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1、2024尿路上皮癌治疗新策略尿路上皮癌是一组起源于泌尿系统上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括膀胱癌、输尿管癌和肾盂癌等类型。数十年来以粕类为基础的化疗一直是尿路上皮癌的标准一线治疗方案，但该方案的5年生存率很低。免疫治疗的出现在一定程度的改善了尿路上皮癌治疗的困境，但只有纳武利尤单抗联合化疗的CheckMate-901取得总生存期（OS）阳性的结果，而其他的临床研究并未显示出显著的OS获益。Nectin-4,也称为PVRL4,是一种细胞黏附蛋白，属于nectin家族。它在细胞间黏附、信号传导和细胞-细胞相互作用中发挥重要作用，也在尿路上皮癌中高表达。目前唯一上市的Nectin-4ADC生物制剂是en
2、fortumabvedotin（维恩妥尤单抗），由Astellas公司研发。基于一项1b2的临床研究，2019年12月美国食品和药物监督局（FDA）加速批准了维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于不适合顺粕治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。近期医学顶刊新英格兰医学杂志（NEJM）公布了，enfortumabVedOtin（维恩妥尤单抗）联合帕博利珠单抗VS标准化疗用于晚期尿路上皮癌一线治疗的III期临床研究结果，研究结果显示Nectin-4ADCK药取得里程碑意义的绝对胜利，中位无进展生存期（PFS）和中位OS均几乎实现了翻倍。TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINEESTA
3、BLISHEDIN1812MARCH7,2024VOL.390NO.10EnfortumabVedotinandPembrolizumabinUntreatedAdvancedUrothelialCancerT.Powles1B.P.Valderrama,S.Gupta,J.Bedke,E.Kikuchi1J.Hoffman-Censits,G.Iyer,C.Vulsteke,S.H.Park,S.J.Shin,D.Castellano,G.Fornarini,J.-R.LilM.Gumu,N.Mar1Y.Loriot,A.Fldchon,I.Duran,A.Drakaki1S.Narayan
4、an,X.Yu.S.GorlalB.HometMoreno,andM.S.vanderHeijden1fortheEV-302TrialInvestigators*图1:研究截图研究设计EV-302（KEYNOTE-A39）是一项全球多中心、开放标签、随机对照的I11期临床研究，旨在评估enf。HUmabVedotin（维恩妥尤单抗）联合帕博利珠单抗与传统含钳化疗在未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。研究纳入886例既往未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，以1：1的比例随机分配至接受标准的吉西他滨联合顺粕或卡粕化疗或维恩妥尤单抗（1.25mg/kgd1,d8q3
5、w）联合帕博利珠单抗（200mgq3w）的治疗。主要终点为设盲独立中心审评所分析的总生存期（0S）和无进展生存期（PFS）,次要终点包含设盲独立中心审评的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疼痛进展时间、安全性。研究结果数据截至日期为2023年8月8日，中位随访时间为17.2个月。研究结果显示，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组与传统的含钠化疗相比，显示出显著的PFS和OS的改善。中位PFS延长接近1倍:12.5VS.6.3个月(HR0.45,95%CI:0.38-0.54;P0.001)中位OS同样实现了接近1倍的延长，31.3VS.16.1个月(HR0.47,95%CI:0.38-0
6、.58;P0.001)Progression-freeSurvivalMedianProgression- No. of Events/ free Survival No. OfPatients (95% Cl)Enfbrtumab vedotin- PembrdizumabmoEnfbrtumab Vedotin- 223/44212.5 (10.4-16.6)PembrolizumabChemotherapy 307/4446.3 (6 2-6.5)Hazard ratio, 0.45 (95% Cl. 0.38-0.54)Two-sided P0.0016 8 10 12 14 16 1
7、8 20 22 24 26 28 30 32MonthsNo.atRiskEnfbrtumab44240936130325320416713210273453317631vedoti-PembrolizumabChemotherapy44438029721312478564130198653211OverallSurvivalTl-69.5Enfortumab vedotin-,ipembrolizumabChemotherapy TMedian Overall No. of Events/ Survival No. of Patients(95% Cl)moEnfbrtumab Vedoti
8、n- 133/44231.5 (25.4-NE)PembrolizumabChemotherapy 226/44416.1 (13.9-18.3)Hazard ratio. 0.47 (95% Cl. 0.38-0.58)Two-sided PPembrolizumabChemotheraov4444233933S63172632091641259060372S18127621图2:研究PFS(上)和OS(下)结果维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在PFS和OS所有亚组分析结果中也大获全胜，所有的亚组均支持维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的使用O此外，在ORR方面维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组同样取得了
9、显著性的获益67.7%VS.44.4%（p0.001）,持续缓解时间（DOR）方面维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组中位尚未达到，化疗组的中位DOR为7.0个月。表1:ORR和DOR结果VariableEnfbrtumabVedotin-Pembrolizumab(N=437)Chemotherapy(N=441)Confirmedbestoverallresponseno.(%)Completeresponse127(29.1)55(12.5)Partialresponse169(38.7)141(32.0)Stabledisease82(18.8)149(33.8)Progressivedis
10、ease38(8.7)60(13.6)Couldnotbeevaluated!04(0.9)Noassessment21(4.8)32(7.3)Confirmedoverallresponse(95%Cl)%，67.7(63.1-72.1)44.4(39.7-49.2)Mediantimetoresponse(range)mo2.1(1.3-12.3)2.1(1.6-8.3)Mediandurationofresponse(95%Cl)moNotreached(20.2-NE)7.0(6.2-10.2)安全性方面方面，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组最常见的治疗相关的不良事件（TRAEs）包括周
11、围感觉神经病变（50%）、瘙痒（39.8%）和脱发（33.2%）,其总体的TRAEs发生率为97%,略高于化疗组的95.6%,但维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组3级及以上TRAEs发生率要低于化疗组（55.9%VS.69.5%）。总体上维恩妥尤单抗联合帕博利珠安全性可控，其结果与先前报告的该组合一致，未发现新的安全性问题。表2:治疗相关的不良事件（TRAEs）AnyGradeGrade3AnyGradeGrade3Numberofpatients(percent)Anyadverseevent427(97.0)246(55.9)414(95.6)301(69.5)Peripheralsensor
12、yneuropathy220(50.0)16(3.6)43(9.9)0Pruritus175(39.8)5(11)21(4.8)0Alopecia146(33.2)2(0.5)34(7.9)1(0.2)Maculopapularrash144(32.7)34(7.7)14(32)0Fatigue129(29.3)13(3.0)156(36.0)18(4.2)Diarrhea121(27.5)16(3.6)48(11.1)3(0.7)Decreasedappetite118(26.8)5(1.1)98(22.6)6(1.4)Nausea89(20.2)5(1.1)168(38.8)12(2.8)
13、Anemia61(13.9)15(3.4)245(56.6)136(31.4)Hyperglycemia48(10.9)22(5.0)3(0.7)0Neutropenia40(9.1)21(4.8)180(41.6)130(30.0)Neutrophilcountdecreased16(3.6)11(2.5)54(12.5)39(9.0)Thrombocytopenia15(3.4)2(0.5)148(34.2)84(19.4)Plateletcountdecreased3(0.7)063(14.5)28(6.5)总结AdverseEventEnfbrtumab Vedotin-Pembrol
14、izumab(N-440)Chemotherapy(N-433)尿路上皮癌的治疗如今已出现重大转机，传统以铀类为基础的药物化疗正在不断接受新型药物的挑战。一方面纳武利尤单抗联合化疗的CheckMate-901取得OS阳性的结果，百时美施贵宝近日也宣布FDA批准了纳武利尤单抗联合顺粕和吉西他滨方案，用于不可切除或转移性尿路上皮癌(UC)成年患者的一线治疗；而NEJM公布的EV-302(KEYNOTE-A39)研究结果更是一个重磅炸弹，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在尿路上皮癌治疗中取得了具有里程碑意义的胜利，总生存时间延长了近一倍，同时安全性可控。相信EV-302研究必将开启晚期尿路上皮癌治疗的新
15、篇章。参考文献1PowlesT,ValderramaBP,GuptaS1BedkeJ,KikuchiEzHoffman-CensitsJ1IyerG,VulstekeC,ParkSHjShinSJ,CastellanoDzFornariniG,LiJR,Giimii$M,MarN,LoriotYzFlechonA,DuranI,DrakakiA1NarayananS,YuX,GorlaS,HometMorenoB,vanderHeijdenMS;EV-302TrialInvestigators.EnfortumabVedotinandPembrolizumabinUntreatedAdvancedUrothelialCancer.NEnglJMed.2024Mar7;390(10):875-888.doi:10,1056NEJMoa2312117.PMID:38446675.
