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1、2024免疫检查点抑制剂皮肤毒性及处理方法免疫检查点抑制剂(ICl)已成功应用于多种恶性M瘤的治疗,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。目前临床常用IClS包括CTLA-4抗体伊匹单抗、PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗,以及PD-L1抗体阿替利珠单抗。在免疫检查点抑制剂使用过程中会发生免疫相关不良反应，其中皮肤不良事件是最常见的。不同免疫抑制剂的不良事件发生率不同：伊匹单抗为43%-45%,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为34%o机制及特点皮肤不良事件的发生机制目前尚不完全清楚，可能与PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化相关。肿瘤组织和皮肤活检组织中有9
2、种共同抗原,在体外能激活CD4+和CD8T细胞。经治疗后完全/部分缓解的患者比疾病稳定/进展的患者皮肤不良反应发生率更高，因此皮肤不良事件为积极的预后因素，但很少(5%)需要永久停药。不良反应的发生率与药物剂量直接相关。多数不良反应较轻，严重的较为罕见。各种皮肤不良反应处理在使用ICIs之前应进行基础皮肤检查，尤其是已知有免疫相关性皮肤病史的患者。发生皮肤不良反应时应详细询问病史，包括皮疹严重程度、合并症、伴随用药；查体应包括全身皮肤检查，评估皮疹形态（特别是水疱皮疹面积，黏膜是否受累等。确诊时需要除外感染、其他药物所致皮肤病或原发皮肤病。1 .斑丘疹免疫治疗中最常见的皮疹。斑丘疹可能是其他免
3、疫相关皮肤不良反应的早期表现。美国国家综合癌症网络（NCCN）将斑丘疹分为轻（1级中（2级重度（3-4级1中国临床肿瘤学会（CSCo）分为3级：1级覆盖30%具有红斑、紫魔、表皮分离等症状。1级或2级斑丘疹,通常覆盖不到30%的身体表面积，且具有自限性，可继续使用免疫抑制剂，并使用口服抗组胺药、局部涂抹类固醇或润肤乳。对于非典型病变或持续/复发的2级或3级皮疹,推荐皮肤活检。对于持续或无法耐受的2级和3级皮疹，应考虑延迟免疫治疗并口服皮质类固醇（0.5-2mgkgd患者症状改善后,应在1个月内将类固醇逐渐减量，在停药后12周内且当类固醇剂量小于Iomg时恢复免疫治疗。2 .瘙痒由纳武利尤单抗和
4、帕博利珠单抗引起的所有级别的瘙痒发生率为13%-20%,可与皮疹同时存在或单独存在，共分为3级：1级轻微、固定部位；2级广泛、皮肤有搔抓样改变；3级严重且持续、限制日常生活。全部推荐继续使用ICIs,1-2级瘙痒可使用口服抗组胺药、局部类固醇和保湿剂，纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒可使用阿瑞匹坦（80mgd,服用5天）治疗。3 .苔葬样皮炎可在治疗后数周至数月后出现，临床上可表现为脓疱、丘疹和斑块。病理上可表现为带状淋巴细胞浸润、角化过度、颗粒层和棘层增厚、角化不良，可伴有明显的表皮增生；也可表现为角化不全、海绵状水肿、皮肤附属器/血管周围炎症和嗜酸性粒细胞浸润。主要治疗方案为局部外用糖皮质激素
5、，少数情况下需要口服糖皮质激素和阿维A,或使用光疗。4 .银屑病在治疗过程中可出现银屑病病情加重或是新发银屑病。新发银屑病常在用药数月后出现，掌跖和头皮都可能受累，可伴有银屑病关节炎。常见斑块型银屑病，可同时出现点滴型银屑病、掌跖银屑病或掌跖脓疱病。治疗方面，可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、全身应用糖皮质激素。对伴有银屑病关节炎的患者，可以考虑使用甲氨蝶岭、全身糖皮质激素。5 .白微风白痛风多数发生在使用ICIs的黑色素瘤患者中，可能与黑色素瘤细胞和正常黑色素细胞共有的抗原交叉反应相关。博利珠单抗和纳武利尤单抗所致白痛风的发生率分别为8.3%和7.5%,多发生在治疗后数月，常见双侧对
6、称分布。在黑色素瘤治疗中，白瘢风可能是疗效好的预测因子。有个案报道，白藏风的再色素化与黑色素瘤复发相关。白瘢风除了光保护措施外不需要特殊治疗，通常在免疫治疗结束后还继续存在。6 .大疱性类天疱疮（BP）可在IQS治疗后快速发生，也可在治疗数月后发生。前期可表现为瘙痒和非特异性斑丘疹，黏膜受累少见。直接免疫荧光显示基底膜带IgG和补体C3的线状沉积。抗BP230抗体可为阳性。出现BP的患者需要停用ICIso治疗上可使用局部或全身皮质类固醇。7 .皮肤毛细血管增生症（CCEP）有报道称CCEP可在卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌中出现。卡瑞利珠单抗单药使用发病率为77.1%,与阿帕替尼联用或使用FoLF
7、OX4化疗方案能降低CEEP发生率。CCEP多见于颜面部和体表皮肤，病理可表现为真皮层内薄壁血管呈簇状增生，血管充血扩张，见灶性伴血栓形成趋势。处理上主要以局部治疗防治感染，必要时可考虑激光、外科切除；伴有感染时暂停ICIs,并行抗感染治疗。8 .重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson综合征）临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡，可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离，真表皮交界处及病灶处皮下有CD8T细胞浸润及坏死角质形成细胞。出现后需要永久停用ICIs,并请皮肤科急会诊，予泼尼松/甲基
8、强的松龙1-2mgKgd,静脉免疫球蛋白治疗。9 .中毒性坏死性表皮松解型药疹（TEN）死亡率高，临床表现为广泛的红斑、水疱、大疱、表皮坏死、松解、剥脱，表皮松解或剥脱的面积全身体表面积的30%,伴有全身中毒症状和黏膜受累。治疗上需采用糖皮质激素和静脉免疫球蛋白。一旦出现永久停用ICIso10 .药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）表现为泛发性红斑，嗜酸粒细胞增多，很多累及肝脏，出现转氨酶升高。治疗上主要采用全身糖皮质激素。一旦出现永久停用ICIso11 .急性发热性嗜中性皮病（SWEET综合征）主要临床特点为：突然出现的痛性红斑或结节；组织病理为密集的中性粒细胞浸润但无白细胞破碎性
9、血管炎；发热大于38。U停药或全身激素治疗后缓解。参考文献：1 .HaanenJ1CarbonnelF,RobertCzetal.Managementoftoxicitiesfromimmunotherapy:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2017;28(4):iv119-iv142.2 .斯晓燕，何春霞等.免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治建议.中国肺癌杂志.2019;22(10):639-644.3 .胡琪，于雪峰等.抗PD-1/PD-Ll免疫检查点抑制剂的皮肤免疫相关不良反应的研究进展.现代肿瘤医学.2020;28(04):639-644.
