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1、CKD患者钙磷代谢紊乱及管理,主要内容,正常钙磷生理平衡的调控,三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用甲状旁腺、肾脏、骨三种内分泌分子甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）活性维生素D成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor23,FGF23）,甲状旁腺素PTH,84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成作用增加骨矿物质分解-增加钙磷释放增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄增加1,25二羟维生素D合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收,血钙升高，磷水平稳定,甲状旁腺素PTH,调控因素低钙甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sensing receptor,C
2、SR）促进PTH合成和分泌高磷，低活性维生素D 促PTH分泌高钙，高活性维生素D，高FGF23 抑制PTH分泌,Prim Care Clin Office Pract 35(2008)215237,低钙促进PTH合成、分泌，作用于肾脏、骨,活性维生素D,Nat Rev Nephrol 5(2009)691700,作用促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收抑制PTH分泌促进FGF23合成,FGF23,32-KDa肽类骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合物发挥作用作用抑制近端小管对磷重吸收抑制肾脏1羟化酶减少活性维生素D合成抑制消化道和肾脏对磷的吸收,降低血磷,
3、FGF23,调控高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌降低的血磷下调骨FGF23生成,钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者的重要特征,A Levin,et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D,PTH,calcium,and phosphorus in patients with chronic kidney disease:Results of the study to evaluate early kidney disease.Kidney International(2007)71,3138.,美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计
4、数据,100,钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险,终末期肾病患者髋骨骨折发生率,ASTIER M.ALEM,et al.Kidney Int 2000,58(1):396 399,美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。,肾病患者,髋部骨折发生率（%）,钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险,生存时间，年,生存的患者比例,血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者,n=3490,CKD患者血磷升高与死亡率的关系,血磷每增加1mg/dL，死亡风险增加23%,西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与
5、死亡风险之间的关系,Bryan Kestenbaum,et al.J Am Soc Nephrol 16:520-528,2005.,相对于肌酐清除率：,CKD-MBD时钙磷紊乱的机制,GFR磷滤过肾小管损伤对激素反应异常肾实质体积 肾小管1羟化酶活性 肠道和肾脏对钙吸收 继发性甲状旁腺功能亢进,磷潴留,活性维生素D产生,低钙血症,PTH,CKD-MBD时钙磷紊乱的机制,甲状旁腺维生素D受体甲状旁腺CSR影响PTH分泌的反馈调节,促进甲状旁腺增生,三相性甲旁亢,PTH,活性维生素D,骨钙释放,高磷血症,PTH自主分泌,CKD-MBD的病程,GFR60ml/min，活性维生素DGFR40ml/m
6、in，继发性甲状旁腺功能亢进GFR30ml/min，血清磷,Kidney Int 2007;71:31-8,CKD更早期磷代谢情况？早期marker？,FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常,Chronic Renal Insufficiency Cohort(CRIC)study3879 pts,CKD stage2-4FGF23,phosphorus,PTHIncreased FGF23 is a common manifestation of CKD that develops earlier than increased phosphate or PTHExpansion of ph
7、osphate load may be an earlier phenomenon in CKD stage 2-4,even preceding the onset of calcitriol deficit,iPTH increase and hyperphosphatemia,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,CKD-MBD的新病程分期,GFR59.1ml/min，FGF23，1,25-二羟维生素D，血清磷正常或GFR59.1ml/min，FGF23，磷
8、排泄分数（FEPi），活性维生素D，血清磷进行性，继发性甲状旁腺功能亢进症,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,血清磷的目标范围,KDIGO推荐：在CKD3-5期，建议血清磷维持在正常范围在CKD 5D期，建议降低升高的血清磷水平，使其接近正常范围,Prevenzione Insufficienza Renale Progressiva(PIRP)研究,1,726例CKD3-5期的患者，随访3年血清磷水平4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者进入透析及死亡的风险增加（HR：）,Clin J Am Soc Nephrol 6:883891,2011,Mutli
9、-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)研究,亚组分析提示，在439例无心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范围（）血清磷每升高1mg/dL（0.3229mmol/L），冠状动脉钙化风险增加21%，主动脉瓣钙化风险增加25%,CKD3-5期，血清磷维持在0.87-1.45mmol/L,J Am Soc Nephrol 20:381387,2009,CKD 5D期的血磷目标值,22,937例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷控制在K/DOQI推荐的目标值范围内（）可以使死亡风险降低38%Clin J Am Soc Nephrol 3:142
10、31429,200858,349例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷水平大于1.94mmol/L与全因死亡率显著相关 Kidney International(2006)70,771780一项大型荟萃分析（47个队列研究，327,644接受透析治疗的CKD患者）提示，患者血清磷升高（1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA.2011;305(11):1119-1127,CKD 5D期的血磷目标值,2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis
11、 2008;52(3):519-5307,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷1.13mmol/L会增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant(2011)26:19481955,CKD 5D期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/L,血清钙的目标范围,KDIGO建议：CKD 3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围,血清钙的目标范围,DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（）相比，血清钙2.5 mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3):519-530,C
12、KD3-5D期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L,血钙、血磷的临床管理,饮食控制，限制磷摄入,K/DOQI指南推荐CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（），饮食磷控制在800-1000mg/dCKD 5D期患者，血磷超过目标值（），建议饮食磷控制在800-1000mg/d,低蛋白（低磷）饮食,随CKD 3-5期的进展，减少蛋白摄入（）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定,严格限磷对C
13、KD 5D患者的不利影响,HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关,Clin J Am Soc Nephrol 6:620629,2011,选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质,Am J Clin Nutr 2008;88:1511 8,30,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低,调整透析治疗方案,KDIGO指南建议：对于CKD 5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为的透析液，CKD 5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。对于C
14、KD 5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。,应用低钙透析液利于控制CKD-MBD,3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437钙离子浓度为的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。Peri Dial Int 2009,29:s
15、15-17,增加透析频率，延长透析时间可改善MBD,52例HD患者平行随机对照，夜间延长性HD（每周6次，每次6小时）较普通HD（每周3次，每次4小时）显著降低血磷及PTH。,JAMA.2007;298(11):1291-1299,药物治疗,KDIGO指出，对于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。,主要磷结合剂比较,补充钙剂全面控制CKD透析患者钙磷代谢,补充钙剂能有效降低CKD血磷水平（CKD 5期患者）,补充钙剂能有效控制CKD血钙水平（CKD 5期患者）,补充钙剂
16、能有效控制CKD血iPTH水平（CKD 5期患者）,Anbal Ferreira，et al.J Am Soc Nephrol 19:405412,2008活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识(修订版)2005;21(11):698-699,119例血液透析患者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。,平均血磷（mg/dL）,时间（周）,平均血钙（mg/dL）,iPTH（pg/mL）,时间（周）,时间（周）,控制目标：,控制目标：,控制目标：150-300pg/mL,钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效,Sankar D.Navaneethan,et
17、al.American Journal of Kidney Diseases,Vol 54,No 4(October),2009:pp 619-637,系统回顾和荟萃分析研究，检索MEDLINE数据库（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月），Cochrane 数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对CKD患者的获益和风险。,醋酸钙 vs 碳酸钙,研究,随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较,降低血磷的平均差异mg/dl,平均差异,P=0.39,普通维生素D显著降低CKD患者PTH水平,Praveen Kandula,et al.Clin J
18、 Am Soc Nephrol.2011 January;6(1):5062.,检索MEDLINE(1966 年至2009年9月),SCOPUS(至2009年9月),以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素D的临床研究），荟萃分析评价CKD患者补充普通维生素D的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。,研究,平均差异普通VD vs 对照组,平均差异,31.5pg/mLP=0.02,支持维生素D组,安慰剂/未治疗组,维生素D剂量,50,000 IU，1次/周,300,000 IU，1次,未说明,25,000 IU/月，同时补充Ca 400mg/天,整体差异,普通维生素D使PT
19、H水平降低,Ca 和维生素D复方制剂疗效与钙+维生素D相当,eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目标60 pg/mL,eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2iPTH 目标 35-70 pg/mL,eGFR 45 mL/min/1.73 m2iPTH 目标 35-70 pg/mL（CKD3期）iPTH 目标 70-110 pg/mL（CKD4期）,Laura Kooienga,et al.Am J Kidney Dis 53:408-416,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选639例老年CKD激发甲状旁腺功能亢进的女性患者，接受钙和维生素D复方制剂、钙联合维生素
20、D、或安慰剂治疗，评价对血全段甲状旁腺激素（iPTH）的影响。,iPTH（pg/mL）,iPTH（pg/mL）,iPTH（pg/mL）,时间（月）,时间（月）,时间（月）,安慰剂,安慰剂,安慰剂,（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）,（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）,（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）,提高维生素D水平能显著降低CKD患者死亡率,具有统计学显著性差异,14%,Stefan Pilz,et al.Am J Kidney Dis.58(3):374-382,25(OH)D每增加10ng/ml的相对风险,MEDLINE
21、、ISI、EMBASE数据库中10项临床研究，6853例CKD患者的荟萃分析，评价维生素D水平与CKD患者死亡率的相互关系。,补充碳酸钙不增加CKD患者血管钙化进展风险,随机对照研究，入选透析前患者，评价碳酸钙(2g/天)对血管钙化进展的影响。TCS：冠脉钙化总积分,低磷饮食,D Russo,et al.Kidney International(2007)72,12551261,低磷饮食+碳酸钙,无显著性差异,补充普通维生素D对CKD患者GFR无影响,无统计学显著性差异,补充普通维生素D对CKD患者肾小球滤过率的影响,肾小球滤过率（GFR），ml/min/1.73m2,A nna L.Zism
22、an,et al.Am J Nephrol 2007;27:3643,前瞻性观察性研究，入选CKD门诊的52例CKD3-4期患者，均存在维生素D缺乏和PTH升高，使用普通维生素D 治疗，根据K/DOQI 指南每3个月调整剂量。,无统计学显著性差异,非含钙磷结合剂,下列情况下可以考虑非含钙磷结合剂的使用CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/L时；CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/L，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg/d），血清磷仍高于目标值；CKD 5D期患者伴有高磷血症，同时伴有血管钙化，和/或PTH持续降低，和/或无动力骨病。,非含钙磷结合剂的
23、作用,对患者预后的影响结论不一对血管钙化的影响部分，而非全部研究提示相对含钙磷结合剂有优势对骨形态的影响异质性，受基础骨转运情况的影响对生化指标的影响无含钙磷结合剂常常导致的高钙血症和低PTH,Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR)研究,2,103例CKD 5D期患者，盐酸司维拉姆组/含钙磷结合剂组（70%醋酸钙，30%碳酸钙），平均随访了近20个月，共有1,068例患者完成了研究。两组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率和感染相关死亡率均没有差异；,Kidney International(2007)72,11301137,钙尔奇D在肾脏科的应用价值,钙尔奇D是一种含有碳酸钙和维生素D3的钙补充剂。,CKD 患者调节代谢及骨病防治 肾病患者GIOP的防治,总 结,钙磷代谢紊乱是CKD的重要临床特征，是CKD患者预后不佳的重要因素；应根据指南，应用个体化的原则，调节钙磷在合理的范围之内；合理补充钙和维生素D能有效纠正CKD患者代谢紊乱，从而改善疾病预后。,谢谢聆听！,
