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1、胆囊癌的诊断与治疗进展2024胆囊癌（GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的80%95%,在消化道肿瘤中死亡率排名第6位1。GBC症状与体征无特异性，与胆囊结石和胆囊炎的症状难以区分，极易误诊误治，晚期确诊患者超过50%。GBC具有很强侵袭性，是预后最差的恶性肿瘤之一，5年生存率低于10%。因此，早诊断、早治疗对于GBC的预后至关重要。1. 胆囊解剖与组织学胆囊是梨形中空脏器，位于肝右叶下方胆囊窝，结构分为胆囊底、胆囊体、胆囊颈、胆囊管。胆囊约30%附着在肝脏上，其余部分被腹膜覆盖。胆囊管会入肝总管形成胆总管，与胰管汇合开口于十二指肠乳头。胆囊管、肝总管、肝脏脏面构成胆囊三角，胆
2、囊动脉穿行其中，是胆囊切除术中最重要的解剖层次。胆囊储存、浓缩、释放胆汁，乳化脂肪，在消化过程中起着很重要的作用。胆囊壁由黏膜、肌层、外膜三层组成（图D2o大多数GBC发生在胆囊的底部，只有少数发生在颈部。95%GBC起源于上皮细胞，其中腺癌约占90%,是最常见的组织学类型3o2. GBC的危险因素GBC发生频率在地理上有很大的变异性，可能与遗传因素及炎性改变的相互作用有关。胆囊结石和慢性胆囊炎是GBC形成的主要危险因素。85%的GBC患者有胆囊结石，且结石越大其癌变风险越高。胆囊结石刺激局部黏膜，引起慢性胆囊炎，局部组织反复修复、增殖，DNA在复制过程中发生突变，是GBC的首要危险因素4o已
3、有研究5表明，胆囊结石患者的GBC发病率远高于无结石者，且胆囊结石复发率极高，因此在临床中，已不再建议“保胆取石”术式，建议胆囊结石患者早期即行胆囊切除术。胆囊息肉也是GBC常见的危险因素，发病率可达5%,约60%的胆囊息肉为胆固醇息肉，25%为子宫腺肌症伴黏膜增生。另外10%为炎性息肉，4%为良性腺瘤但有癌变潜能。对于直径lcm的息肉，建议行胆囊切除术。全球范围内，GBe对女性的影响是男性的23倍，可能是受各种女性激素、胆固醇循环和沙门菌感染的影响，雌激素导致胆汁中胆固醇过饱和，从而参与了胆囊结石介导的GBC发病机制，但雌激素在胆囊癌发病中的作用程度尚不明确。其他危险因素包括肥胖、代谢综合征
4、、肝血吸虫病、胆囊变异、胰胆管汇流异常、先天肝外胆管囊肿、原发性硬化性胆管炎、瓷化胆囊、幽门螺杆菌感染等；而其他因素，如吸烟、食用芥末油、红辣椒、鱼腥草酮油和黄油黄、早年怀孕、使用避孕药、重金属中毒等增加了GBC患病风险（表1）o在临床诊治过程中，涉及相关危险因素时，建议进一步检查鉴别，以排除GBC,防止漏诊漏治。3. GBC的发病机制胆囊结石或其他危险因素引起的慢性胆囊炎，是GBC发生发展的主要过程，局部炎症是GBC进展的必备微环境，炎症引起的局部细胞修复是胆囊壁发生基因改变的主要原因，按照炎症组织化生-基因改变-癌变的顺序逐步进展7o局部基因型改变逐渐积累，最终导致恶性肿瘤。常见的致癌基因
5、突变包括抑癌基因的失活、致癌基因的激活、基因启动子区域的甲基化和微卫星不稳定8。有研究发现，慢性炎症使局部活性氧和活性氮水平升高，产生氧化应激诱导DNA损伤，进而激活P53介导的肿瘤抑制通路，P53通路通过控制细胞反应(如受损细胞中的凋亡、衰老和细胞周期阻滞)抑制肿瘤发生。长期慢性炎症引起的相关DNA损伤，导致基因组不稳定和早期P53功能障碍，进一步增强慢性炎症，并诱导炎症介质和致癌信号通路的过度激活，最终导致炎症组织转化为肿瘤组织9o在GBC发生过程中，P53改变是最早的DNA改变，从慢性胆囊炎开始，到局部组织化生，最终进展为GBC的过程中，P53含量不断升高。不同组织类型的GBC,其基因变
6、化存在差异，例如，乳头状癌的Kras值为100%阳性。33%的鳞状细胞癌和66%的腺癌病例中可检测到K-ras阳性，未分化腺癌中检测不到K-ras突变。致癌的基因改变包括P53(50%)、EGFR(20.6%)、RBl(17.6%)和ERBB2(17.6%)突变10-11。WSTKlKCTNNBl和APC的体细胞突变频率较高(分别为43%、29%和14%)12-13。随着病情进展,突变基因逐渐积累,最终由原位癌进展为侵袭性强的gbc。4. GBC的诊断4.1. 临床表现GBC早期，患者大多没有明显症状，其症状与胆囊结石、胆囊炎症状相似，包括右上腹疼痛、黄疸、发热、腹部包块、体质量减轻，伴随有呕
7、吐、消化不良、厌食、腹胀等症状。GBC缺乏特异性临床表现，早期极难诊断且进展迅速，多数GBC发现时已是晚期，预后极差。4.2. 实验室检查GBC早期可出现肝功能异常、胆红素升高。肿瘤标志物检查也不具有特异性，其中CEA、CA19-9CA125CA153在诊断GBC中有一定的指导意义。直至目前，尚未发现GBC特异性的诊断指标14-15o研究人员16发现，GBC患者血液中常可发现甲基化的基因，如APC、CDH1、CDH13PTEN3-OST-2SHP1WIF-1等，从患者血液中采集基因组DNA来检测启动子甲基化水平，可能有助于早期诊断GBCo但尚无有利证据表明其诊断价值，未得到临床广泛认可。近年来
8、，一些研究表明，某些HiicroRNA的表达水平与胆囊癌的发生和预后密切相关。XUe等17研究表明，通过对microRNA的检测，可以为胆囊癌的早期诊断和治疗提供新的靶点。分子探针技术的发展也为GBC的诊断提供了新思路。2023年2月，重庆医科大学彭奇龄团队与蒋宁团队、王建伟团队合作构建了3层CdSe/ZnS量子点（QDS）包覆在Sio2纳米颗粒（NPs）上，形成Tri-QDs/PEISio2电化学探针，用以检测循环肿瘤细胞和化疗耐药性监测18o4.3. 影像学检查4.3.1. 腹部超声腹部超声是GBC的首选检查，具有诊断敏感度高（约80%）、成本低、易于操作等特点。超声提示胆囊壁不均匀增厚、
9、囊腔内有位置固定的包块、1cm腺瘤样病变时，应予以特殊关注，若同时伴有胆囊结石、胆囊炎等高危因素时，应高度怀疑癌变倾向19o但超声易受腹壁脂肪、肠腔气体影响，产生伪影，且GBe早期超声检查没有特异性。超声内镜则可避免肠气干扰，采用高频探头于肠腔内扫面胆囊区域，且对肿瘤浸润层次、区域淋巴结进行准确判断。超声内镜在GBC早期诊断中阳性率可达90%20o近年来，人工智能发展迅速，其中深度神经网络模型在各种医学成像表现出色，深度神经网络实现了让计算机自主学习并提取数据特征,最大程度上规避了伪影等影响因素。BaSU等21开发了RadFormer模型，在GBC诊断中准确率高达92%,提高了早期GBe的诊断
10、率。4.3.2. CT检查在胆囊小隆起样病变，尤其是VlCm的病变中，其敏感性远低于超声，但其特异性高于超声。其优势在于不受肋骨、腹部脂肪、胃肠腔气体影响。CT检查可显示胆囊形态学改变、浸润层次，尤其在GBC转移的诊断中优势明显22o4.3.3. MR检查可准确评估GBC局部浸润深度、是否累及周围器官，多用于判断肿瘤良恶性及肿瘤分期。但存在操作时间长、价格高、易出现伪影等不足。结合磁共振胰胆管成像可更好的反应胰胆管解剖关系，对胆管浸润型GBC诊断优势明显23o4.3.4. 正电子发射断层成像检查正电子发射断层成像技术近年来迅速发展，其敏感度、准确度较高，对于GBC复发、远处转移有很高的诊断价值
11、。癌组织与18F-FDG亲合性高，可根据18F-FDG聚集程度，结合病变形态及肿瘤标志物等进行诊断，尤其适用于判断胆囊息肉样病变良恶性。但其费用高、辐射剂量大、操作时间长,在临床中应用并不广泛,仅在其他诊断方法仍难以确定时应用24。Jia等25发现99mTcTc-HFAPi对恶性肿瘤具有良好的靶向性,肾脏清除率快，在正常器官中摄取低，对比度更高，并首次通过了临床试验验证。99mTcTcHFAPiSPECT/CT成本更低，是GBC的早期检测最新的候选方式。5. GBC的治疗5.1. 手术手术是早期GBC治愈的唯一手段，但由于早期诊断困难，仅有20%患者可根治性切除。GBC术式：单纯胆囊切除、胆囊
12、癌根治术、胆囊癌扩大根治术。根据GBC的TNM分期，选择不同术式（表2）o有研究26表明，黄疸是GBC相对禁忌证，术后并发症增多，术前应仔细评估，防止术后不良反应，影响患者生存质量。5.2. 放射治疗（以下简称放疗）放疗技术包括调强放疗、三维适形放疗、立体定向体部放疗。该技术已成为重要的辅助治疗方式，为晚期GBC患者提供了肿瘤降期的可能。术前辅助放疗，增加了Ro切除的可能，术后放疗，防止GBC复发27o但目前尚无有利证据表明放疗在GBC治疗中的有效性。5.3. 化学治疗（以下简称化疗）有研究28表明，GBC患者化疗后5年生存率及无瘤生存率明显高于单纯手术组。术后应用卡培他滨辅助治疗可以提高患者
13、术后的总生存期，已被视为标准治疗29o基于BILCAP研究和日本胆道外科学会相关研究成果，中国恶性肿瘤整合诊治指南：胆囊癌30推荐Tlb期以上患者首选卡培他滨单药为一线化疗方案。11N期患者则推荐丝裂霉素C联合5-氟尿嗑噬方案；晚期无法手术切除的患者推荐吉西他滨联合顺伯化疗方案（GC方案）31、吉西他滨联合Sl化疗方案（GS方案）32、吉西他滨联合顺钳和白蛋白-紫杉醇化疗方案（GC+白蛋白一紫杉醇方案）33、伊立替康联合奥沙利钳、亚叶酸和5-氟尿喘噬化疗方案（mFOLFIRINOX方案）34o为探究双药联合是否存在治疗优势，韩国延世癌症医院开展了“吉西他滨联合卡培他滨对比卡培他滨单药辅助治疗手
14、术切除的胆道癌的随机多中心In期试验（KCSGHB20-14）,o许多临床和科研人员也在不断尝试多药联合化疗方案，以期达到更好的治疗效果，Ioka等35开展的吉西他滨+顺钳+S-I方案首次在In期临床试验（NCT02182778）中延长了患者生存期，且高于GC方案，具有成为晚期胆道肿瘤新的一线标准化疗方案的潜力。2023年日本国立癌症研究中心开展的“新辅助吉西他滨+顺伯+S-I对比可切除胆管癌患者直接手术治疗的随机多中心研究（JCoGl920:NABICAT）”进入In期临床试验阶段。5.4. 靶向治疗在临床诊疗过程中，仅有部分GBC患者表现出靶向治疗敏感度。研究人员36尝试针对胆管恶性肿瘤相
15、关靶点行靶向治疗，如表皮生长因子受体、血管内皮生长因子，但治疗效果并不理想。结合高通量测序，筛选出个体特异性靶点，如HER-2/neu阳性患者，应用拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，疗效显著37-38o随着分子生物学技术的发展，特异度高、敏感度强的靶向药物仍在探索中，基因和分子靶向治疗潜力巨大。5.5. 免疫治疗程序性死亡配体1(PD-Ll)在肿瘤细胞表面表达的免疫抑制蛋白，与免疫细胞表面的程序性死亡受体I(PD-I)相互作用，抑制免疫活动，使肿瘤细胞逃避免疫监视，造成免疫逃逸。已有研究39表明，GBC组织中PD-Ll阳性率达54%o应用PD-I抑制剂阻断该通路，激活免疫微环境中T淋巴细
16、胞，清除肿瘤细胞。目前已有针对PD-I的派姆单克隆抗体与纳武单克隆抗体进入临床应用。2019年Ott等40的研究表明，派姆单克隆抗体用于晚期GBC,总体缓解率达17%,中位生存时间达6.2个月，提示派姆单克抗对晚期GBC具有抗肿瘤作用。但其并非对所有PD-1、PD-Ll阳性患者有效，其治疗效果存在个体差异性。2022年9月，美国食品药品监督管理局批准Durvalumab(PD-Ll抑制剂)与化疗联合用于患有局部晚期或转移性GBC患者，这是其首次批准在胆道癌中使用免疫疗法41。虽然GBC免疫治疗的临床数据较少，却是GBC新的治疗策略。5.6. 细胞治疗嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)是目前最
17、前沿的恶性肿瘤的治疗方式之一，已有多款CAR-T产品上市，在血液系统恶性肿瘤中表现出良好的治疗效果。研究人员开展了针对消化系统恶性肿瘤的CAR-T疗法，2018年Feng等42针对HER2阳性晚期胆道癌的CAR-T疗法进入I期临床试验，结果证明CART-HER2免疫疗法的安全性和可行性，给GBe患者带来了治疗希望。此外，嵌合EGFR、CD133靶点的CAR-T疗法虽然有效控制了肿瘤进展，但出现了严重的不良反应43o尽管目前针对GBC的CAR-T疗法未取得突破性进展，但CAR-T疗法仍是最具潜力的治疗策略，值得科研人员继续深入研究。5.7. 综合治疗GBC治疗方式多样化，但治疗效果并没有显著改善
18、。临床工作者尝试多种治疗方式联合，以期改善患者预后。Hack等44开展的靶向治疗+免疫治疗+化疗联合的随机、双盲、安慰剂对照研究：贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和吉西他滨/顺粕治疗晚期胆道癌(IMbraVel51)已进入11期临床试验阶段。IMbraVe151或许将为GBC的治疗提供重要的依据。2022年8月发表在LancetGastroenterolHepatol杂志的一项免疫联合化疗的11期临床试验：曲妥珠单抗联合FOLFOX治疗吉西他滨和顺柏难治性HER2阳性胆道癌(NCT04722133),该研究是韩国癌症研究小组开展的多机构11期临床试验，对于HER2阳性胆道癌，曲妥珠单抗联合FOLFO
19、X表现出良好的治疗效果，值得进一步研究45o2023年3月，周俭、樊嘉研究团队发表了关于特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX联合治疗胆道癌的11期临床试验的论文，其中位总生存期、无进展生存期和缓解持续时间分别为22.5、10.2和11.0个月，疾病控制率为93.3%,治疗效果显著，是一种很有前途的治疗方案46o6. .小结综上所述，GBC是一种恶性程度极高的胆道恶性肿瘤，早期不易诊断且进展迅速，早期即可发生淋巴转移，大多确诊时已是晚期，预后极差。虽然目前针对GBC的治疗方式繁多，多种治疗方式联合也取得了一定效果,但GBC总体预后仍不理想。因此早发现、早治疗尤为重要，如何最大可能地预防GBC发生成为重中之重。存在危险因素的群体,建议定期检查，以期早发现早治疗。生活中也应改善生活习惯，戒酒戒烟、忌高热量饮食以降低GBC发病率。同时增强影像学检查技术，提高分辨率，以及寻找GBC特有的血清标志物，尽最大可能提高GBC早期诊断率。治疗上积极采用多种治疗方式联合，以期提高患者生存质量、延长生存期、改善患者预后。
