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1、众所周知，CKD患者在疾病进展过程中易发生CKD-MBD,出现骨与矿物质的代谢紊乱，其中钙、磷、甲状旁腺激素代谢紊乱尤为突出，其密切关系着患者的预后，并且与血管钙化的发生发展有着密切的联系。关注这些矿物质代谢异常与疾病进展及预后的研究众多,今年的ERA-EDTA上又公布了两项相关研究，NEFRONA队列研究与PECERA研究。NEFR0NA队列研究NEFRONA队列研究川是一项纳入2445例CKD患者（950例CKD3期，807例CKD4-5期和688例透析患者），进行为期2年的CKD进展（GFR降低30%或进入肾脏替代治疗）和4年心血管事件随访的队列研究。排除无PTH数据的患者后，在最终22
2、01例患者中76.9%（1693例）的患者合并SHPT。在第2年随访时，有跟踪数据的1283例CKD患者中，23.5%（301例）的患者发生CKD进展；在4年的随访中，共计203例患者发生心血管事件。研究结果与CKD进展相关的因素包括：SHPT（OR：2.75；95%CI:1.55-4.88）高磷血症（OR：6.13；95%C1：1.48-25.3）、蛋白尿、吸烟男性等（图1）与心血管事件发生率相关的因素包括：SHPT（HR：1.64；95%CI：1.20-2.23）、高磷血症、高龄、糖尿病等（图2）。（图1）（图2）研究结论研究结论认为，SHPT和高磷血症独立地影响CKD进展和心血管事件发生
3、率。既往的研究表明，血磷和患者死亡率之间存在U形曲线关系一一过高（包括逐渐升高）或过低的血磷水平均增加患者的死亡和心血管不良事件风险2-7。日本一项前瞻性、多中心研究对8229名HD患者观察发现，血磷水平和死亡率之间呈现U形趋势，当血磷1.93mmolL时,患者死亡风险最高。COSMOS研究发现，血磷在1.42mmolL时透析患者死亡风险最低9。国内研究也表明，血磷0.8mmolL时透析患者全因和心血管死亡风险增加10。由此可见，正常血磷水平与最佳预后呈相关性。PECERA研究2020EDTA中另一项探究CKD4期和5期非透析患者骨矿物质参数异常与死亡的相关性的研究是PECERA研究11PEC
4、ERA研究是一项为期3年的多中心、开放队列、前瞻性研究，纳入2007-2009年西班牙12家中心的995例未接受透析的4-5期CKD成人患者。检查血清钙（校正血清白蛋白）、磷酸盐和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平与全因死亡率之间的相关性，在基线和每6个月采集一次治疗和生化数据，持续3年。研究结果在未接受透析的4-5期CKD成人患者中，iPTH、磷酸盐水平与全因死亡率呈U形相关性；iPTH、磷酸盐水平分别为70pgmL(38-112pgmL,95%CI)和3.8mgdL(3.8mgdL=1.22mmolL)(2.8-5.0mgdL,95%CD时，患者全因死亡风险最低(图1、图2)图1iPTH与全
5、因死亡率风险比(HR)182OOJOO400500600700iPTH(pmL)图2磷酸盐与全因死亡率风险比(HR)4QSQ&070硝酸盐(mgdL)(也6完我)血清钙水平与全因死亡率呈J形相关性，血清钙10.5mgdL(2.625mmolL)时，患者全因死亡风险增加(图3)图3血清钙与全因死亡率风险比(HR)研究结论研究结论认为，在4-5期CKD成人患者中，控制骨矿物质参数具有潜在生存获益。结语NEFRONA与PECERA两个研究，均通过队列观察发现，骨矿物质参数如钙、磷、PTH,与CKD进展和心血管事件发生率密切相关；对于尚未进入透析的CKD4-5期患者，积极地控制血清钙、磷、PTH,具有
6、潜在的生存获益。CoSMOS研究表明血磷在1.42mmolL时透析患者死亡风险最低，而此次的PECERA研究结论表示未进入透析的CKD4-5期患者血磷在1.22mmolL时全因死亡风险最低，这是否预示着对于未进入透析的CKD患者最佳的血磷控制目标值可能低于透析患者？或许未来需要更多研究进行进一步探讨。附参考资料：CKD患者骨折的流行病学外周骨折随着肾功能分期进展，CKDl期，2期，3a期，3b期和4期患者骨折发病率逐步增加,分别为15.0/1000人/年、20.5/1000人/年、24.2/1000人/年、31.2/1000人/年和46.3/1000人/年。eGFR60mlmin1.73m2的
7、CKD患者高5倍。年龄65岁的CKD患者骨折风险尤其高。DOPPS研究报道，血透患者的骨折发病率显著高于普通人群，未校正的死亡相对风险增加3.7倍。在校正年龄、性别和种族后，透析患者髅关节骨折的发病率是普通人群的4倍。髅关节骨折的发病率受种族和性别影响，白人是非洲裔黑人的3倍，女性是男性的2倍。人口学的危险因素包括：高龄、低BMl和透析龄较长。既往髓关节骨折史也与酸关节再次骨折风险增加有关。椎体骨折透析登记系统和队列研究都没有很好的记录过CKD患者中椎体骨折的发病率，报道的数值从7%20%不等。这一数值可能被低估，因为并没有很好的执行全身影像学检查。在透析患者小规模的病例对照研究中，腰椎较低的
8、BMD和自我报道的椎体骨折和外周骨折有关。但在非CKD患者中，腰椎较低的BMD并没有相同的预测价值，因此不能作为非CKD患者椎体骨折的一个强烈危险因子。2017年KDIGO指南推荐在CKD3a5D期的CKD患者中测定BMD来预测外周骨折的风险,但是并没有证据表明BMD能预测这些患者椎体骨折的风险。CKD-MBD骨折风险的影响因素骨强度的评估包括了影响骨外基质质量的多种因素。骨的数量可以通过骨密度来估计，而骨的质量可通过微体系结构估计，两者均导致机械性骨适应的降低（图1）。骨折的发生除了是跌倒的结果外，也是骨机械性强度降低的结果。有一些影像学和生化检测方法可用于评估CKD人群的骨折风险（图2）o
9、临床因素见图1：图2在慢性肾脏病患者中评估骨折风险的方法骨组织学虽然不推荐常规检查，但骨的组织形态学是评估骨异常的金标准。大部分CKD35期的患者都有高转运性骨病的组织学特征，85%90%患者血清PTH水平升高。但在2项小型研究中（eGFR变异范围从590mlmin1.73m2）发现低转运性骨病是CKD-MBD主要的形式。这些矛盾的数据结果可能是由于纳入的患者不同造成的。由于骨活检多在有症状的患者中进行，而不是出于流行病学研究的目的，因此会受多种混杂因素的影响。最近的研究发现随着CKD进展，可以从低转运性骨病转化为高转运性骨病。然而，目前还缺乏骨折发生率与骨病组织学类型之间关联的证据。最后，骨
10、活检的主要贡献是诊断肾性骨病，这点不能用检测循环中生物标志物来替代。曾经铝中毒是骨软化症的主要原因，但是这一原因已经很少见了，但是在长期透析的患者中仍然可以观察到骨软化症，原因不明。骨密度（BMD）在非CKD患者中，双能X线吸收法（DEXA）测定的BMD每降低1个SD,骨折风险增加2倍，因此DEXA在非CKD患者中有助于评估骨折风险。但是，由于脊椎侧凸、腰椎骨关节炎以及血管或关节的钙化常见，DEXA在CKD患者中的结果和骨折风险的相关性有限。此外，BMD并不评估骨强度。因此，BMD在评估CKD患者（尤其是透析患者）骨折的风险方面的实用性还存在争议。CKDI3期的患者，如果生化检测结果不能提示C
11、KD-MBD（如血清PTH水平或血钙水平变化），应该测定BMDo一项荟萃分析证实发生骨折的透析前CKD患者和已透析的CKD患者的BMD水平低于那些没有发生骨折的对照患者。虽然有上述研究结果，但是由于许多横断面研究结果的不一致性，2009年的KDIGO指南并未推荐测定BMDo最近有4项前瞻性队列研究在CKD35D期患者中证实了BMD对骨折风险良好的预测价值，又对BMD测定进行了推荐。骨折风险评价工具可在CKD25期的老年CKD患者中用来预测外周骨折的风险。临床风险因素（如体重、升高、时常发生骨折、酸关节骨折的家族史和使用激素）和酸关节处测定BMD一样足以预测10年骨折的风险。低BMD似乎是骨折一
12、个重要的风险因素，但是在非CKD患者中不能成为启动抗骨折治疗的唯一标准。股骨颈几何学与髓关节结构分析骨几何学是决定骨强度的先天条件。DEXA测定的髅关节几何现状的改变与骨折风险有关。酸关节骨折的非CKD女性较无骨折的女性股骨皮质较薄，股骨颈轴长度更长。CKD患者中没有报道这样的关联。虽然鼠关节结构与BMD有关，但它们是否独立于BMD而提供额外的信息并提高骨折预测性还存在争议。骨小梁评分骨小梁评分是由分析空间组织的算式计算从腰椎DEXA图像像素强度而得出的灰度级纹理指数。骨小梁评分不是直接测定骨的超微结构，但可能与其有关。在普通人群中，骨小梁评分可独立于主要的临床危险因素或者真实测定的BMD而用
13、来预测骨折。高分辨率外周定量CT测量（pQCT）通过DEXA测定的BMD不足以评估骨折风险,部分是由于对骨皮质和骨小梁区分度较差。除了骨几何结构外，骨强度很大程度上取决于骨皮质的数量和质量，而在CKD时骨皮质的数量和质量改变很大。在CKD患者中评价骨皮质的结构很有帮助，因为骨量丢失主要是骨皮质的丢失，并且与承重部位和非承重部位的外周骨折高度相关。传统的定量CT扫描（QCT）较DEXA测定的BMD能发现更多的骨量流失的患者（51.3%vs38.5%）o使用高分辨率的外周QCT（PQCT）检测BMD和骨的超微结构就为单独测定骨皮质和骨小梁燃起了希望，有助于了解骨量流失的潜在机制。在CKD24期时，
14、高分辨率QCT就证实了在继发性甲旁亢之前就出现了骨小梁的早期损害。这能部分解释为什么不仅仅是CKD病史较长的患者，CKD早期的患者也有较高的骨折风险。CKD5D期观察到的骨量流失会影响骨皮质的BMD和厚度，这与高PTH和透析年数相关，而与骨小梁无关。然而，无论是钙调激素（如PTH）水平还是骨重建的标志物的水平，都与骨小梁的密度、数量和异质性改变无关。近期也有一项研究对上述结果提出了质疑。这项研究使用骨活检数据证实了骨皮质的BMD与生化指标（如血清PTH、抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨特异性碱性磷酸酶）水平负相关，提示较低的骨重建速率与较高的骨密度和强度有关。目前，使用骨活检样本和nano-QCT或
15、同步辐射CT,分辨率可以提高到IOum-IOnmo这些方法可以对骨基质（包括胶原、矿物质成分、骨细胞缝隙以及骨小管网）进行深入分析。虽然人们对使用这些方法预测骨折的风险和明确从治疗干预中受益的人群怀有极大的兴趣，但这些方法并未在临床上广泛应用，还缺乏比较这些方法与DEXA之间优越性的研究。血清生化指标维生素D在CKD中使用任何种类的维生素D的治疗目标都是改善钙、磷和PTH水平来治疗MBD。循环中天然的维生素D（25OHD）水平决定了维生素D的存储量。但是对于CKD中对抗骨折最佳的循环25OHD水平还存在争议。对于非透析的CKD患者，2017年KDIGO指南推荐在普通人群中使用30ngml作为截
16、断值。在3722名CKD5D期的患者中，使用这一截断值来定义维生素D不足（1530ngml）或缺乏（15ngmD,两者平均联合的患病率为82%。在CKD25期时，血清PTH水平与血清25OHD水平负相关。血清25OHD水平40ngml与骨转运的生物标志物水平降低有关。目前还缺乏足够证据来证明血清维生素D水平与患者结局（如骨折风险和骨痛、甲状旁腺切除术、CKD进展和心血管事件，包括全因死亡率等）改善有关。营养性维生素D或维生素D衍生物是否能改善心脏功能或免疫功能仍存在争议。在CKD5D期患者中补充骨化二醇改善了骨的矿化，但是对降低血清PTH水平作用有限，同非CKD患者相似。无论有无CKD,维生素
17、D治疗的剂量和骨折时间风险模式之间的关系都还不完全清楚。但我们相信较高的250HD截断值可能有助于预防骨折，显著降低血清PTH并改善骨的生物标志物。增加维生素D的补充剂量可能会刺激残余肾脏的Ia-羟化酶的活性，以弥补高骨样活性，能显著降低PTH水平。维生素D受体激动剂旨在控制CKD早期即存在的继发性甲旁亢。我们认为应该给予所有CKD患者（即使PTH水平正常或偏低）生理剂量的维生素D受体激动剂，以增加维生素D的有益效应。骨化三醇（25二羟基维生素D3）能有效降低PTH,但是对骨矿化没有影响。没有研究报道给予维生素D受体激动剂能改善骨折、骨痛或减少外科甲状旁腺切除术的需求。CKDI5D期患者中成纤
18、维生长因子23（FGF-23）水平均升高。FGF-23能降低250HD和1,25OH2D的水平，提示目前我们所使用的维生素D剂量可能不足以达到CKD中的25OHD的靶目标。磷在人群队列研究中发现，血磷水平与普通男性和女性群体的骨折风险正相关，亚组分析还证实血磷水平与男性CKD患者骨折风险正相关。即使在校正了FGF23和PTH水平后，这一相关性仍然存在。这就提示高磷本身就足以解释骨折的高风险。与高磷血症相关的骨量减少和骨折风险增加可能是通过较低的成骨细胞增殖和骨桥蛋白基因表达介导的。高磷还能增加成骨细胞凋亡，减少骨的形成，通过刺激成骨细胞产生的骨保护素从而抑制骨的吸收。目前正在CKD患者中进行一
19、项多中心随机试验评价降低血磷水平能否改善严重的临床结局（如骨痛和骨折风险）。甲状旁腺激素PTH除了新型的骨转运生物标志物（如反应骨转运特性的交联胶原I型肽、反应骨吸收的抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨特异性碱性磷酸酶AKP以及反应骨形成的1型胶原氨基末端肽）外，PTH仍是CKD中骨组织学的最佳替代生物标志物。大多数无动力性骨病（ABD）的CKD患者血清PTH水平150pgml,大多数组织学为继发性甲旁亢的CKD患者PTH水平600pgmlPTH水平在150300pgml之间的患者可以是任意一种形式的肾性骨病。循环高PTH水平和低PTH水平都与较高的骨折率和死亡率相关。与NKF/K-DOQI指南推荐的
20、靶目标值相比，U型PTH曲线的上限值和下限值与骨折风险显著增加有关。值得注意的是，CKD-MBD的治疗决策往往仅仅基于单一的PTH值。2017年KDIGO指南采用了持续高于PTH正常高限水平和逐渐升高的PTH水平这一术语取代了高于正常上限水平。因此，治疗不应该仅仅基于单一的PTH值，而应该基于过去数月内PTH的变化趋势。长期暴露于较高的PTH水平之中会导致皮质骨优先流失，这一现象在CKD5D期的女性患者中较在男性患者中更明显。甲状旁腺切除术降低了骨的转运，可能改善BMD并在CKD5D期的患者中降低骨折的长期风险。磷FGF23IdOthO轴血磷水平异常亳无疑问是CKD-MBD中最重要的组成之一。
21、随着CKD进展，血磷水平缓慢升高，直接或间接地导致与CKD-MBD有关的骨骼脆性增加，部分是通过刺激PTH和FGF23生成而导致。血清FGF23水平在CKD早期即显著增加,与1,25OH2D的降低一致FGF23主要由成骨细胞和破骨细胞产生，在肾脏里发挥其主要生理作用，刺激尿磷的排泄，与由-klotho和典型的FGF受体形成的一个复合物结合后抑制骨化三醇的合成。FGF23在调节骨矿化过程中发挥重要作用。FGF23缺乏或过量都将导致严重的骨去矿化。FGF23抑制组织非特异性碱性磷酸酶转录、降低无机（游离）磷酸盐水平、间接刺激抑制骨矿化的骨桥蛋白的表达。但是FGF23过量通过klotho依赖的机制和
22、刺激成骨细胞Wnt抑制剂Dkkl表达，同样导致CKD中骨量的流失。因此，通过改变磷FGF23klotho轴灭活Wnt/b-catenin信号通路可能提供有利于保护CKD-MBD中骨量流失的另一种自分泌/旁分泌的机制。预防和治疗CKD中的骨折CKD患者现有的治疗方法对CKDl3b期的患者而言，预防骨折的方法和没有CKD的骨质疏松的患者一样。每个病例都推荐纠正低25OHD。eGFR30mlmin1.73m2的患者，和非CKD患者一样推荐雷洛昔芬、双磷酸盐类药物和特立帕肽（人重组PTH）。但应谨慎使用雷洛昔芬，因其在CKD中与血栓形成风险增加有关。对CKD45D期的骨质疏松患者的治疗是个挑战。201
23、7年的KDIGO指南推荐，对CKD-MBD生化指标异常以及低BMD/脆性骨质的CKD3a-5D期患者，治疗选择应该考虑生化异常的强度和可逆性、CKD的进展以及骨活检的结果。因此，在纠正了骨矿化的生物标志物之后，在开始抗骨折治疗之前，应该继续随访612个月。我们的意见是，仅仅只是低BMD的患者不应该治疗，因为没有证据表明抗骨折治疗的有效性。应首先治疗骨质疏松性骨折的患者，因为他们骨质脆弱。第一步应该明确骨折的病因。这可能是由于骨矿化缺陷造成的，虽然骨矿化缺陷在普通人群中很少见，但是在CKD患者中却很常见。较低的血清25OHD和血钙水平、同步较高的碱性磷酸酶水平提示骨软化症,需要骨活检证实。没有低
24、钙血症时，骨软化症也可能与低磷血症（严重的限磷饮食、过度透析、甲状旁腺切除术或酗酒）有关。口服维生素D或磷或透析液中加磷可以逆转临床和生化指标。如果没有低血钙或低血磷，那么可能是其它病因引起的骨软化症，如在骨活检标本中测定到较高的氟含量。大多数抗骨折治疗方案在eGFR30mlmin1.73m2的患者中都禁忌使用。不管肾功能如何，双磷酸盐类药物会蓄积在骨组织中，肾脏清除率降低的情况下蓄积就增多。这与骨矿化缺陷和骨软化症有关，或者会导致ABD。由于这个原因，没有合适的随机对照试验评估过这些药物在CKD骨折中的作用。少量的研究和早期的事后分析显示,使用双磷酸盐类药物会引起BMD增加，但不足以降低骨折
25、的风险。近期的一项系统回顾发现没有证据表明这些药物治疗在CKD中有帮助。小剂量的双磷酸盐类药物可能是另一种治疗选择，但仍有待临床试验来证实。最近，狄诺塞麦（一种NF-KB配体的抗核受体激活剂）为治疗骨质疏松和骨脆性增加燃起了希望。狄诺塞麦在骨质疏松的妇女中降低了椎体骨折、非椎体骨折和酸关节骨折的风险。在CKD4期的女性患者中，狄诺塞麦增加了BMD,增加程度与CKDI3期类似，但至今尚不能下降低骨折风险的结论。在CKD4-5D期的严重甲旁亢患者中，狄诺塞麦可能促进了显著的低钙血症，并且在15天内升高PTH水平，因此在CKD患者中给予充狄诺塞麦时需要补充钙剂，并严密监测这些潜在的不良反应。目前正在
26、骨质疏松的CKD5D期女性患者中进行临床试验（NCT（H464931）,将会为狄诺塞麦对BMD和矿物质代谢的影响提供答案。更重要的是，未来的试验应该评价狄诺塞麦对骨折风险的影响。骨折的治疗对CKD患者的骨折治疗，目前没有明确的指南推荐意见。这里提供一些基于我们自己临床经验的指南推荐（图3）0由于无论循环中骨的生物标志物水平如何都会发生骨折，因此治疗决策首先需要纠正矿物质代谢紊乱。Vertebrae,femur,huwrwtpe*m$1OrnerMnwcofcdblWmuMnoovsrnMMJMMrtOfck4图3骨折的治疗指南在高PTH水平的患者中，降低PTH水平有助于改善骨的状态。在继发性甲
27、旁亢的老年透析患者中，西那卡塞能有效降低骨折率。因此我们推荐首先降低PTH水平以减少骨皮质的流失，降低外周骨折的风险。由于缺乏在高PTH情况下使用狄诺塞麦的数据，考虑在PTH水平正常的情况下再使用狄诺塞麦。主要的问题在于在低PTH水平的患者中如何治疗骨折。有些担心抗骨吸收治疗会进一步降低本已较低的骨重建率。在非CKD患者中，无论骨转运类型如何，狄诺塞麦都有效地降低了骨质疏松患者的骨折率，这表明在低转运性骨病中狄诺塞麦也有抗骨折效应，并且独立于骨的重建率。在没有肾功能衰竭的绝经后女性中，狄诺塞麦不促进主动脉的钙化。需要进行试验来明确狄诺塞麦这一药物对CKD中的血管钙化有无影响。另外，在透析患者中
28、使用狄诺塞麦应该严密监测随访血管钙化。对骨质疏松最佳的治疗是提高骨的形成以恢复骨量。目前几乎没有合成代谢方面的治疗手段。特立帕肽的作用仅在7例血透患者的小规模试验中进行了研究，发现7例患者中有6例患者在经过6个月的特立帕肽治疗后，腰椎和股骨的BMD显著增加。对于特立帕肽预防骨折的效果还一无所知，并且禁用于有癌症病史的患者。抗硬化蛋白抗体是一种有前景的合成药物，它通过与硬化蛋白（Wnt通路的一种天然拮抗剂）结合促进骨形成。ROmOSOZUmab在没有CKD的绝经后女性中增加了BMD,预防了骨折。有趣的是，抗硬化蛋白抗体仅仅增加了低PTH水平的CKD大鼠的骨形成和骨量，而非高PTH水平的CKD大鼠
29、。虽然还要等待更多的实验数据，但是这一新药燃起了新的希望，并且为根据CKD中的骨转运率而制定个性化治疗提供了武器。总结CKD患者中较高的骨折发生率和死亡率需要新的工具来评估骨折风险。亟需在CKD人群中开展纳入骨活检和影像学数据的预防和治疗骨折的RCT研究。由于CKD中骨脆性的复杂性，在开始抗骨吸收治疗或未来新的合成代谢治疗之前，应该开展肾病专家和骨科专家的多学科讨论。参考文献：ll2020EDTAP0878-Independenteffectsofsecondaryhyperparathyroidismonchronickidneydiseaseprogressionandcardiovasc
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