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1、华法林抗凝治疗的实际应用,作用机制,华法林的化学结构为3-(一苯基丙酮)4一羟基香豆素。华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K无法还原为有活性的还原型(氢醌型)维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。,药效学和药代动力学,华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血浓度达到高峰。半衰期为3642小时，在血浆中主要与白蛋白结合。华法林几乎完全通过代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少
2、进入胆汁，只有极少量的华法林以原型从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。,药效学和药代动力学,华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。抗凝作用一般发生在给药后24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类(维持INR于治疗范围两日以上)，以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。,华法林的监测,使用华法林必须监测国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原()的下降，其半衰期约为72小时。由于因子和蛋白C的半衰期短(68
3、小时)，应用华法林后，因子和蛋白C的水平很快下降，用药后早期测定的PT(INR)主要反映血浆因子的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。换言之，即便INR达到目标范围，由于因子的水平尚未降低到有效水平，此时华法林的抗栓效果还未达标。,华法林的监测,变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法无效，也不是绝对安全。用药前常规测定INR，第3天必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mgd；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mgd。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需
4、要的时间和增加测定INR的次数。,华法林的用药和剂量调整,中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.0一3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明显下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。,华法林的用药和剂量调整,华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。,华法林的用
5、药和剂量调整,根据INR值确定下次服用华法林的剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查一次INR。,华法林的用药和剂量调整,如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.51mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.54.0，可以暂时不调整剂量，37天后再查INR。INR测定也
6、不宜过勤。,影响INR的部分因素,某些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其他止血途径影响华法林的药代动力学。食物中维生素K摄人和吸收的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使维生素K依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态如甲状腺功能亢进增加凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是保持富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量相对平衡。,影响INR的部分因素,疾病等内源性因素直接导致血液的高凝或低凝状态，进而与华法林产生可能的拮抗或协同性作用。表l列出了增强和减弱华法林抗凝作用的部分疾病。前者需考虑减少华法林剂
7、量，后者需考虑增加华法林剂量。,影响抗凝强度的部分疾病,延长凝血酶原时间、升高INR值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、维生素K缺乏。缩短凝血酶原时间、降低INR值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征。,增强抗凝作用的部分药物,A类药物与血浆蛋白的亲和力比华法林强，竞争结果使游离的华法林增多，抗凝作用增强。如阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒等。B类药物抑制肝脏微粒体酶，使华法林的代谢降低而增效。如氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑(灭滴灵)、西咪替丁等。C类药
8、物减少维生素K吸收和影响凝血酶原合成。如阿奇霉素、红霉素、克拉霉素(甲红霉素)、强力霉素、头孢类、萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡等。,增强抗凝作用的部分药物,D类药物能促使华法林与受体结合。如奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍 等。E类药物干扰血小板功能，使抗凝作用更明显。如水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明 等。F类药物具有溶栓或抗凝作用。如链激酶、尿激酶、肝素 等。,减弱抗凝作用的部分药物,A类药物抑制华法林的吸收。如制酸药、导泻药、灰黄霉素 等。B类药物增加肝内微粒体酶的合成。如安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特(导眠能
9、)、甲丙氨酯(安宁，眠尔通)、维生素K等。C类药物包括维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子、X的合成。如维生素K、口服避孕药、雌激素等。,抗凝治疗的适应证,瓣膜病非瓣膜病性房颇电复律冠心病肺栓塞和深静脉血栓形成外周动脉血栓栓塞 换瓣术后抗栓疗法,使用口服抗凝药物出血的处理,口服抗凝药物(华法林)在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。适当的抗凝水平应在有效预防脑卒中事件发生的同时，严重出血(尤其脑出血)事件少见。使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率为O5或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人的发生率稍有增
10、加。,使用口服抗凝药物出血的处理,常见的出血为口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血肿、眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药12次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤(外伤)以及局部损伤(如溃疡病)有关。,使用口服抗凝药物出血的处理,华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝肾功能
11、不全和同时应用抗血小板药物等。,使用口服抗凝药物出血的处理,如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR(如手术)，那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用。轻度INR升高甚至不用减量。,使用口服抗凝药物出血的处理,如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其他引起出血的危险因素，停华法林12次，INR恢复到目标值后重新减量口服；如病人存在出血的其他危险因素，应在停一次华法林的同时口服维生素K1 11.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 24mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然
12、很高，可再口服维生素K1 12mg,使用口服抗凝药物出血的处理,如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量维生素K1 35mg，以期在2448小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。,使用口服抗凝药物出血的处理,停华法林(INR 2O一3O)后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。大剂量维生素K1可导致停维生素K1后1周内华法林抵抗(无效)，如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替代。在抗凝病人，维生素K1不应肌注给药。
13、静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1mgmin以内。在多数病人，静脉用药INR在68小时内明显下降，升高的INR可在1224小时内得到矫正。,华法林抗凝治疗的管理,血栓防治门诊的建立血栓栓塞性疾病发病率高，危害严重，涉及临床多个学科和各种各样的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治疗和预防的。血栓一旦形成，往往造成严重后果，因此防重于治，抗栓疗法成为防治血栓的一个积极而有效的方法，近年来得到了迅速发展，能有效地防治血栓，明显减少因栓塞引起的致死、致残(一级预防)。另外，即便血栓已经形成，及时发现、有效的治疗和栓后预防措施将明显减少或避免进一步发生严重问题，减少血栓栓塞的复发，改善远期预后(二
14、级预防)。,华法林抗凝治疗的管理,病人教育和医师培训作为医生应该掌握抗凝的适应证，合理使用和停用口服抗凝药物，一旦出现并发症，病人能够找到专业医生进行治疗和咨询。医生应当向患者及其家属交代华法林抗凝治疗的风险；嘱咐病人注意避免外伤，外伤后出血可能增加；规律饮食，尤其食物中蔬菜的构成应当尽量维持稳定；在口服华法林的同时尽量不要再应用其他种类的抗血栓药物。忘了服药之后最好能在当天补上或在第二天继续正常用药，不能因忘记服药而在第二天加倍用药。,长期口服抗凝药物病人的手术,如病人遇择期或急诊手术，应尽可能在手术时将INR降至1.01.5水平。Dearon等发现，停用华法林至INR为1.5约需要4天，恢
15、复用药3天后INR可达到20。如果在术前4天停用抗凝药物，术后当日恢复，那么围术期将至少有4天为血栓高风险期。如何处理手术前后的抗凝问题主要依据病人发生血栓栓塞的危险性。慢性房颤病人血栓栓塞的风险较低，术前停用一段时间的华法林可以接受；如果是机械瓣换瓣的病人，又合并房颤，病人是不允许出现抗凝的“真空”状态的，必须辅以低分子肝素(肝素)。,长期口服抗凝药物病人的手术,手术前有4种处理方法可供选择：第一，术前停华法林45日，术后恢复，并加用低剂量肝素(5000U皮下注射)。第二，术前停华法林45日，代之以术前使用低剂量肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素(或低分子肝素)
16、和华法林。第三，术前停华法林45日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素，则于术前5小时停用。第四，术前45日开始降低华法林剂量至INR 1.31.5，术后恢复华法林，并可辅以低剂量肝素。,长期口服抗凝药物病人的手术,正在接受华法林治疗的患者急诊手术麻醉争议很大，有人报告了950例正在口服抗凝药物治疗的患者，区域阻滞达1000人次，结果未发生问题；Wu报道180例正在口服抗凝药物的患者，接受硬膜外或腰麻，同样没有发生任何并发症，但多数学者持保留态度，因一旦发生后果将对患者非常不利。除非椎管内麻醉对某一患者较全麻确有无可争议的明显优点，否则为安全起见，应尽量避免医源性椎管内出血的可能性，选用全麻。,
