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1、DICERl综合征于1996年首次报道，是1种罕见的基因遗传性疾病，由于DICERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多发结节性甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤、睫状体髓质上皮瘤、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病机制是由于编码核糖核酸内切酶的DlCERl基因发生突变，从而导致微小RNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤。目前，国内对该疾病鲜有报道，国外对该疾病也尚未形成完整的诊疗标准，临床上极易造成误诊和漏诊。本文对DICERl综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现、诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。DICERl综合征，也称为胸膜肺母细
2、胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是1种罕见的由DICERl基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。该病于1996年首次在临床发现并得以命名，并于2009年在家系分析中明确该疾病与DICERI基因遗传突变有关门。目前，DICERl综合征在全球的发病率尚不明确。而DlCERl综合征的临床表现呈多样化，原因与患者可出现1种或多种相关肿瘤，且同一家系患者所出现的肿瘤也各不相同有关2。目前，国内鲜有对DlCERl综合征的报道，由于国内医师对该疾病的认识不足，很可能导致这部分患者在临床上被忽视。本文从DICERl综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现出发，对其诊断、治疗、监测和管理进行文献综述
3、。一、遗传基础DICERl综合征是I种常染色体显性遗传病，1个基因拷贝突变就足以增加肿瘤的发生风险。Hill等1于2009年报道了DICERl综合征是由DICERI基因突变所致。这也是1种与微小RNA(miRNA)成熟相关的基因突变导致人类肿瘤的疾病。DICERl基因位于14号染色体q32.13,编码核糖核酸酶In(RNA酶In)家族中的核糖核酸内切酶DlCER蛋白，DICER蛋白直接参与调控RNA干扰(RNAi)途径。在经典的miRNA生物学通路中，DICER蛋白在另1种RNABillDROSHA蛋白的下游发挥作用，促使长度约60个核甘酸的RNA前体剪切折叠形成长度约22个核甘酸的成熟miR
4、NA。每条miRNA与目的mRNA结合，阻碍mRNA与核糖体的结合，从而抑制调控基因表达的后续翻译。DICERl基因突变导致miRNA功能失调，促使DlCERl综合征患者抑癌基因功能缺失，或者致癌基因功能增强3,进一步诱发多种肿瘤的发生。除此之外，DICER蛋白在核糖体RNA加工、DNA加工和细胞凋亡方面也发挥重要作用4DICERl基因敲除的胚胎不能存活，也无法培养出DlCERl基因缺失的胚胎干细胞。一般情况下，DlCERl基因的1个等位基因部分或完全失活，抑癌基因易发生突变。但抑癌基因需要“二次打击”完全丧失功能后才会导致肿瘤的发生。在DICERI基因相关的肿瘤中发现，首次基因突变后确实存在
5、“二次打击”，但是这仅局限于编码RNA酶HIb内切酶功能的DlCERl基因序列的限制区5RNA酶Inb结构域错义突变主要涉及5个“热点”密码子：El705D1709、GI809、D1810和E1813。该结构域的功能通常是将miRNA前体裂解为成熟miRNA的长度。此外，这些二次突变几乎都是单一碱基突变导致的氨基酸异常，与第1次基因突变相比，这仅仅破坏了蛋白质功能，而不造成整体蛋白的缺失。据估计，致病性DlCERl基因突变导致个体的发病率为1:2500-1:870,而已知的失活突变导致个体的发病率为1：106006。二、临床表现DICERl综合征相关肿瘤的临床表现多种多样，最常见的是甲状腺肿瘤
6、、胸膜肺母细胞瘤(Pleuropulmonaryblastoma,PPB)、卵巢性索间质肿瘤和囊性肾瘤等相关肿瘤的临床表现，较少见的是睫状体髓质上皮瘤(ciliarybodymedulIoepithelioma,CBME)、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤(Cervicalembryonalrhabdomyosarcoma,CERMS)、鼻软骨间叶错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤以及其他中枢神经系统肿瘤等相关肿痛的临床表现。大多数DlCREI综合征相关肿瘤发生在40岁以下的人群中，如甲状腺肿瘤、囊性肾瘤通常在儿童或青少年发病，PPB好发于婴儿和6岁以下的儿童，卵巢性索间质肿瘤最常见于40岁之前的女性
7、。本文对主要的DICERl综合征相关肿瘤的临床表现进行综合分析,(一)DlCERl综合征相关的甲状腺肿瘤多发结节性甲状腺肿(multinOdUlargoiter,MNG),甲状腺腺瘤、分化型甲状腺癌是常见的DICERl综合征相关甲状腺肿瘤。2017年，Khan等7研究发现，大约75%的DICERl综合征女性患者和16%的男性患者患有MNGo而DICERl综合征患者患有分化型甲状腺癌的风险是正常人群的1618倍，通常在儿童或青春期发病，发病年龄明显早于正常人群8。DICERl综合征相关甲状腺肿瘤患者的主要临床表现为甲状腺肿大和甲状腺功能亢进。DICERl综合征相关的分化型甲状腺癌的病理类型多为乳
8、头状癌和滤泡状甲状腺癌，通常不发生淋巴血管浸润、甲状腺外侵犯和区域淋巴结转移。研究表明，DICERl基因突变的MNG患者其miRNA整体下调，无论DICERl基因的突变位点如何变化，女性比男性都更易患甲状腺癌9。(一)DlCERl综合征相关的PPBPPB也是常见的DlCERl综合征相关肿瘤之一，是1种来源于胸腔或肺部的儿童罕见肿瘤,首次可在6岁之前发病101050%70%的PPB患者存在DlCERl基因突变。且DlCERl综合征相关的PPB患者均存在DICERl基因胚系突变和体细胞突变1门，主要表现为DICERl基因功能缺失突变，其次是RNA酶Inb结构域热点错义突变。PPB有4种类型(1)I
9、型：囊性生长，具有恶性潜能，发病年龄为02岁。主要表现为肺部巨大囊肿引起的呼吸困难或囊肿破裂导致的气胸。在无症状儿童中，偶尔因非呼吸道症状行影像学检查而发现肺囊肿。I型患儿的5年存活率为91%12。(2)退化的I型(Ir型)：与I型十分相似，同样是囊性生长，但不含癌细胞，属于良性肿瘤，可在任何年龄发病。但如果在4岁之前发病，易进展为11型或In型。Ir型患者的临床表现同I型,5年存活率为91%12。(3) II型：由囊性肿瘤和癌混合而成，发病年龄为15岁。患儿通常出现体重下降、发热、气促或影像学检查显示肺部阴影等症状，5年存活率为71%12。(4) In型：是1种纯实性、侵袭性的肉瘤，发病年龄
10、为1.56岁。In型PPB患儿症状与11型相同，5年存活率为53%12。H型和In型PPB远处转移的常见部位是脑、骨、局部胸淋巴结和肝脏。()DlCERl综合征相关的囊性肾瘤DICERl综合征相关的囊性肾痛好发于04岁儿童，大约12%的PPB患儿同时合并囊性肾瘤13。在囊性肾瘤患者中，DICERl基因发生遗传突变的概率是73.2%14。Wu等15报道了1例囊性肾瘤患者DlCERl基因同时存在胚系突变和体细胞突变。DICERl综合征相关的囊性肾瘤属于良性肿瘤，主要表现为血尿、腰痛和腹部包块。(四)DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤的常见类型是卵巢Se
11、rtoli-Leydig细胞瘤(ovarianSertoli-Leydigcelltumors,oSLCT),偶见于幼年型颗粒细胞瘤(juvenilegranulosacelltumor,JGCT)和两性母细胞痛。l.oSLCT：较罕见，在所有卵巢肿瘤中占比不足0.5%,其发病年龄为245岁，好发于1025岁16。OSLCT虽属于恶性肿瘤，但预后较好，死亡率低于5%。研究证实，oSLCT与DICERl基因突变有关，57%的OSLCT患者存在DlCERl基因胚系突变17,且超过60%的oSLCT患者DICERl基因突变位点在RNA酶III结构域。OSLCT由多种细胞成分组成，包括SertoIi细
12、胞和Leydig细胞。这些细胞分泌大量雄激素，导致患者体内雄激素水平升高。oSLCT的临床表现主要为盆腔包块和高雄激素症状，如体态男性化、多毛症、声音低沉和瘗疮。大部分DICERl综合征相关的OSLCT的恶性程度属于中分化，手术病理分期根据国际妇产科联盟（FIGO）分期标准为I期，一般累及单侧卵巢。APeHaniZRuiz等18报道了2例OSLCT合并甲状腺癌的患者均存在DICERl基因杂合突变，提示，OSLCT患者同时合并甲状腺癌时应高度怀疑DlCERl综合征相关肿瘤。2 .JGCT：通常表现为两种类型，I种好发于性早熟的儿童，FIGO分期通常为Ia期，预后较好口9；另1种好发于10岁以上儿
13、童和青少年，伴或不伴有性激素体征，这类肿瘤侵袭性更强20。DlCERl基因相关的JGCT的手术病理分期与预后密切相关。目前的研究报道中，仅有少量JGCT患者出现DlCERl基因突变。其中1项研究发现，8例JGCT患者中2例存在DICERl基因突变21；另I项研究显示，14例JGCT患者中仅有1例出现DlCERl基因体细胞突变22；还有1项对19例JGCT患者的研究未发现DICERI基因胚系突变或体细胞突变阳性病例23。3 .两性母细胞瘤：极其罕见，好发于成年人24。年轻女性患者可能出现雄激素或雌激素分泌过多的症状，超过40%的两性母细胞瘤患者存在DICERl基因体细胞突变。DICERl基因相关
14、的两性母细胞瘤通常在肿瘤早期即可发现，恶性潜能尚不明确。（五）DlCERl综合征相关的CBMECBME好发于儿童，也可发生于成年人。Priest等25报道的550-600例PPB患者中，共发现4例患者合并CBME,PPB合并CBME的概率不足1%；而CBME既往有PPB病史的概率为5%26。在1项103例DICERI基因突变患者的研究中发现，只有3例患者同时合并DlCERl基因相关的CBME27。CBME的主要临床表现为视力下降、斜视或白瞳症，眼科检查可发现睫状体肿块、半脱位白内障或继发性青光眼。PrieSt等25报道的4例PPB合并CBME患者，平均诊断年龄为7岁；其中2例患儿家长发现儿童视
15、力下降、1例患儿学校视力检查未通过、1例患儿出现头痛和瞳孔变色，4例患儿中3例出现与肿瘤相关的白内障，4例患儿在诊断CBME后存活了7个月44年不等。虽然CBME在组织学上是1种恶性肿瘤，但很少发生远处转移，死亡率较低。通常导致CBME死亡的原因不是全身转移而是颅内扩散。（六）DlCERl综合征相关的CERMSCERMS是1种罕见的恶性肿瘤，属于横纹肌肉瘤，目前国内外报道的例数不足300例。CERMS的发病年龄为445岁，高发年龄为1020岁28。横纹肌肉瘤是起源于向横纹肌细胞分化的原始间叶组织的】组恶性软组织肿瘤，占恶性肿瘤的3%6%,常见的发生部位为头颈部（38%）,其次是泌尿生殖道（30
16、%）29-30横纹肌肉瘤的病理类型分为4型，胚胎型、腺泡型、硬化型和多形型，胚胎型横纹肌肉瘤是最常见的类型，大约占68%,又分为3种亚型，葡萄簇型、梭形细胞型和未分化型14。CERMS大多是葡萄簇型，临床症状主要为阴道不规则流血和子宫颈赘生物。CERMS缺乏特征性临床表现，病灶的外观与息肉极其相似，临床上容易误诊。最新的研究显示，16例CERMS中有15例存在DlCERl基因突变，其中IO例含有2个DICERI基因变异，包括1个DICERl基因功能缺失变异和1个RNA酶HIb热点突变31。三、诊断DICERl综合征相关肿瘤的诊断，需结合临床表现、影像学检查和病理检查结果综合评估，通过证实致病基
17、因为DlCERl基因杂合突变或可疑DlCERl基因功能丧失，即可明确诊断。首先行基因序列分析，如果没有发现致病性突变，再行缺失或重复序列分析。目前，还没有关于DlCERl综合征诊断和治疗的指南。四、治疗DICERl综合征相关肿瘤的治疗主要依据肿瘤类型和手术病理分期。最常见的治疗方法是手术联合化疗。DICERl综合征相关的甲状腺肿瘤，首先行超声检查，明确是否需要穿刺活检32。一般来说，穿刺活检用于直径1cm的甲状腺结节、既往有放疗史或超声检查显示有微钙化和异常淋巴结的甲状腺小结节。穿刺活检结果为良性滤泡细胞者，可定期复查；穿刺活检结果为甲状腺乳头状癌者，应行甲状腺全切除术。对于有症状或生长快速的
18、甲状腺结节也应行甲状腺全切除术。放射性碘治疗仅适用于有远处转移或不能再次手术的患者。DICERl综合征相关的甲状腺肿瘤一般预后较好。对于DlCERl综合征相关的PPB和囊性肾瘤的治疗，以手术切除全部肿瘤组织为原则12,14。II型、In型PPB的侵袭性较强，术后辅助化疗。国际胸膜肺母细胞瘤中心推荐的化疗方案，包括异环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+放线菌素D、异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素D方案33。对于术后局部残留、匏发或者转移的PPB患者也可行放疗。DICERl综合征相关的卵巢性索间质肿瘤（包括OSLCT、JGCT和两性母细胞瘤）的治疗首选卵巢上皮性癌全面分期手术。儿童和年轻女性患者可选择保留
19、生育功能的手术。Ia期以上或低分化的卵巢性索间质肿瘤，术后常需辅助化疗，通常选用以伯类药物为基础的联合化疗，如顺伯+依托泊甘+博莱霉素、顺伯+依托泊昔+异环磷酰胺方案。随访监测应包括血清肿瘤标志物检测（如睾酮、雌二醇、AFP、抑制素A和抑制素B等）和影像学检查（如超声检查或MRI检查）。研究报道,DICERl基因突变的OSLCT患者的复发率高于无DICER1基因突变者34,但大部分DICERl基因相关的卵巢性索间质肿瘤预后较好6oDICERl综合征相关的CBME的治疗主要采用局部切除或斑块的近距离放疗35。这样虽尽可能保留眼球，但复发率高36。DlCERl综合征相关的CERMS病变多局限于子宫
20、颈，无深间质浸润，通常采用局部切除手术，术后辅以化疗的方法。化疗方案采用国际儿童肿瘤组织软组织肉瘤委员会制定的方案，包括长春新碱+放线菌素D、长春新碱+放线菌素D+环璘酰胺方案。化疗结束后行子宫颈活检以明确是否有肿瘤残留，根据子宫颈活检结果和影像学检查的随访结果决定后续是否进一步治疗。DICERl综合征相关的CERMS预后较好，超过50%的患者治疗后可长期无瘤生存，仅10%的患者死亡37,五、监测和管理美国癌症研究协会在2018年发布了有关DICERl基因致病突变个体监测指南36。该指南指出，DlCERl基因为常染色体显性遗传，外显率较低。因此，携带DlCERl基因致病突变个体的子代有50%的
21、机会遗传该突变。由于DICERl基因的外显率低，许多携带DICERl基因致病突变的个体不发病。据估计，致病性DICERl基因突变导致个体的发病率为I：2500l:8706。一旦家庭成员中发现DICERI基因致病突变，建议所有年龄段的风险亲属行基因检测，以明确遗传有DICERI基因致病突变的亲属，并为这些遗传致病突变的亲属提供适合其年龄的筛查建议，同时建议有生育要求的风险亲属行产前诊断或胚胎植入前遗传检测。对于确诊为DICERl基因致病突变的个体，推荐定期临床评估和影像学检查筛查DICERl基因相关肿瘤（如PPB、甲状腺肿瘤、卵巢性索间质肿瘤等）。监测和管理的具体建议如下：1 .临床评估：每年进
22、行的临床评估应包括症状评估和体格检查。对临床症状，如呼吸急促、咳嗽、发热、胸痛、气胸，多毛症、瘗疮、腹痛、腹胀、盆腔肿块、阴道不规则流血，腹部肿块、血尿，喂养困难、呼吸困难、鼻漏、鼻出血、视力障碍、中耳炎，眼肌麻痹、斜视、尿崩症，头痛、呕吐、嗜睡、步态改变或其他神经系统症状等进行临床评估。体格检查应包括一般体格检查、视力检查、眼球运动检查、视网膜红光反射、中枢神经系统检查和甲状腺触诊等。2 .筛查PPB：年龄在36个月的患儿应考虑行胸部CT检查，如果未发现异常，每6个月行I次胸部X线检查，直到3岁再次行胸部CT更查；如果仍未发现异常，在8岁以前继续每6个月行1次胸部X线检查，812岁每12个月
23、行1次胸部X线检查。胸部X线或CT常规检查对于青春期和成年期患者的效果尚不清楚，故不推荐12岁以上患者常规胸部X线或CT检查。3 .筛查甲状腺肿瘤：建议8岁开始行甲状腺超声检查，每23年检查1次。合并甲状腺功能异常的患者,建议同时行甲状腺功能检测。对于有非甲状腺肿瘤化疗或放疗史的患者，应每年行1次甲状腺超声检查，连续5年，如果未发现异常，则改为每23年检查1次。4 .筛查生殖系统肿瘤：建议8岁开始行盆腔超声检查，840岁每612个月行1次盆腔超声检查，大约95%的DICERl基因相关的卵巢性索间质肿瘤和CERMS可以在40岁之前诊断，故40岁以上患者不推荐常规盆腔超声检查。5 .筛查肾脏肿瘤：
24、建议在婴儿时期（36月龄）开始行腹部超声检查，8岁之前每612个月检查1次，812岁每年行1次盆腔超声检查，12岁以上患者暂无推荐意见。6 .筛查眼部肿瘤：建议3岁开始每年行视力检查和眼科检查，至少持续到10岁以上。六、结语DICERl综合征相关的肿瘤多种多样，需结合影像学检查、病理检查结果和家族史，评估是否属于DlCERl综合征相关肿瘤，通过基因检测明确诊断。由于DlCERl综合征相关肿瘤的发病率低、病例分散，其临床研究较为困难。此外，DICERl综合征相关肿瘤涉及多个器官、系统，且发病年龄较小，治疗需要多学科协作，应针对患者的年龄、肿瘤部位和生育要求，制定个体化的治疗方案，使干预措施和生长
25、发育相适应。随着人们对疾病遗传背景和分子病理的深入研究,基因靶向治疗可能成为DICERl综合征相关肿瘤治疗和预防的手段。DICERl综合征在中枢神经系统表现最新研究进展DICERl综合征是一种罕见的肿瘤易感综合征，常由杂合种系功能丧失的DICERl基因改变和发生在编码RNaselIIb结构域热点突变的等位基因体细胞错义突变引起。主要累及儿童和年轻人，其肿瘤谱系呈高度多向性，具有一组独特的良恶性肿瘤及发育不良性病变。儿童最常见的胸膜肺母细胞瘤（PPB）是该综合征的标志性肿瘤，其他包括卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤，儿童囊性肾瘤，结节性甲状腺肿，甲状腺癌，肾间变性肉瘤，胚胎横纹肌肉瘤和鼻腔
26、软骨间叶性错构瘤，以及其他罕见实体肿瘤。还定义了几种CNS表现，本文主要对DlCERI综合征的CNS表现进行综述。一、PPB脑转移和栓塞：PPB脑转移是DICERI综合征最常见的CNS表现。CNS也是PPB最常见的远处转移部位。在一宗235例的PPB研究中（11型124,II-III型21例，HI型90例），26例出现CNS转移，其中4/26例同时伴有局部胸腔更发，22/26例仅存在CNS病变而无胸部肿瘤复发，未发现PPBI型转移的病例。国际PPB登记处建议PPBII型和III型患者每3个月进行头颅MRl监测，直到确诊后36个月。PPB脑转移可以是暴发性的，罕见的可出现脑膜和脊髓转移。PPB肿
27、瘤栓塞导致CNS梗死，并在梗死灶出现不同程度的肿瘤生长。转移性PPB的组织学表现与原发肺部病变相似，但可能以横纹肌母细胞或梭形细胞成分占优势，形态上与DlCERl相关原发性CNS肉瘤无法区分。结合病史、胸部和CNS病变的基因检测可以区分：存在不同的RNaSeInb热点突变预示他们是独立的事件，而存在相同的RNaseIIIb热点突变支持转移性PPBo已知的PPB患者中出现多处脑病变也支持转移性,二、垂体母细胞瘤图I：是一种极为罕见的垂体前叶肿瘤，Scheithauer在2008年和2012年对其进行了描述。迄今已报道16例，见于2岁及以下的幼儿。临床症状包括库欣综合征，眼肌麻痹和尿崩症。血液AC
28、TH通常升高，其他垂体激素水平也受到不同程度的影响。影像学表现为垂体和垂体上囊实性或实性肿块。组织形态复杂，类似于胚胎期脑垂体，由小的胚胎样细胞、类似Rathke上皮的腺体结构、腺垂体滤泡星形细胞和分泌细胞组成。核分裂活性因病例而异，可能出现坏死。大多数病例ACTH和GH具有不同程度的免疫反应，这种激素分泌特征在垂体瘤中并不常见。其他垂体激素和亚基阴性。免疫阳性的有CK,Galectin-3,annexin-1,滤泡星形细胞表达GFAP和SlO0,分泌细胞表达Syn,CgA,小的未成熟细胞表达p53和p27,Ki67表达差异很大，尚不足以较好地评估预后。垂体母细胞瘤的生物学行为尚不清楚，但其在
29、颅内的位置可能危及生命。图1垂体母细胞瘤Tl矢状位：垂体巨大占位，后颈部脂肪组织明显，呈库欣病样表现（图片由Megantnoriart-Relsey提供）。HE：Rathke样上皮细胞、垂体分泌细胞，偶见胚胎样成分在己报道的16例中，14例进行了基因检测，均具有一种或多种DICERl致病变异体。其中11/14（79%）是杂合的（10例功能丧失，1例RNaSemb热点）。1例DlCERI野生型，但其有1个体细胞RNaseIllb热点突变，9/14检测到类似的体细胞热点突变，2/14检测到LOHo因此，垂体母细胞瘤是DlCERl综合征的特征性病变。三、松果体母细胞瘤图2：一种罕见的起源于松果体区的
30、原始神经外胚层肿瘤,WHOIV级。占所有颅内肿瘤不到0.5%,约占松果体实质肿瘤35%。最常见于20岁以内，诊断时中位年龄13岁。其症状包括呕吐、头痛和精神状态的改变。影像学通常显示松果体区肿块，可能伴有周围结构的侵犯。组织学与CNS其他胚胎性肿瘤难以区分。瘤细胞密集，片状生长，核浆比高，深染，核分裂常见，可出现坏死、菊形团形成。神经元和神经内分泌标志物阳性，NF局灶阳性。Kline和RaIeigh曾报道一例18个月龄的男婴髓母细胞瘤，在基因检测后发现DICERl基因改变（功能缺失和RNaSelnb热点突变）被修改为松果体母细胞瘤。此外，SMARCBl和SMARCA4在松果体母细胞瘤中保留，可
31、区别于AT/RT。图2松果体母细胞瘤T2矢状位:2岁男童松果体占位（图片由R.PaulGuillerman提供）。此例亦有肺囊肿。HE：原始未分化细胞，核浆比高，深染，细胞重叠。IHC：DICERl缺失表达己有8例松果体母细胞瘤检测到种系DlCERl杂合子。与典型的肿瘤特异性体细胞RNaSelnb热点错义突变不同，野生型DICERl等位基因杂合性缺失可能是DlCERl相关的松果体母细胞瘤中常见的体细胞改变。全外显子组和/或全基因组测序研究表明，部分松果体母细胞瘤以DICERl或DROSHA相互排斥的双等位基因事件为特征，表明干扰miRNA进程在松果体母细胞瘤发生发展中起着重要作用。四、睫状体髓
32、上皮瘤（CBME）图3：一种罕见的眼胚胎性肿痛，起源于视杯的原始髓上皮。是儿童眼部第二常见肿瘤，仅次于视网膜母细胞瘤。常发生在20岁以内，平均年龄5岁。症状包括视力改变和头痛。眼科检查显示异常的血管、白斑和起源于睫状体的肿块。其他眼部异常包括视力下降、视网膜色素变性、视网膜变性、白内障、视神经异常、玻璃疣和视网膜前膜。组织学上，CBME可分为良性或恶性和非畸胎样型或畸胎样型。肿瘤由低分化神经上皮呈片状、条索状排列，类似于原始睫状体上皮和视网膜。畸胎样髓上皮瘤包含透明软骨、横纹肌母细胞或胶质和神经元组织。常见色素沉着。CBME良恶性的标准尚未建立。尽管许多CBME表现出恶性特征，如核分裂率增加，
33、出现类似于视网膜母细胞瘤的原始区域，转移和局部侵袭并不常见。唯一公认的预后指标是眼外侵袭。图3睫状体髓上皮瘤：a：睫状体髓上皮瘤低倍观。b：原始未分化细胞伴有软骨和未成熟间充质。C恶性睫状体髓上皮瘤原始细胞呈片状生长，偶见真性菊形团形成，可见大量核分裂及凋亡。已报道约23例CBME患者已确认或怀疑与DICERl有关。其中15例DICERl检测到一种或多种改变（7例杂合子，1例RNaseIlIb嵌合，7例RNaseIIIb热点突变）；8例伴有DICERl综合征相关病变（PPB、肺囊肿或甲状腺腺瘤），其中包括1例同时患有CBME和松果体母细胞瘤的2岁儿童。鉴于DICERl综合征患者中CBME罕见，
34、目前不建议对CBME进行标准化筛查，除非常规眼科检查发现视力和其他眼部异常。五、其他DICERI相关CNS肿瘤：1、具有多层菊形团样结构（ETMR）的胚胎性肿瘤图4：UrO-CoSt等分别描述两例，患者均为女婴，11个月和8个月大，肿痛UN28A阳性，但缺乏C19MC扩增。基因检测发现双等位基因DICERl改变（DICERl杂合子和体细胞RNaSeIIlb热点突变）。类似病例：2个月女婴，肿瘤细胞弥漫片状排列，可见多层菊形团或假菊形团形成。核分裂丰富，坏死和凋亡易见。横纹肌母细胞和横纹肌细胞散在分布。LIN28弥漫阳性，但未检测到C19MC的扩增，测序显示两种DlCERl突变：截断突变和影响R
35、NaSelnb区域热点的错义突变。图4DlCERl相关ETMR样胚胎性肿瘤a：Tl矢状位：第三脑室巨大占位累及小脑蚓部表面并引起脑积水。b：HE：肿瘤具有神经毡样背景，可见瘤细胞围血管多层排列。c:横纹肌与胚胎样成分混合。d:Syn阳性。e:myogenin横纹肌阳性。f：LlN28弥漫表达2、原发性DlCERl相关CNS肉痛图5：文献报道两例，一例是来自DICERl综合征家族的19岁男性，其肉瘤组织学特征与PPB无法区分；一例是种系DICERl致病变异体的脑干ERMS女性。DICERl相关性脑肉瘤在2017年美国神经病理学年会读片会上首次提出：一名3岁秘鲁裔女孩，因头痛发现右颈叶肿瘤，并累及
36、软脑膜和皮质。光镜下表现为富于细胞的间叶源性肿瘤，呈合胞体和束状生长，细胞核大而深染，核分裂多见。部分区域可见丰富的嗜酸性胞浆和横纹肌母细胞。其他细胞较稀疏区，由圆形至椭圆形细胞与横纹肌母细胞混合组成。鉴别诊断包括胶质肉瘤、间变性脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤/恶性蝶螺瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤及恶性血管周细胞瘤。与PPBIH型相似，尤其是在细胞较少且细胞呈圆形至椭圆形区域，但该患儿没有胸部疾病，CD99弥漫阳性，H3K27me3免疫染色显示多量（非全部）肿瘤细胞呈三甲基化缺失嵌合模式。GFAPOLlG2、SoX2、SoXl0、Syn、CAM5.2、EMA、CD34、TLE1、STAT6、
37、SSTR2A、ALK均为阴性，INII和BRGl未见缺失。基因检测显示2号染色体，12q（扩增）和6q（缺失），KRAS激活突变等基因拷贝数的改变，特征性的两个体细胞DICERl突变：RNaSeInb热点突变和剪接变异体改变。根据遗传学发现，原发性DICERl相关CNS肉瘤的诊断被提出。图5DlCERl相关原发性CNS肉瘤：a：Tl轴位示右颗叶浅表肿瘤，境界欠清，累及软脑膜和皮质。b：低倍示梭形细胞肿瘤，呈束状排列。c：肿瘤浸润周围皮质。d：瘤细胞丰富核分裂多见。e：梭形细胞与横纹肌分化的细胞混合。f：细胞较稀疏的区域，瘤细胞圆形或卵圆形，可见横纹肌母细胞。g：myogenin示常见横纹肌母细
38、胞。h：大多数肿瘤细胞CD99阳性。i：H3K27me3示大量肿瘤细胞缺失表达，特别是类似MPNST的区域不久发表的一例儿童伴有横纹肌母细胞分化的原发性CNS肉瘤的病例,其包含DlCERl基因的染色体I4q32缺失，其余的等位基因上存在体细胞RNaSelnb热点突变。该例还患有隐匿性肺囊肿、囊性肾瘤和恶性畸胎样型睫状体髓上皮瘤。KOeISehe等发表了一组具有明显甲基化特征的颅内肉瘤：22例年龄0-76岁，平均6岁。组织学特征与上述两例肉瘤相似,均含有横纹肌母细胞或横纹肌母细胞样细胞。核分裂明显，可见坏死灶。所有肿瘤均不含软骨成分。SMA阳性，myogenin显示横纹肌母细胞。21/22例检测到一个或多个DICERl基因改变。12/22例具有TP53基因突变。其他突变基因包括NFl,KRAS,NRAS和FGFR4。遗传学和组织学特征表明这些肿瘤代表了一类新的DICERl相关实体肿瘤。在实践中，遇到具有横纹肌母细胞分化特征的CNS肉瘤，我们应考虑到原发性DICERl相关CNS肉瘤的诊断，并行DlCERl基因检测。六、DlCERI综合征CNS非肿瘤性表现：已报道伴有DICERlRNaSenlb热点嵌合突变的两名患者具有发育迟缓、过度生长和巨头畸形的表现。总之，与DlCERl综合征相关的CNS病变非常罕见，组织形态复杂，给病理诊断带来挑战。
