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1、炎症性肠病伴发胆石症的临床特点及机制的研究进展2024【摘要】胆石症是炎症，性肠病(IBD)患者常见的共患疾病之一，由于其发病率显著高于普通人群，且胆结石引起的胆囊炎、胰腺炎、胆囊癌等并发症增加疾病负担值得临床医生关注。本文对IBD患者胆石症的发生率、发生机制及危险因素等临床特点进行综述，发现IBD患者胆石症的发生机制可能与胆汁酸肠肝循环受损、胆囊动力减低等相关，性别、年龄、病程、病变部位及肠道手术是其危险因素。【关键词】炎症性肠病;胆石症;共患疾病;发病机制;危险因素炎症性肠病(inflammatoryboweldiseasezIBD)是一种以消化道受累为主的非特异性慢性炎症性疾病,主要包括
2、克罗恩病(Crohndisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC),也可出现多种肠外表现或共患疾病。已知原发性硬化性胆管炎是IBD的肠外表现,其他常见的肝胆系统疾病如脂肪肝、胆石症常与IBD共患1o胆石症作为IBD的常见共患疾病，也是IBD患者合并急性胰腺炎的常见病因之一。症状性胆结石及其相关并发症增加IBD患者的疾病负担。因此，探究IBD患者胆石症形成的危险因素及潜在机制，尽早识别高危患者并采取预防及干预措施至关重要。目前国内相关研究较少，本文现就IBD伴发胆石症的发生率、发生机制、危险因素进行综述，以供临床参考。一、流行病学多项研究表明,IBD患者胆结石的
3、发生率高于普通人群2,3,4。系统综述显示CD和UC患者胆石症的发生率分别为11%34%和4.6%36.4%,而普通人群的发生率为5.5%15.0%2并且CD患者胆结石发生率高于UC患者5,6。一项Meta分析表明IBD患者的胆结石发生率显著高于普通人群(OR=I.72,95%CI:1.40-2.12,P0.0001),亚组分析显示CD患者胆结石发生率更高(OR=2.05,95%CI:1.61-2.63,P0.0001),而Ue患者胆结石发生率与对照组相比差异无统计学意义5Parente等6的队列研究结果也提示UC患者患胆石症的风险与无胆结石的配对组相同。然而另外一项大型队列研究表明，与非IB
4、D患者相比，UC患者发生胆石症的风险增加(AHR=1.47z95%CI:1.22-1.76)7o考虑可能与地理区域不同相关,后续需进一步探究我国发病率情况。有学者对IBD伴发胆石症患者的胆汁成分进行分析，发现胆红素浓度升高、胆固醇饱和度增加，表明IBD患者均有可能合并胆固醇结石或胆色素结石3我国一项回顾性分析纳入了606例IBD患者及606例健康体检者,比较了两组胆石症的发生率，结果显示CD和UC患者胆石症的发生率均高于普通人群(均P0.01),发生率分别为51.47%(OR=10.96,95%CI:4.18-28.72)和34.01%(OR=5.79,95%CI:4.058.26)80二、胆
5、结石形成的机制1.胆汁酸肠肝循环受损导致胆固醇结石：胆汁酸吸收不良致胆固醇过饱和，从而导致胆固醇结石的形成，被认为是IBD患者中胆结石形成最重要的机制之一。胆汁酸主要在回肠末端被主动吸收，其次可沿整个肠道被动扩散。CD患者中，回肠切除或炎症引起胆汁酸肠肝循环障碍，其在回肠末端重吸收减少，导致胆汁酸池减小和胆汁胆固醇饱和度增加9。而在UC或CD结肠炎患者中，有研究表明只有少数接受过结肠切除术的患者存在胆固醇过饱和10,但胆结石形成的风险仍然增加，因为切除结肠本身会阻碍结肠上皮对胆汁酸的被动吸收。但上述机制也存在争议，有研究表明CD患者胆汁中的胆固醇饱和度正常甚至低于健康受试者11其原因可能是肝脏
6、有强大的胆汁酸合成和储备能力，回肠疾病或手术切除回肠患者的胆汁酸饱和度的变化是短暂的，在慢性病变的状态下，胆汁酸分泌速度可能不会受到显著影响，产出量减少可能是由于重症患者粪便中胆汁酸的损失超过肝脏胆汁酸合成。2.胆汁酸肠肝循环受损导致胆色素结石：另一种机制可能是由于未被回肠末端吸收的胆汁酸溶解了结肠中未结合的胆红素，增加其肠肝循环，提高了胆红素分泌到胆汁中的速度，进而增加了色素结石形成的风险。根据对草原犬和豚鼠的研究，提示回肠切除可能与胆色素结石的形成有关12z13oHeaton和Read14在1969年通过胆囊造影术发现CD患者的胆结石往往是不透射线的，表明其中可能含有包括胆红素钙在内的丰富
7、钙盐。近期多项研究报告了CD患者回肠疾病或手术切除回肠后胆汁中胆红素含量增加9,15其中Lapidus和Einarsson9发现,回肠切除患者胆固醇结石形成的风险没有增加，而胆红素浓度比健康对照组高45%50%,有发展成色素结石的风险。有研究取29例CD患者和19例UC患者的无菌胆汁标本进行成分分析，结果表明回肠疾病和（或）手术切除回肠患者胆汁中胆红素水平升高310倍，未结合胆红素和结合胆红素浓度均升高，且胆汁胆红素浓度与回肠病变的解剖长度和病程呈正相关口5。3 .胆囊动力减低：除上述机制外，有研究还发现CD患者胆囊动力减低、排空减弱，导致胆汁淤积，增加了黏膜重新吸收水分的时间，有利于晶体形成
8、，从而促进结石发生。与健康对照组相比，CD患者空腹胆囊体积相似，残余胆囊量增加（9.6ml比5.9ml,P0.001）,胆囊体积最大缩小量显著降低（体积:14.8ml比19.9ml,P=0.003,占比:60.9%比77.8%,P0.001）,表明CD患者在脂肪餐刺激后的胆汁排空减少16。胆囊动力减低的原因分析如下：（1）精氨酸-一氧化氮途径被证明参与调节胆囊运动。IBD患者中一氧化氮合成增加，一氧化氮通过刺激鸟苗酸环化酶抑制胆囊收缩，导致胆囊收缩力减弱。（2）CD与多肽异常产生相关,除胆囊素外，血管活性肠肽、多肽YY和生长抑素等胃肠道多肽也参与调节胆囊运动。上述物质在CD患者的组织或血浆中含
9、量增加，均能促进胆囊松弛。（3）现已证实胆囊肌收缩的强度受到细胞膜胆固醇和磷脂比的影响。CD患者胆汁中胆固醇过饱和可致胆囊壁平滑肌细胞膜胆固醇含量升高，进而影响胆囊收缩。4 .其他机制：（I）CD患者中存在Thl介导的免疫炎症反应的激活，可以促进胆固醇结石的形成，而在UC患者中主要为Th2介导的免疫炎症反应激活，与结石形成无关17o(2)IBD合并原发性硬化性胆管炎患者亦可由于肝内和肝外胆管树的慢性炎症和纤维化而导致结石形成18(3)当IBD患者末端回肠切除后，回肠微环境改变，导致细菌过度生长，厌氧菌的定植增多可以解离胆汁酸，从而减少肠黏膜对胆汁酸的吸收口9。三、IBD患者胆结石形成的危险因素
10、IBD患者胆结石形成有多种因素参与,部分因素与普通人群相同如性别、年龄等；部分因素与IBD相关，如病变部位、肠道手术史等。1 .人口学特征：人口统计学方面，多数研究中女性患胆结石的风险高于男性，可能与雌激素水平相关20,21o年龄增长(50岁)为胆结石形成的另一危险因素7,20,22,23一项单中心回顾性研究评估UC患者中胆结石的患病率和危险因素，结果表明50岁的患者发生胆结石的风险是50岁患者的3.6倍(25.00%比8.47%,OR=3.6,95%CI:1.0312.61)24国内也有研究得出了相似的结果，对194例UC患者的临床资料进行分析，年龄50岁患者胆结石的形成率显著高于50岁者(
11、20.97%比7.58%,P=0.015)23高脂、高热量饮食亦会增加胆石症的风险。而多数研究结果显示体质量指数对IBD患者胆石症的影响无统计学意义25,26,可能与IBD患者营养状态较差有关。2 .疾病部位及手术：疾病部位、肠道手术是胆结石形成的重要危险因素。研究表明，回肠受累或行回肠切除术的CD患者发生胆结石的风险明显升高6,25,27Baker等27早在1974年就对IBD患者的胆结石发病率及危险因素进行研究，发现回肠末端病变患者的发病率为28.2%,而局限于结肠病变者发病率为8.1%两者差异具有统计学意义P0.001);且进一步发现,回肠疾病患者胆结石的发生与回肠受累长皮P0.001X
12、回肠切除术(P0.02)和病程(P0.001)相关。另一研究表明,CD患者确诊时的病变部位、肠道切除的部位和长度与胆结石形成独立相关，在CD不同的诊断部位间胆结石发病率差异存在显著统计学意义，累及回盲部的患者胆结石形成率高达39%,明显高于其他部位受累患者(P=0.02),接受过回肠或结肠手术的患者较未行手术者胆结石更为常见(34%比14%,P=0.001)25。国内一项回顾性研究对94例CD患者进行多因素分析,结果显示行肠道外科手术(OR=6.200,95%CI:1.513-25.403,P0.05是CD患者伴发胆石症的独立危险因素28。研究显示UC患者行结肠切除术后胆结石的发生率亦升高10
13、,29,30。Mark-Christensen等30通过前瞻性研究对4548例行结肠切除的UC患者发生胆石症和接受胆囊切除术的风险进行评估，以未接受结肠切除术的UC患者为对照，在11.9年的中位随访时间内，接受结肠切除术的患者胆结石的发病率高于对照组5.47%(95%CI:4.76-6.29)比3.33%(95%CI:3.18-3.49)zP0.05,调整风险比为1.63,提示UC患者结肠切除术后胆结石形成的风险显著增加。另一项研究对行结肠次全切除或全结肠切除术的UC或家族性结肠腺瘤病患者的胆汁中脂质成分、离子钙、胆红素胆固醇成核时间的变化进行分析，与健康对照组比较，结肠切除术后患者的胆固醇饱
14、和指数和胆固醇快速成核时间显著增加，胆固醇摩尔百分比显著增加，总胆汁酸、次级胆汁酸显著降低，差异均具有统计学意义（均P0.05）f研究提示胆固醇结石形成的风险增加10同时，随着肠道手术次数增加、手术切除范围增大，胆结石形成的风险也随之升高25,31,32Lapidus等31发现既往肠道切除次数与胆结石形成有显著相关性，未手术组发生率为20.7%,行1次肠切除术发生率为17.3%,2次肠切除术为34.8%,差异有统计学意义（P0.05有研究结果显示，胆石症的发生率在回肠小范围切除（肠道切除长度100cm的患者发生率为35%,差异具有统计学意义（P0.01）32o因此，IBD患者中病变累及回肠、行
15、回肠或结肠切除术均增加胆石症发生风险，且当手术次数及切除范围增加，胆结石形成率亦升高。3 .病程：胆结石的发生率随病程的延长而增加2,12,28,29,病程小于10年的CD患者发生率为10%,超过10年者发生率可增高至30%（P001）12。而秦晓雯28的研究结果显示在UaOR=1.28z95%CI:1.02-1.61,P=0.032CD（OR=1.11,95%CI:1.011.22,P=0.034）患者中病程长均是伴发胆石症的独立危险因素。4 .疾病活动度：疾病活动可增加IBD患者胆结石的形成风险。Fagagnini等29的一项队列研究表明，年龄增长、疾病活动、病程长和肠道手术均是胆结石的显
16、著危险因素，并且随着疾病活动性增加，胆结石的风险增加(OR=1.04,95%CI:1.03-1.05,P0.001%一项回顾性研究对UC患者胆结石的患病率和危险因素进行分析,多因素分析结果表明住院超过3次是其独立危险因素26o5 .药物使用：IBD治疗药物可能通过诱导溶血、胆汁淤积而增加胆石症的风险7,但目前尚无直接证据表明激素、5-氨基水杨酸、生物制剂等药物对胆结石形成的影响。6 .肠外营养：一项单中心病例对照研究结果表明，接受肠外营养是CD患者胆石症的独立危险因素(OR=1.812,95%CI:1.131-2.903,P=0013),接受过1次以上肠外营养的患者胆石症的发病率是从未接受过肠
17、外营养患者的3倍22禁食水可导致胆囊运动减低、胆泥淤积。因此，在临床治疗中，可将肠外营养的次数保持在最低限度，如需较长时间的肠外营养，可在治疗中加入胆囊收缩素和肠外氨基酸溶液，从而降低胆汁淤积和胆结石形成的风险。7 .基因遗传因素：有研究使用大型数据库分析IBD与其肠外表现的基因位点，发现两者间存在重叠的遗传风险基因及相同疾病途径33,表明基因背景可能是IBD患者肠外表现的危险因素,其中胆结石与IBD之间存在ABCG8基因位点重叠，但致病通路尚不明确,有待进一步研究。四、总结综上所述，IBD患者中胆结石的形成率显著高于普通人群，女性、年龄50岁、病程长、病变部位累及回肠、行回肠切除术或结肠切除术等肠道手术、肠外营养、遗传基因等为主要危险因素，其机制可能与胆汁酸肠肝循环受损致胆固醇及胆红素浓度升高、胆囊动力减低等相关。但不建议在回结肠切除术期间同时行预防性胆囊切除术21,34,仍需进一步深入研究。早期识别胆结石形成的危险因素并制定预防干预措施，对避免相关严重并发症、提高患者生命质量有重要意义。
