或尼福泮，可保护患者免受阿片类药物的副作用，如镇静、幻觉、痛觉过敏/依赖性/戒断。小心滴定镇痛药（方法、每日停用、间断给药）联合安慰类非药物介入
18、（如音乐疗法或放松技术）可能会促进神志康复，也是脱机的重要先决条件。药物的选择病人相关因素决定了如何选择药物：a、年龄：高龄患者药代药动力学存在差异，药物清除率减少，镇痛镇静、抗精神类药物的敏感性增加。高龄患者存在长期机械通气、澹妄和死亡的风险。相反，年轻患者可能需要更高剂量的镇痛、镇静及辅助药物。年轻患者追妄风险低，对阿片类和苯二氮卓类药物更加耐受。b、依赖性：曾长期服用阿片类或抗精神药物的ARDS患者，可能需要更高剂量的阿片类和镇静剂。c、器官功能：如上所述，对于老年患者，存在急性或慢性器官功能不全急性加重（例如急性肾损伤、脓毒性心肌病、急性肝功能不全）的情况，会导致药代药动学发生改变。表
19、1展示了主要的一线和二线镇痛镇静药物各自的特点。对于机械通气成人，指南推荐优先镇痛，如需持续镇静，丙泊酚或右美托咪定优于咪达哇仑。然而，这些指南的试验纳入的ARDS患者非常少，经常排除需要麻醉治疗、ECMO或休克患者。浅镇静集束化方案（例如ABCDEF）,很少应用预防澹妄和程序化脱机，多模式的镇痛镇静方案也受限使用Q当对成人ARDS患者实施个体化镇痛镇静时，需要考虑不同药物的药理学特点。镇痛药快速起效、剂量依赖效应和减少过度呼吸驱动能力的阿片类药物仍然是ARD患者S的主要镇痛药物。但是，它们并非没有副作用：1、免疫抑制；2、药物累积导致过度镇静和呼吸抑制，可能影响脱机；3、48h内出现耐药；4
20、、停药后出现戒断症状；5、痛觉过敏和慢性疼痛导致长期应用；6、可能会因肠梗阻导致腹内压增高，从而加重呼吸力学恶化。虽然没有对ARDS患者进行严格评估，非阿片类镇痛药（例如对乙酰氨基酚、氯胺酮、奈福泮）的多模式应用，可能会减少阿片类药物的应用及其副作用，并且可以改善危重病人的疼痛。氯胺酮，是一种N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可在不影响呼吸驱动的情况下产生强效镇痛作用，使其成为ARDS患者脱机时阿片类药物的潜在有用补充。然而，一项单中心RCT研究，40%为急性呼吸衰竭的患者，对比瑞芬太尼+低剂量氯胺酮和瑞芬太尼+安慰剂，并未显示出阿片类药物减少的效果。需要进一步研究氯胺酮减少阿片
21、类药物使用的作用。注射*mg/kg/h可引起深度镇静，因为氯胺酮具有解离性麻醉作用，并增加出现幻觉和高血压的风险。奈福泮的镇痛作用与低剂量阿片类药物相当，不影响呼吸驱动或意识。尽管静脉注射可能导致心动过速和低血压，扑热息痛加入列表（口服或静脉注射）将减少阿片类药物的用量。镇静药丙泊酚和咪达哇仑（均为GABA激动剂）降低呼吸驱动，导致免疫抑制，诱导深镇静。丙泊酚由于咪达喋仑，较少导致延迟镇静和澹妄，更容易滴定，药物清除不依赖于肝肾功能。然而，丙泊酚可能会导致高廿油三酯血症和丙泊酚输注综合征（PRIS）,一般剂量超过60mgkgmin右美托咪定，2受体激动剂，不会引起免疫抑制或降低呼吸驱动，可减少
22、镇痛药物使用量的作用，与丙泊酚和咪达哇仑不同，可能会改善睡眠，谙妄发生率更低。单独使用右美托咪定很难达到非常深的镇静状态。在一组机械通气ICU患者的大RCT中，三分之二随机分配到右美托咪定的患者同时也使用了异丙酚，两组的结果相似。在需要深镇静的ARDS患者，持续输注阿片类止痛药、丙泊酚和右美托咪定未能充分镇静时，需要联合输注咪达喋仑或抗精神类药物。但是，苯二氮卓类的澹妄发生风险更高。在用苯二氮卓类和阿片类药物难达标时，挥发性麻醉药（如异氟酸和七氟烷）可以诱导浅至深镇静。一项单中心的RCT研究显示，与静脉输注丙泊酚或咪达哇仑相比，使用七氟烷的患者唤醒更快、插管时间更短。在ARDS患者中，七氟酸与
23、咪达晚仑相比，氧合改善、肺泡/全身炎症和肺上皮细胞损伤减轻。一项关于挥发性麻醉剂的大型ICU镇静临床III期正在进行。吸入镇静药物需要特殊装置（内置微型喷雾器，具有增湿/抗菌特性）、监测（潮气量、挥发性药物的呼气末气体和二氧化碳浓度，温度监测防止过热）以及气体清除。当使用专用ICU设备进行吸入镇静时，由于该设备己具有热和水分交换特性，不能使用加热的加湿器。应用吸入药镇静之前，ICU团队应熟悉此类设备。ARDS患者的全身镇痛镇静方法：提出以通气为主的策略己经有大型多中心研究显示，全身镇痛镇静方法，比如ABCDEF集束化管理，可以改善患者预后、促进快速康复以及转出ICU。A:评估和治疗疼痛；B：唤
24、醒和呼吸实验；C：选择理想镇静（避免使用苯二氮卓类药物）滴定最轻水平的镇静水平；D：谑妄评估和治疗；E:早期活动；F：必要的家庭关怀。对于ARDS患者，尽管深镇静不常使用，但常用于维持肺保护通气设置和治疗人机不同步。标准的镇痛优先策略，以及最小化人机不同步、控制患者呼吸驱动压的呼吸机设置可以消除对镇静药增加的需求。对ARDS患者保留自主呼吸可能有用。在LUNG-SAFE研究中，保留自主呼吸的患者比无自主呼吸者需要镇静剂更少。自主呼吸与更短的呼吸机使用时间及ICU停留时间相关。一项非ARDS患者的RCT研究显示，早期自主呼吸也与减少镇静剂使用和缩短呼吸机时间相关。然而，当我们支持自主呼吸时，需要
25、同时关注患者过多的做功、由于镇痛镇静不足引起过强的吸气努力而造成膈肌和肺损伤。另一个极端情况是，过度镇痛镇静可能会造成膈肌要缩。需要考虑到的一线策略是：使用深度镇静前，首先需要调整呼吸机参数。R代表呼吸驱动控制，作为ARDS患者ABCDEF集束化治疗的有益补充。这些可以在增加镇痛镇静药物剂量或应用肌松药之前，通过最优化呼吸机设置达到人机同步而实现。治疗高热和酸中毒也会降低呼吸驱动力。提出了一种机械通气调整故障排除的演示（图二）。尽管需要更多的数据检验这种新方法，ABCDEF+R应当作为新的集束化治疗方案。图三显示整体的ABCDEF+R方案。4j图二、机械通气故障排除流程ICUliberatio
26、nstrategyforARDS图三、ABCDEF+R方案。俯卧位患者的镇痛镇静ARDS患者，氧合指数（PaO2FIO2）150mmHg,推荐应用俯卧位，研究显示，俯卧位能够改善这些特定患者的生存率。这一结果是在深度镇痛和镇静以及肌松作用下获得的。最近一项观察性研究显示，87%的俯卧位ARDS患者接受肌松治疗.，97%的患者接受镇静。俯卧位改善患者预后的机制，包括改善气体交换和呼吸系统顺应性，以及肺保护作用。尽管应用肌松剂的绝对必要性仍需评估，帮助翻身和限制相关的气压创伤（例如，咳嗽和人机不同步）。在许多俯卧位患者中，考虑避免NMBA是合理的。翻身时和俯卧位期间，镇痛镇静必须最佳化，因为俯卧位
27、会令患者感受疼痛。但是，无论是否应用肌松剂，目前没有一项关于俯卧位期间镇静的前瞻性的研究。最近的非对照研究报道了在轻镇静（挥发性麻醉剂）辅助呼吸下插管的ARDS患者和未镇静的非插管患者俯卧撑通气的可行性和安全性。ECMO患者的镇痛镇静大多数关于危重患者镇静的考虑也适用于ECMO患者。但是，一些特殊方面的需求需要讨论。接受ECMo的患者还有一个额外的器官，包括体外血管（聚氯乙烯管）和实质（肺膜）。这种人工肺的存在有两个主要影响。首先，患者有一项附加的风险，即ECMo回路移位/故障，特别是血管内套管（一般为静脉静脉通路）。这样的事件，可能是由病人的运动/搅动，有潜在的致命后果。基于这个原因，ECM
28、O患者经常接受深镇静及麻醉。这种做法目的是避免导管移位，在ARDS早期开始实施ECMO时也经常应用。然鹅，近些年大家对ECMO期间浅镇静越来越感兴趣“清醒ECMer的方法。“清醒ECMer方法，虽然非传统和挑衅，是一种策略，旨在避免在ECMO期间深度镇静。这种方法甚至允许在ECMO期间脱机拔管，从而减少镇静和机械通气的相关风险。另外，应用ECMo期间早期身体康复成为可能。但是，目前对这种方法的可行性和安全性仍缺乏证据研究。第二项相关的影响是这种体外装置系统可能显著改变一些药物的药物动力学，从而降低药物的生物利用度。由于表观分布容积的增加，特别对于体外系统中亲脂性药物，血浆药物浓度可能低于预期。
29、因此，仔细监测ECMO患者的镇静水平是非常重要的。CoVlD-19患者的镇痛镇静新冠肺炎大流行的早期经验表明，镇静方法发生了变化，趋向于深度镇静，并重新开始使用苯二氮卓注射液。这是由于丙泊酚和芬太尼的短缺，以及出于C0VID-19患者肺损伤的不同、需要更加积极的机械通气策略、从而需要深镇静。另外，躁动和自行拔管，尤其是俯卧位期间，导致对健康医务人员新冠暴露的增加。但是，每天不必要的插管增加了机械通气并发症的风险，包括需要紧急抢救性干预的危重情形（例如气管插管阻塞或移位），医务人员没有充足的时间保护自身，导致被传染的风险更高。医疗保健提供者保护的问题是至关重要的，但是在标准程序中病毒气溶胶的风险
30、可能被高估了。因此，即使在COVlD-19ARDS患者治疗中，医务工作者可能也应该关注支持性管理的基本原则PADIS指南和ABCDEF集束化治疗。优化通风解放策略,这可能是强制提高镇痛的错综复杂的策略/镇静和通风机设置/呼吸驱动控制（图2）o一个“R”可以被添加到六边形ABCDEF缩略词的影响（图3）来加强之前证明部分集束化治疗。镇痛根据最近的指南，镇静前应优先考虑镇痛，考虑镇痛优先和/或基于镇痛的独家策略。最常用的静脉阿片类药物包括氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和吗啡，对于后者在肾脏损害的情况下要小心。多模式镇痛方法中可以使用非阿片类药物（如加巴喷丁、扑热息痛、奈福泮、利多卡因、卡马西
31、平、可乐定、右美托咪定和低剂量氯胺酮），其中一些药物具有镇静作用。危重患者（ARDS或非ARDS患者）在应用非留体类抗炎药物需非常谨慎,因为对于这类人群，副作用风险更高，包括免疫抑制和肾毒性。有适应症时，需考虑局部/全身镇痛，特别是创伤或术后患者。镇静镇静剂的选择取决于所需的镇静深度、遗忘效果的需要和舒适度的滴定。对于大部分机械通气的患者来说，丙泊酚和右美托咪定是首选药物，持续输注咪达哇仑作为二线选择。这些药物的短缺是一个极大的挑战，特别是当需要深度镇静时，例如在治疗性麻痹的情况下。如果需要，其他苯二氮卓类药物、氯胺酮、苯巴比妥、挥发性麻醉剂（如七氟酸、异氟酸）甚至-羟基丁酸钠（GHB-OH）
32、也可用于深度镇静。当患者不需要深度镇静时，替代药物包括:用于治疗焦虑的低剂量间歇性苯二氮卓（劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮）、抗精神病药物（左美丙嗪、洛沙安定、氟哌咤醇、西马嗪、氯丙嗪和噬硫平）和可乐定。其中许多药物尚未作为危重病人的主要镇静药物进行研究。肌松药物（NMBA）对于尽管已优化了呼吸机设置，仍有ARDS重症或难治性缺氧患者，持续输注顺阿曲库钱、阿曲库镂或罗库澳钱是典型选择。在药物短缺的情况下，其中一个方法是根据人机同步性或基于神经肌肉监测指标，间断给药（弹丸式输注）或“按需”输注。如果可能的话，加入镁的注入可以增强NMBA效应。维库溪镂是另一种可能被考虑的药物，但它与器官功能障碍，特别
33、是肾衰竭的长期瘫痪有关。总结ARDS患者中，镇痛和镇静是具有挑战性的，患者通常需要进行深度镇静和肌松治疗。为了缩短机械通气时间、改善患者预后、节省ICU资源，需定期评估患者适应症，并尽快考虑和应用目前的镇静/镇痛指南。管理呼吸机是最重要的因素，从而避免深镇静。ABCDEF联合R(代表呼吸驱动控制)，可以作为ARDS甚至有呼吸支持患者的集束化治疗。需要进一步研究确认新的电生理工具评估瘫痪患者的镇痛镇静，以及新药快速清除的功效。新策略可避免治疗疼痛症状药物滥用与治疗不足。最后将来自北美、欧洲和澳大利亚的专家分组的合作应该被视为第一步，而与来自更多样化国家的专家进一步合作仍然是该领域未来工作的重要目
34、标。ARDS自从1967年第一次被提出来之后，作为一个具有高发病率及高死亡率的全球重大健康问题现已被人们广泛认识。本综述主要总结了有关ARDS的发病率、病理生理学、右心功能不全、以及死亡率这几方面的最新进展。尽管在柏林定义发布之后，人们努力去统一ARDS定义，但全世界范围内ARDS的流行病学仍存在高度的异质性。实际上，ARDS的估计发病率也存在高度的变异性，波动范围从小于每年2例/10万人到大于每年70例/10万人不等，有关ARDS发病率的最新研究表明，欧洲、北美及大洋洲的发病率明显高于南美洲、亚洲和非洲。然而，需要重点强调的是，这样的情况仅仅反映了我们对ARDS的认识不足。最新的报道表明，A
35、RDS的发病率是在逐渐下降的。在ROCheSter进行的一项研究显示，2008年的病例数比2001年减少了一半，而死亡率却无明显变化。通过观察发现，主要是医院获得性ARDS的发病率在减少，这表明通过一些解除相关危险因素的策略，ARDS是可以预防的。然而，在一些ARDS病例中，患者均符合ARDS柏林定义，却没有常见的危险因素的暴露。最近有报道称，缺少常见危险因素的ARDS患者的发病率高达7.5%。根据病史、支气管肺泡灌洗液细胞学检查、以及胸部CT扫描所见对这类患者划分为四种病因学类型：免疫相关的、药物相关的、恶性的、以及原因不明的。同为ARDS,尽管对可能的混杂因素进行了校正，缺乏常见危险因素的
36、ARDS患者ICU死亡率要比其他患者高。众所周知，呼吸机相关性肺损伤促使了ARDS相关死亡率的发生。最近，一些生物学标记物已被推荐作为ARDS的潜在生物标记物，例如：可溶性晚期糖化终产物受体(Thesolubleformofthereceptorforadvancedglycationend-products,sRAGE)o这是一种跨膜受体，可以与多个配体结合影响细胞信号转导，导致促炎转录因子核因子KB的激活。在ARDS患者中，血浆的SRAGE水平可以随着呼吸机的设置而发生变化，正如最近的一项研究报道所描述的一样，进行肺复张手法之后1小时，sRAGE水平明显下降，随后4小时内逐渐上升达基线水平
37、。同时还发现，在早期儿科ARDS的研究中，非存活者的SRAGE水平明显高于存活者，并且与肺外器官功能衰竭个数呈强烈相关。在ARDS患者中，其它内皮损伤的生物标记物也已被进行了研究。研究发现，在中-重度ARDS患者的血液中，循环的内皮细胞水平明显高于轻度ARDS患者或非ARDS患者。可溶性凝血调节因子(Solublethrombomodulin,sTM)是在ARDS患者中进行研究的另一个内皮损伤生物标记物。近来的一项大型队列研究的事后分析显示，ARDS患者中血浆sTM水平越高，其死亡率也越高。此外，该研究还报道了sTM水平与基因变异并无相关性，这表明sTM水平的升高或许反映着内皮损伤的严重程度，
38、而不是基因变异。最后，血浆中可溶性尿激酶纤溶酶原激活相关受体（solubleurokinaseplasminogenactivatorreceptor，suPAR）的预后价值也已在一个纳入了632例ARDS患者的系列中进行了评价，血浆suPAR水平的上升与ICU死亡率显著相关。总而言之，这些有预测作用的内皮生物标记物或许能引导未来在确定的ARDS类型中以内皮稳定、修复、和/或功能取代为导向的治疗策略的研发。然而，这些生物标记物在间接肺损伤中的显著升高，可能反映了炎症以及肺和全身内皮损伤的加重。实际上，ARDS患者之间肺血管损伤的严重程度是各不相同的，并且在间接损伤过程中可能还占绝对优势。在AR
39、DS期间，右心功能不全可能反映着存在肺血管功能不全。在一个超过750例患者的系列中发现,ARDS期间急性肺源性心脏病（acutecorpulmonale,ACP）的发病率达22%,ACP越严重者死亡率越高。研究者们对ACP的简易临床风险评分进行了推荐，评分事项主要包括以下四点：肺炎是ARDS的病因，驱动压218厘米水柱，氧合指数V150mmHg,动脉血二氧化碳分压248mmHg。该评分可能有助于筛选出需要进行监测（优先选用经食道超声心动图来监测）的患者，有利于ACP的早期识别。实际上，最近的一些研究和综述已经进一步强化了超声（尤其是经食道超声心动图）在ARDS患者的常规诊断治疗和监测中的重要作
40、用。在床旁对患者肺血管功能进行直接评估仍然是一项临床挑战，但是在不久的将来，新兴技术（如:电阻抗断层成像）可能会给我们提供关于肺灌注区域分布的翔实资料。被诊断为ARDS的患者中，严重程度为中度的患者居多，其院内死亡率大约40%o已报道的ARDS患者死亡率存在着很大的变异，这可能反映了治疗、风险因素、诊断能力、以及可利用资源的差异。然而，近来的一些研究显示ARDS患者的死亡率出现了下降，这可能是由于机械通气治疗策略的改善，以及与死亡率相关的可修正的危险因素得到控制所致。当我们绕有兴趣地制定新概念或运用新技术去改善机械通气治疗或制定相关措施时，我们应该清楚地知道，如果不能及时识别ARDS的病因，并
41、迅速启动所应该进行的治疗，这些支持手段并不能治疗ARDS患者。在与直接肺损伤相关的ARDS病例中尤其如此，需要根据支气管肺泡灌洗和血液标本检查的系统方法来识别ARDS的病因并指导正确的治疗。ARDS镇静镇痛管理研究背景急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者占收住重症监护室（ICU）患者的10%,院内病死率高达35%-46%loARDS是重症患者最危重的情况之一，也是镇痛镇静管理过程中最具挑战的状况之一。临床ICU镇痛镇静实践指南（如PADIS指南2）通常关注的是早期康复和短期脱离呼吸机I3o为了达到这些目标，镇痛、最小化镇静、预防澹妄和加强患者交流是其关键内容12o但是一些ARDS患者需要深镇静甚
42、至肌肉神经阻滞，特别是在入住ICU后早期I45o因此对于大多数评估最小化镇静策略的镇痛镇静研究并不能代表这些严重ARDS患者的状况6o同时，普通ICU中的患者在入住后的第一个48小时通常为深镇静状态7,仅少数研究评估了这个早期阶段患者的镇痛镇静状况本论文的专家团队（其中大多数专家参与了PADIS指南制订），旨在提供“反映当前诊疗”的综述，支持临床医师对于ARDS患者的镇痛镇静管理。本文仅为该领域提供信息性综述，而不是临床实践指南。本综述由各组专家分别撰写各个部分，由协调员（GCJPK）进行整合，并且由所有的专家进行审阅和修改。尤其是当前新型冠状病毒肺炎（COVlD-19）肆虐，镇痛、镇静以及肌
43、麻醉药物短缺，入住ICU的患者完全超出了容纳能力，因此，本综述更显得尤为重要。接受神经肌肉阻滞药物治疗的患者（严重ARDS早期）近期在IntensiveCareMedicine杂志发表的快速实践指南（RaPidPraCtiCeGuidelines）中提出，ARDS或是其他威胁生命的患者需要接受神经肌肉阻滞药物（NMBAS）治疗以优化机械通气（MV）13o有个案报导清醒患者接受肌松药物治疗经历了恐惧。因此，最佳临床实践声明推荐在神经肌肉阻滞前进行深镇静、记忆遗忘及有效的镇痛14o虽然2010年的一项研究表明接受NMBAS的ARDS患者生存率改善5,但之后更大规模的研究并未重复出这些结果15Jo所
44、以ARDS患者使用NMBAs的适应证仍存在争议13。NMBAs被认为是最严重ARDS患者的拯救性治疗。接受NMBAs治疗患者的疼痛和焦虑管理在理想条件下应当依赖于经验证的量表或是工具。然而当患者处于无法交流沟通或表达行为反应的情况下评估焦虑和疼痛存在一定的困难。无论是疼痛评估的金标准（如患者自我报告）或是推荐的行为评估21116,如疼痛行为指数（BehaViOralPainSCaIe,BPS）和重症疼痛观察工具（CritiCaI-CarePainObservationTool,CPOT）在接受NMBAS治疗的患者中都无法使用。证据并不支持单纯依赖生命体征进行疼痛评估2。目前探索中的肌松患者的疼
45、痛和镇静评估的新的方法包括单独的心率变异度（如0-100镇痛伤害感受指数U7J）或结合其他的生理参数（如0-100伤害感受水平指数NOL18）o把BPS作为参考疼痛测定，可以使用基于瞳孔放大程度的瞳孔疼痛指数PPI（从I=无疼痛，到9=非常疼痛）评估深镇静的重症患者气道吸痰的疼痛程度I19o这些新的疼痛评估指数还需要验证来支持其在临床实践中的应用。同样的，无法沟通的肌松患者的焦虑评估也难以做到，目前尚无指导评估的工具。在给予NMBAS前，需给予患者静脉镇痛药物以达到可接受的疼痛缓解，以及具有遗忘功能的镇静药物（如丙泊酚或苯二氮卓类药物，但非右美托咪定）以达到深镇静。使用经过验证的量表，如镇静躁
46、动量表（SedationAgitationScale,SAS）20或镇静程度量表（RichmondAgitationSedationScale,RASS）21明确达到深镇静，以及经过验证的疼痛评估工具（如BPS或CPOT16）明确足够的镇痛效果。只要NMBA正在使用，这些镇痛及抗焦虑/镇静治疗就要继续使用。许多ICU使用每日镇静中断12,同样，至少每天都要考虑中断NMBA输注；而只有NMBA停了之后，才能继续减低或中断镇静。未使用NMBA的肺保护通气镇静镇痛一般策略肺保护性通气患者的镇痛镇静的主要目标是舒适安全，利于挽救生命手段的开展，维持患者与医务人员和家庭的交互以促进早期身体和认知上的恢复
47、222引。以患者为中心的多模式手段，包括有效的早期镇痛、最小化镇静和防止谑妄/躁动出现对于ICU中的所有患者7以及ARDS患者都是必须的。然而尚无专门针对ARDS患者的前瞻性镇痛镇静的研究。我们相信将镇静深度分为三个等级是有用的（如轻度（RASS+1/-1）,中度（RASS-2/-3）和深度（RASS-4-5）21）0并不鼓励严格执行一个标准适用于全部的策略。相反，目标应是让大部分患者达到最佳镇静深度：D大部分患者的目标是最小镇静或是无镇静，合适的镇痛优先，必要时使用短效镇静药物24。2）在优化了镇痛和呼吸机设定后，接受短期的中度镇静（RASS2/-3）以克服人机不同步或不舒适25o3）使用经过验证的工具规律监测镇静水平，每天至少评估两次目标镇静水平。使用经过验证的工具常规监测疼痛和澹妄。滴定药物至设定的镇静目标。根据护士的教育和培训情况，书面的决策树有一定的帮助（见“避免过度镇静及认知功能恢复和机械通气撤离延迟的策略”）4）偶尔，需要深镇静（RASS-4/-5）。在这种情况下，需根据患者年龄、器官功能和合并症选择镇静合适的药物（见“药物选择”）。5）在任何情况下，首
