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1、高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)与糖尿病及其并发症存在紧密的联系，降低血尿酸水平将使2型糖尿病(IyPe2diabelesmellilus,T2DM)患者获益良多。因此，急需开发一种新型药剂来同时改善高血糖和HUAO钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodiumglucosecotransporter-2,SGLT2)抑制剂，通过阻断肾近曲小管表面SGLT2受体，抑制葡萄糖的重吸收，促进尿液中匍萄糖的排泄，从而发挥降糖的作用。SGLT2抑制剂除降糖作用外，还有降低血尿酸，降低心血管死亡率、体重及改善血压等作用。本文就SGEr2抑制剂对T2DM伴有HUA的研究进展进行阐述。1尿酸的代谢过程
2、尿酸(UriCaCid,UA)是人类噂吟化合物的终末代谢产物，喋吟代谢紊乱可导致HUA。喋吟的来源分为来自核酸氧化分解的内源性喋吟，与来自食物摄取的外源性喋吟。而人体内的UA2/3经肾脏自由过滤，随后经过肾小管的重吸收、再分泌以及分泌后的再次重吸收，最终UA的正常分数排泄率约为10%。而另外1/3的UA在肠道被肠道常驻细菌进一步代谢。而当人体内的UA过多，尿酸盐在关节中沉积可导致痛风。大量证据表明，慢性HUA是糖尿病、高血压、慢性肾脏病和心血管疾病的独立危险因素。2 HUA与糖尿病随着人口老龄化，饮食习惯和生活方式的改变，全球HUA患病率呈逐步增加的趋势。近年来针对学龄前儿童、非高血压人群、T
3、2DM患者中的研究中表明HUA发生率分别为10.1%、17.5%和24.1%。而且有研究表示T2DM患者可能是HUA的危险人群，HUA可加重T2DM患者代谢紊乱，并且与糖尿病及其并发症密切相关，血UA每增加60molL(ImgdL),T2DM的风险增加6%。越来越多的证据表明，HUA与心血管疾病、糖尿病微血管并发症存在相关性，降低血UA水平将使T2DM患者获益良多。3 SGLT2抑制剂降糖及降糖外获益SGEr2作为葡萄糖重吸收过程的主要参与者，借由钠-钾泵所提供的能量，通过主动转运将肾小管腔内的葡萄糖转运进入上皮细胞。在肾小管上皮细胞中，葡萄糖顺浓度梯度到达基底膜，再通过葡萄糖转运蛋白易化扩散
4、进入血液中，完成葡萄糖重吸收过程。SGE2抑制剂通过抑制葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄的方式降低血糖，改善糖化血红蛋白(HbAlC)的水平。SGE2抑制剂降低HbAlc的幅度可在0.5%L5%范围内，降低HbAlc的功效在治疗812周时最大，且这种改善作用呈现剂量依赖性而不引起低血糖。已经在欧美上市的SGLT2抑制剂主要有以下三类：卡格列净(CanagIinoZin)、达格列净(Dwagliflozin)和恩格列净(EmPaglifIOZin)。卡格列净心血管评估研究(CANVAS)结果表明，给予卡格列净治疗的患者可使HbAlc显著降低。不同剂量的卡格列净可使HbAlc从7.6%8.0%的基线水
5、平降低0.70%0.95%,且使空腹血糖下降0.91.5mmol/L。另外5mg和10mg达格列净分别导致HbAlc降低0.33%和0.36%13.恩格列净心血管研究结局(EMPAREGOUTCOME)显示10mg和25mg恩格列净使用12周后分别可使HbAIc降低0.54%和0.60%o而300mg的卡格列净较达格列净和恩格列净具有更高的降糖功效趋势，比其它SGLT2抑制剂降低HbAlc多0.20%0.64%在高心血管风险的T2DM患者中，SGLT2抑制剂可以减少主要的不良心血管事件、心血管疾病死亡率、心力衰竭住院治疗和总体死亡率。CANVAS及肾脏评估研究(CANVAS-R)试验显示，卡格
6、列净可使患者心力衰竭的发生率降低约35%；EMPA-REGOUTCOME试验显示，恩格列净可使患者心力衰竭的发生率降低约38%,心力衰竭住院(HHF)降低35%；而达格列净In期Declare-Timi大型心血管预后研究显示，达格列净可使心血管死亡或因心力衰竭住院降低17%o而达格列净预防心力衰竭的不良后果(DAPA-HF)试验显示，其可使心衰或心血管疾病死亡恶化的风险降低26%o上述循证研究也发现SGLT2抑制剂可以降低T2DM患者的血压，致收缩压(SBP)降低56mmHg(1mmHg=0.133kPa)和舒张压(DBP)降低12mmHgo且SGEr2抑制剂仅降低了血压，没有激活交感神经系统
7、，没有增加心率18。SGE-2抑制剂还具有一定程度的肾脏获益。从恩格列净(EMPA-REGOUTCOME),卡格列净(CANVASl19和CREDENCE)和达格列净(DECLARE-TIMD试验显示SGLT2抑制剂治疗使肾脏疾病引起的透析、移植或死亡的风险降低了33%,还使肾脏功能严重丧失、晚期肾脏疾病或因肾脏疾病导致死亡的风险降低了42%。且SGEr2抑制剂治疗还使急性肾损伤的风险降低了25%8,20o卡格列净治疗的患者在治疗期间白蛋白尿减少了18%0研究表明使用SGLT2抑制剂治疗后不久，肾小球滤过率(eGFR)会出现小幅下降，但在停药后恢复到基线水平。可能与蛋白尿的大量减少和进展为蛋白
8、尿的风险降低有关。此外，SGEr-2抑制剂还可降低体重，减少T2DM患者的肝脂肪变性，并具有改善非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的生物学标志物的作用。4 SGEr2抑制剂与HUASGLT2抑制剂可以在一定程度降低血UA的水平。EMPA-REGOUTCOME和CANVAS试验的结果表明，体重、血压、蛋白尿及血UA水平的降低可使心血管结局的发生率降低，并有可能延缓肾功能下降的进展。在对各类SGE2抑制剂药物进行研究发现，多种SGEr2抑制剂(恩格列净、卡格列净、达格列净)均可以在不同程度上降低血尿酸水平，平均使UA降低约37.73molL,
9、其中恩格列净可降低约42.07molL,卡格列净可降低约37.02molL,达格列净可降低约38.05molLo达格列净以剂量依赖性方式降低血UA,5mg达格列净37.81molL,10mg达格列净38.93molL显着降低。而100mg和300mg卡格列净降低血UA水平效果相同，可使血UA降低约13%。恩格列净降UA效果在长期治疗期间持续存在，给予恩格列净治疗后，伴随血UA下降，尿葡萄糖/肌酎比值升高(1.33.2至42.917.8),尿UA/肌酎比值升高(290110至327103)和UA排泄分数(FEUA)增加(8.23.6至11.15.1)引起UA发生这种变化的原因很可能与高葡萄糖滤过
10、引起的肾血流量增加的同时伴随UA排泄增加有关；以及高尿糖与UA在肾小管竞争结合重吸收相关的转运体，使UA的重吸收降低、排泄增加。5 SGE2抑制剂降低血UA水平机制人体内2/3的UA经肾小管排泄，剩下的1/3经肠道细菌分解，当肾小管和肠道中UA的摄取和排泄之间的平衡被破坏时发生HUA。肾脏作为UA的主要代谢器官，在肾小管表面分布着与UA代谢相关的诸多转运体。根据这些转运体的功能不同，可将它们分为两类：重吸收相关受体和分泌相关受体。重吸收相关受体主要有：葡萄糖转运蛋白9(glucosetransporter9,GLUT9)尿酸盐转运蛋白I(UraletranSPOrter1,URAT1)。而分泌
11、相关转运体主要有:ATP结合盒亚家族G成员2(ATP-bindingcassettesubfamilyGmember2,ABCG2)、有机阴离子转运蛋白I(OrganiCaniontranSpOrler1,OAT1)、有机阴离子转运蛋臼3(organicaniontransporter3,OAT3)和钠依赖性磷酸转运蛋白(sodium-dependentphosphatetransporter1,NPT1)。其中位于仔小管上皮细胞刷状缘的URATI对于UA重吸收起着非常重要的作用，URATl可以将UA从肾小管管腔吸收至肾小管上皮细胞中。而将肾小管上皮细胞中的UA继续转运至血和组织液中则需要GL
12、UT9的帮助29。ABCG2主要表达在肾脏近曲小管刷状缘的外膜上，相关基础研究表明给予ATP后ABCG2蛋白表达明显上调，UA排泄明显增加。另外有机阴离子和UA转运蛋白OATI和OAT3可以作为UA盐/二竣酸盐交换剂发挥作用，其主要功能是UA排泄。国内外诸多对HUA的研究显示SGLT2抑制剂降低血UA的机制可能与肾小管表面UA转运体的相对表达紧密相关。ChinO等研究表明SGEr2抑制剂鲁格列净(IUSeOglifIOZin)增加了近端小管中的葡萄糖浓度，其中葡萄糖与UA盐竞争转运蛋白GLUT9b,从而降低了UA盐的重吸收。另有研究表明在链服佐菌素诱导糖尿病大鼠的实验中发现胰岛素通过促进URA
13、TI和ABCG2表达刺激UA重吸收。Novikov等29使用GLUT9基因敲除的非糖尿病小鼠证实了卡格列净能增加野生型小鼠GLUT9mRNA的表达，且卡格列净降尿酸作用与SGm缺乏紧密相关。也有研究发现恩格列净通过有机阴离子转运蛋白0AT3促进尿酸排泄。既往的研究发现恩格列净可能通过AMPKZAktZCREB信号通路促进ABCG2的表达，进而促进UA排泄而发挥降低血UA水平的作用。另外，SGLT2抑制剂的降UA作用可能部分归因于胰岛素水平降低。研究发现鲁格列净可减少T2DM患者的血浆胰岛素水平。而胰岛素对肾脏UA转运有直接影响，胰岛素可显着增加URATl并降低ABCG2水平。EMPA-REG试
14、验的参与者在基线时的平均体重指数为30.6,并且血UA的降低常伴随着血HbAlc和腰围的急剧下降。SGLT2抑制剂能改善胰岛素的敏感性及胰岛B细胞功能，可使内源性胰岛素含量相对减少，胰岛素耗竭使URATI减少和ABCG2水平升高，导致尿UA排泄增加。此外，GLUT9和ABCG2也在肠中表达，参与UA水平的稳态。GLUT9定位于顶端和基底外侧肠细胞膜，具有调节肠上皮细胞UA清除的功能，肠上皮细胞GLUT9缺陷型小鼠最终发展为HUAoABCG2定位于小肠上皮细胞的顶端膜，ABCG2功能障碍患者的血UA升高可能是由于UA从肠道排泄减少所致。慢性HUA的新致病机制研究集中于肠道，尤其是ABCG2的相对
15、表达。ABCG2基因的非功能性基因变异是导致HUA和痛风的主要原因，特别是对于早发性痛风。而ABCG2的非功能性变异不仅会阻断肾脏UA盐排泄，也会阻断肠道UA盐排泄。关于SGLT2抑制剂可调节肠道上皮表面UA转运蛋白的研究目前较少。卡格列净作为SGLT2抑制剂，有研究发现其在肠道对SGErl具有适度抑制作用。我们既往研究显示恩格列净能够增加同肠上皮细胞表面ABCG2的表达而加强肠道UA的排泄。6总结与展望T2DM是一种复杂的代谢疾病，通常与超重/肥胖、高血压、血脂异常、HUA和NAFLD相关。SGEr2抑制剂在T2DM领域中发挥了独特的治疗作用，可以降低血糖、降低HbAIc,以及降低体重、血压
16、和血UA等代谢过程。而SGLT2抑制剂在治疗糖尿病伴有HUA的领域仍具有无限的发展前景，SGLT2抑制剂能够调控肾脏及肠道组织UA转运体的表达，促进UA在肾脏以及肠道的代谢。SGLT2抑制剂降低血UA水平的机制是复杂的，需要进一步探索。在诸多循证研究中，我们看到SGLT2抑制剂对于T2DM伴有HUA患者，在有效血糖同时还有控制UA水平的额外获益。若真正将SGLT2抑制剂作为一种降UA药物来使用，还需要更多循证证据和相关随机对照试验(RcT)进一步验证。附：SGEr2抑制剂获益机制：从肾脏说起钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂最初以糖尿病降糖药的身份问世，通过选择性抑制肾小管上的SGE2
17、,减少葡萄糖重吸收，增加尿中葡萄糖，排出多余糖分，达到降糖效果。但是后来的研究发现，除了降糖疗效，SGLT2抑制剂还能够显著降低心血管风险和肾脏风险，提供全面获益。然而，其它具有强降糖作用的药物并未表现出类似获益，并且SGLT2抑制剂在非糖尿病情况下也展示出心肾保护功能，因此，SG1TT2抑制剂的获益不能单纯用降糖解释，其背后的机制值得深入研究。2021年3月9日，格罗宁根大学的TahaSen和乔治全球健康研究所的HiddoJ.L.Heerspink在CellMetabolism上发表了题为Akidneyperspectiveonthemechanismofactionofsodiumgluc
18、oseco-transporter2inhibitors的文章，围绕肾脏，总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识，阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制，并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。Ol管-球反馈对动物模型和I型糖尿病（TlD）患者的研究表明，在高血糖状态下，近端肾小管葡萄糖和钠离子的重吸收增加，钠离子到球旁器（近球小体）致密斑的输送减少，进而触发管-球反馈（Iubuloglomerularfeedback,TGF）,TGF激活引起入球小动脉血管舒张，导致肾小球局压
19、。SGLT2抑制剂能抑制近端肾小管对钠离子重吸收。在TID小鼠中发现，SGLT2抑制剂引起入球小动脉血管收缩，降低肾小球内压和滤过率。临床上，SGE2抑制剂治疗第一周后，肾小球滤过率估值显著下降，停用后不久恢复，滤过率下降与长期肾功能维持相关。这一作用机制首先是在TlD中发现的。该机制是否能解释在II型糖尿病（T2D）患者的心肾获益呢？2020年初，一项用达格列净治疗T2D患者的随机双盲试验证实，达格列净确实导致肾小球滤过率快速下降，同时仔血流和肾血管阻力减少。该现象表明，T2D中淀过率快速下降可能是出球小动脉血管舒张引起的，因此TlD和T2D中SGLT2抑制剂影响GFR机制似乎不完全相同。S
20、GLT2抑制剂对TlD和T2D患者肾血流动力学的影响不同可能和患者病情有关，包括肾血流动力学状态基础水平的不同，如血管阻力、年龄、糖尿病持续时间和伴随用药，特别是ACE抑制剂/ARBs和胰岛素。02血压的影响高血压是进行性肾功能丧失的重要危险因素，降低血压可以保护肾脏。SGLT2抑制剂能使收缩压和舒张压分别降低约4mmHg和2mmHg。与其他降压药相比，SGEr2抑制剂降压效果不依赖于起始血压水平，也独立于其他伴随降压药物的使用。SGLT2抑制剂降血压的机制包含多种因素，尿钠排泄和渗透性排尿增多及细胞外容积和血浆容量减少可能解释SGE2抑制剂降血压效果。近端肾小管中的钠转运在很大程度上是由Na
21、+H+交换体3（NHE3）介导的。动物研究表明，SGLT2和NHE3之间存在功能联系。在非糖尿病小鼠中，恩格列净抑制SGLT2的同时能抑制NHE3活性，并降低尿液PH值和碳酸氢盐排泄。临床实验表明卡格列净降低了T2D患者尿PH值，部分解释了卡格列净的护肾作用。虽然一些临床研究显示了SGLrr2抑制剂的尿钠/渗透性利尿作用，但是这些研究并没有明确钠摄入量的可能影响。最近一项针对T2D患者的研究则表明，在控制钠摄入的情况下，达格列净能显著降低24小时血压，但是钠排泄量无明显变化，这提示SGEr2抑制剂的降压作用可能与其他因素有关。非利钠依赖的机制可能包括SGLrr2抑制剂对动脉僵硬度、血管阻力、内
22、皮细胞和血压波动的改善作用。另外，糖萼是一种覆盖内皮的胶状结构，在T2D情况下受损。实验和临床研究证明，SGLT2抑制剂可以恢复糖萼的完整性。SGur2抑制剂对利钠、血浆容量、血压的影响正在进一步研究中。03负荷与缺氧在某些情况下，仔小球内压下降过多，导致肾灌注不良，从而可能通过胃缺血而导致急性肾损伤（AKD。使用SGLT2抑制剂也可能导致AKI,特别是在循环容量减少的情况下。有临床监测报告表明，SGEr2抑制剂可能增加AKl的风险。但是，大量的临床试验和荟萃分析却显示SGE2抑制剂可以降低AKI的发生率。这些受益或许可以通过肾小管负荷减少和缺氧缓解来解释。高血糖状态下，SGLT2表达增加，会
23、增加葡萄糖和钠的再吸收，从而增加ATP依赖的肾小管负荷和氧消耗，从而导致缺氧。SGLT2抑制剂通过减少葡萄糖和钠的再吸收，减少肾小管负荷和氧气消耗，缓解缺氧，这可能解释了为什么SGLT2抑制剂可以降低AKI风险。04营养缺乏和生酮由于持续的糖尿，SGL2抑制剂会引起机体适应性反应，以对抗葡萄糖损失。这些代偿机制包括内源性葡萄糖生成增加、胰高血糖素增加、胰岛素水平降低等，这些效应刺激生酮和脂水解，升高血液中酮体水平，提供了一种葡萄糖之外的高效能源底物。该机制可能与其他机制协同介导SGLT2抑制剂的胃保护功能。使用达格列净治疗后，尿液中B-羟基-丁酸浓度显著升高，而且-羟基-丁酸浓度的升高与T2D
24、和慢性肾病（CKD）患者促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）和红细胞比容的变化相关。此外，酮体水平的增加抑制了NLRP3炎性小体，并减少单核细胞中IL-IB的产生。这些炎症介质可能在肾脏疾病的进展中发挥重要作用。此外，酮体可能通过抑制mTORCl在高营养状态下的过度激活，从而降低近端仔小管上皮细胞和足细胞损伤，改善肾功能。然而，一些反对论点质疑这种“燃料转换”假说，不认同酮体是“超级燃料”，怀疑0-羟基-丁酸盐的升高究竟是产量增加还是清除减少的结果。此外，有假设认为SGLT2抑制剂可能诱发类似冬眠的“休眠状态而不是增加燃料供应：SGE2抑制剂通过下调mT0R,上调AMPK和F
25、GF2L将细胞生命程序从防御切换到休眠，达到保存能量的目的。需要指出的是，到目前为止大多数研究都是动物模型中进行的，未来的临床机制研究需要在人体中评估这些发现是否与心脏和肾脏有直接的相关性。此类研究应该测量体内酮氧化率和肾脏内源性葡萄糖的产生，并评估其与心脏和肾脏结构和功能的关系。尽管“燃料转换”是解释SGLT2抑制剂作用的一个很有吸引力的假设，但应该注意的是,酮血症促进肾小球高滤过率，并伴有其他潜在的有害作用。这对生酮作用是否对肾脏有利提出了疑问。生酮可能只是一种细胞生理（基因表达）变化的指示物，这些变化模拟了营养缺乏状态，并激活了一系列的分子和生理变化，最终保护了肾脏。根据这一假设，在抑制
26、SGLT2的情况下，生酮是SIRT1、AMPK和HIF激活的结果。05其他保护机制除了上述机制外，SGLT2抑制剂还有其他作用可能有助于长期肾脏保护。高尿酸血症与肾脏炎症有关，多种观察性研究证明高血尿酸水平与进行性肾功能衰退之间存在很强的线性关系。SGLT2抑制剂可以降低尿酸。临床试验分析表明，尿酸的降低至少部分解释了SGLT2抑制剂的长期效应。实验研究表明，在非糖尿病小鼠中，位于近端肾小管细胞膜上的尿酸转运体URAT-I是SGLT2抑制剂促排尿酸功能所必须的。最近的一项临床研究表明，将达格列净联合URAT-I抑制剂使用，可以进一步降低尿酸，且不增加临床不良事件发生率，提示这两种药物可以联合使
27、用以达到降尿酸的目的。SGE2抑制剂的利尿作用是其降压作用最有可能的机制。然而，抑制剂使用时，心率没有发生代偿性增加，表明交感神经系统(SNS)活性可能减弱，这有助于理解SGE2抑制剂与其他利尿剂不同的获益效果。对肥胖小鼠的研究表明，达格列净抑制SGL2会导致肾内酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的显著减少(表明SNS神经支配和活动减少)。在神经源性高血压小鼠模型中，用达格列净治疗后酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素减少，并伴随有糖尿、血压和内皮功能的改善。这些数据表明，交感神经抑制可能是SGEr2抑制剂对肾脏和心血管的保护作用的机制。在糖尿病诱导的家兔模型中的研究表明，恩格列净将糖尿病引起的交感神经过度活跃
28、降低到与非糖尿病家兔相似的水平，并抑制肾交感神经压力感受性反射功能。另一种近端肾小管利尿剂乙酰噗胺也有该效果，但胰岛素或培味普利没有。胰岛素和培咪普利治疗不会抑制SNS活性的现象提示特定的近端肾小管利尿钠作用导致SNS活动的钝化。此外，SGLT2抑制剂对局部/全身的炎症和纤维化的影响可能有助于其益肾疗效。在糖尿病实验模型中，SGE2抑制剂可降低与肾病相关的炎症因子。在临床试验中，在T2D患者中观察到SGLT2抑制剂对炎症的类似作用。目前尚不清楚这些影响是直接作用、还是继发于糖尿增多和血糖降低。一项比较卡格列净和格列美版的研究表明，卡格列净在同样的血糖控制下减少了促炎介质，提示可能涉及直接的抗炎
29、作用。06非糖尿病患者的SGLT2抑制剂获益上述SGLT2抑制剂的作用机制在很大程度上独立于血糖改善，因此很可能也与非糖尿病患者的CKD疗效相关。DAPA-CKD临床试验的最新发现证明了有或没有T2D的CKD患者都表现达格列净获益。此外，EMPEROR-Reduced和DAPA-HF试验证明，在有或没有T2D的心衰和射血分数降低的患者中，SGE2抑制剂均降低了心衰住院或心血管死亡的风险，并减缓了肾功能下降的进展。这三个临床试验证明，SGLT2抑制剂的获益不仅限于T2D患者。总结与展望对有心血管疾病或心血管危险因素的T2D患者、心力衰竭患者和CKD患者进行的大型临床试验清楚表明SGLT2抑制剂具有心血管利肾脏保护作用。提高医生和患者对SGlrr2抑制剂获益机制的认识是在临床上更好使用它们的必要条件。目前有几种理论可能解释SGLT2抑制剂的心肾保护作用。肾小球内压力的降低可能是SGTL2抑制剂发挥作用的最重要机制，SGLT2抑制剂靶向的几个机制通路可能导致肾小球内压和GFR的降低。除了降低肾小球压力外，其他影响如缺氧、代谢、转录因子、炎症的改变也可能参与SGTL2抑制剂发挥作用。迄今为止，大多数机制证据来自实验细胞或动物研究，因此临床的机制研究是迫切需要的。专门的人体机制研究有利于教育医生和患者在各种临床环境下有效和安全使用这些药物，有利于在临床实践中迅速推进这些药物的使用。
