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1、抗HER-2的ADCs在HER-2低表达泛瘤种中的治疗进展2024摘要抗体药物偶联物(ADCs)由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效打击。目前ADCS是抗癌药物研发的热点之一。人表皮生长因子受体2(HER-2)是目前已知的一种原癌基因，可以驱动多种肿瘤类型的发生和发展，HER-2也是早期获批用于实体肿瘤ADCs的重要肿瘤靶点。抗HER-2的ADCs不仅可用于治疗HER-2阳性肿瘤，而且对HER-2低表达肿瘤也有效。ADCs的出现打破了肿瘤中HER-2传统分型，为HER-2低表达肿瘤带来了重大
2、的治疗突破。抗HER-2的ADCs在实体瘤治疗中应用广泛，在HER-2低表达肿瘤中也有较多的循证医学证据。文章概述各个抗HER-2的ADCs在HER-2低表达泛瘤种(包括乳腺癌、消化道恶性肿瘤、尿路上皮癌、肺癌等)中的治疗进展，总结各个抗HER-2ADCS目前临床前研究、临床研究及安全性等方面的研究现状，以期为HER-2低表达肿瘤的临床用药提供参考。【关键词】恶性肿瘤；抗体药物偶联物；人表皮生长因子受体2低表达；靶向治疗随着药物研发技术的不断发展，在肿瘤治疗中，除了化疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗手段以外，抗体药物偶联物(antibody-drugconjugates,ADCs)已成为肿瘤治疗重
3、要的一类新药。ADCS由3部分组成，分别是识别肿瘤细胞的单克隆抗体，肿瘤强杀伤力小分子药物载荷，以及将小分子药物附着在抗体上的连接子。ADCs通过与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的小分子药物进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞。相比于传统化疗药物，ADCS大大提高了给药特异性。另外，部分ADCS具有旁观者效应，旁观者效应是指部分ADCs对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论周围肿瘤细胞是否表达靶抗原。这种药理学特征与ADCs的结构设计密切相关，尤其是连接子的裂解性和载荷的生化特征。ADCs可显著提高抗肿瘤药
4、物的药效，并增大其“治疗窗”。自2011年维布妥昔单抗获批用于复发性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤和2013年恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine,T-DMl)获批用于治疗人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阳性的转移性乳腺癌，ADCS的研究与开发越来越受重视。目前已有超过100种ADCS进入临床研究。HER-2是一种跨膜生长因子受体，广泛表达于成熟组织表面，其作用主要与器官发生有关。HER-2基因的致癌性主要与其过表达以及功能性活化相关。当HER-2基因发生过表达时，细胞表面的HER-2
5、受体表达增多，导致细胞转化和致癌性生长。HER-2过表达被证实和乳腺癌及结直肠癌预后不良有关。近年来，有研究显示，HER-2基因体突变也可导致HER-2蛋白活化，导致肿瘤发生。自20世纪80年代发现HER-2并明确其在肿瘤发生中的重要意义以来，HER-2靶向治疗的开发和应用已经取得了实质性进展。目前，靶向HER-2的药物主要包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、ADCS和双特异性抗体。抗HER-2的ADCS不仅可阻断肿瘤细胞HER-2信号通路和启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，而且可在药物进入细胞内后发挥细胞毒性作用。因此，抗HER-2ADCS对肿瘤组织更具特异性，且抗肿瘤作用更强。HER
6、-2检测方式包括免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)以及荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)oHER-2靶向治疗公认对HER-2过表达(IHC3+或FISH+)的多种肿瘤有效，如乳腺癌、消化道肿瘤以及肺癌等。然而，仅有15%20%的乳腺癌报道HER-2过表达。尽管目前国际上对HER-2低表达没有正式定义，迄今公认以及惯用HER2低表达肿瘤特指HER2IHCl+,或IHC2+且FlSH检测为阴性的肿瘤。近年来有研究显示，抗HER-2ADCS对HER-2低表达肿瘤也有效，主要药物包括德喜曲妥珠单抗(trastuzum
7、abderuxtecan,T-DXd,又名DS-8201a)SYD985(trastuzumabduocarmazine)维迪西妥单抗(DiSitamabVedotin,又名RC48)、ARX788MEDI4276XMT-1522(TAK-522)oT-DMl对HER-2低表达乳腺癌无效，对HER-2突变且呈低表达肺腺癌有一定抗肿瘤作用。ADCS的不同结构和特性，包括载荷的小分子药物种类差异、药物抗体比(drug-antibodyratio,DAR)差异、连接子是否可裂解、旁观者效应大小，均可能影响ADCS抗肿瘤的疗效。其中，DAR是指单个抗体上连接的小分子药物的个数，是衡量ADCS药物的重要
8、指标。一般而言，同样条件下，DAR比例越高，对肿瘤细胞杀伤性越强。而可裂解性则与旁观者效应密切相关。连接子可以确保有效载荷在体循环期间保持与抗体的附着，同时也在ADCs内化后被释放方面起着关键作用。大多数靶向HER-2的ADCS采用可裂解连接子，根据细胞生理环境，通过还原、酸性或蛋白水解释放细胞毒素；而不可裂解连接子依赖于ADC内化后抗体的完全降解来释放小分子毒素。本文将概述目前抗HER-2治疗ADCs在HER-2低表达泛癌种中的研究进展，以期为HER-2低表达人群的临床治疗提供参考。一、抗HER-2抗体药物偶联物在HER-2低表达泛瘤种中的应用(一)T-DXd(DS-8201a)1 .临床前
9、研究2016年，临床前研究报道T-DXd对多种HER-2低表达肿瘤细胞系以及肿瘤动物模型具有显著抗肿瘤活性。T-DXd对HER-2阳性乳腺癌细胞、胃癌细胞以及乳腺癌细胞具有显著抑制作用。在HER-2阳性胃癌细胞的人源肿瘤异体移植(Patient-derivedxenograft,PDX)小鼠模型中，T-DXd呈现剂量依赖抗肿瘤活性。2 .临床研究(1)泛癌：根据DS8201-A-JIOl(NCT02564900)I期临床试验结果显示，T-DXd对HER-2阳性肿瘤性疾病有效，甚至对HER-2低表达肿瘤也具有抑制作用。该研究纳入了24例难治性乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌患者，除1例患者因数据不充分
10、未纳入分析，余下23例患者中，HER-2低表达6例，获得客观缓解10例(43%,95%CI:23.2%65.5%),获得疾病控制21例(91%,95%CI：72.0%98.9%)(2)胃肠道肿瘤：DESTINY-GastricOl是一项针对HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的11期随机多中心研究，这项研究有2个探索队列,队列1为HER-2IHC2+/FlSH-的患者(n=20),队列2为HER-2IHe1+的患者(n=24)o队列1和队列2的客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)分别为26.3%和9.5%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR
11、)分别为89.5%和71.4%。队列1的中位总生存时间(medianoverallsurvival,mOS)为7.8个月(95%Cl:4.7个月未达到)，队列2的mOS为8.5个月(95%CI:4.310.9个月)；队列1的中位无进展生存时间(medianprogression-freesurvival,mPFS)为4.4个月(95%CI4.77.1个月),队列2的mPFS为2.8个月(95%CI:1.54.3个月)。这项研究表明T-DXd在HER-2低表达胃癌患者中也展现出一定的疗效。(3)结直肠癌：2022年美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncolog
12、y,ASCO)胃肠会议上发表了TRXd对HER-2表达的转移性结直肠癌的11期临床试验DS8201-A-J203(NCT03384940)的结果。该研究共有A、B、C3个队列，队列A针对HER-2过表达结直肠癌(IHC3+以及IHC2+FISH+);队列B和队列C针对HER-2低表达结直肠癌(B:IHC2+FISH-;C:IHCl+)oHER-2低表达的队列B和队列C,mPFS分别为2.1个月(95%CI:1.44.1个月)和1.4个月(95%CI:L32.1个月)；mOS分别为7.3个月(95%CI:3.0个月不可估计)和7.7个月(95%CI:2.213.9个月)。(4)乳腺癌：DESTI
13、NY-BreastO4(NCT03734029)研究是全球首个针对HER-2低表达晚期乳腺癌的In期临床试验,纳入了HER-2低表达、既往内分泌治疗后耐药且至少接受过一至二线化疗的不可切除、和/或复发转移性乳腺癌患者。该研究共有557例患者参与随机化，其中494例(88.7%)为激素受体阳性乳腺癌，63例(11.3%)为三阴性乳腺癌。患者分为T-DXd5.4mg/kg治疗组，以及医师选择的治疗(包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)。该研究结果显示，在激素受体阳性乳腺癌队列中，T-DXd组的mPFS为10.1个月，医师选择的治疗组为5.4个月(HR=O.51,P0.001),
14、OS分别为23.9和17.5个月(HR=0.64,P=0.003);在所有患者中，TRXd组的mPFS为9.9个月，医师选择的治疗组为5.1个月(HR=O.50,PMEDI4276XMT-1522ARX788MRG002o在晚期HER-2低表达乳腺癌中，以T-DXd为代表的新一代靶向HER-2的ADCs则给HER-2低表达晚期乳腺癌带来了全新的治疗选择，改写了HER-2低表达晚期乳腺癌治疗格局，而RC48、SYD985等ADCS也显示出对晚期HER-2低表达乳腺癌的疗效。尿路上皮癌是泌尿系统常见肿瘤，尿路上皮癌患者在出现转移后，治疗手段以化疗为主。对于无法耐受化疗、化疗后耐药或出现疾病进展的尿
15、路上皮癌患者来说，其二线治疗临床仍缺乏有效手段，免疫检查点抑制剂治疗效果也仍有提升空间。在此情况下，靶向HER-2的ADCs为HER-2低表达转移性尿路上皮癌治疗也提供了更多有效的选择。RC48联合免疫治疗、T-DXd联合免疫治疗有望改变HER-2低表达转移性尿路上皮癌治疗现状。在晚期HER-2低表达胃癌中，T-DXd展现出对晚期HER-2低表达胃癌的治疗潜力。目前研究数据显示HER-2低表达晚期肿瘤均无法从T-DMl治疗中获益。不同ADCS在各癌种中疗效不尽相同，这与不同药物载荷的小分子药物种类差异、DAR大小、连接子的可裂解性、旁观者效应大小相关。以T-DXd为例，其选用的化疗载药喜树碱类
16、，既往较少在乳腺癌中使用，这对于已经使用过微管蛋白抑制剂治疗方案的乳腺癌患者可以避免其在化疗药物上的耐药。另外，T-DXd的DAR高达8：1,选择的是可裂解连接子，旁观者效应强。分子设计的不同是其展现良好疗效的机制。ADCS的治疗特性由其分子设计决定,不同的分子设计将产生具有不同理化特性的ADCs,可能会影响其药代动力学和清除率等，影响其安全性和有效性。ADCS设计中可影响其特性的关键包括单克隆抗体的选用、连接子采用的偶联策略、不同的药物载荷和DAR大小。因此，精心选择其分子设计是ADCS研发技术的重点和难点。在抗体方面，除了目前应用广泛的单克隆抗体，采用双特异性抗体、纳米抗体等的ADCS也正
17、在研发中。ADCs的有效载荷除了目前应用广泛的化疗药物，还有放射性核素、核糖体抑制剂等。随着技术发展，目前ADC分子的设计越来越多样化，具有广阔的研究前景。需要注意的是，HER-2低表达仍存在定义精准划定及分子生物学意义尚未完全阐明等问题。11期DAISY研究结果提示，HER-2IHC为。的晚期乳腺癌患者对T-DXd也呈现出疗效。这也给病理学诊断也带来了挑战，IHCO与IHC1+的精准鉴别对于目前ADCS药物治疗选择非常重要。目前临床上应用的HER-2免疫组化检测的敏感性、判读的准确性和可重复性均受到一定的限制。HER-2低表达的阈值究竟如何划分，HER-2超低表达患者人群是否能从新型ADCs
18、中获益，尚有待进一步的研究证实。未来,我们需要更为精准的病理诊断技术，能够更有效地筛选出对治疗有效的HER-2低表达的患者。另外，HER-2低表达肿瘤是否存在基因异质性,HER-2低表达肿瘤是否是具有确定肿瘤生物学特性的独立亚型等问题尚有待进一步研究。三、总结ADCS将化疗和靶向治疗相结合，显著提高了药物疗效并减少了药物不良反应。ADCS不仅对HER-2阳性肿瘤具有抗癌作用，而且部分ADCS对HER-2低表达肿瘤也具有一定作用。对于HER-2低表达肿瘤而言,ADCs是具有重大意义的治疗突破。未来，随着更多相关研究的推进，ADCS的应用将终结HER-2分型的二分法时代，为HER-2低表达患者带来新的治疗格局。
