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1、晚期大肠癌时间化疗的研究(chrono-chemotherapy),生物周期节律（circadian rythms）,24h为一个周期单位：昼夜节律（day-night rhythm）也称为休息活动周期（rest-activity circadian）具有内生性（endogenicity）恒定性周期基因（circadian genes）调控性功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等,时间治疗学（chronotherapeutics）：根据细胞生物学周期节律应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科时间化疗（chronochemotherapy）：时间药理学（C
2、hronopharmaclogy)：时间毒理学(chronotoxicology)时间药效学(chronopharmacodynamics)时间药代动力学(chronopharmacokinetics)靶组织细胞增殖的周期性 与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer,mCRC）,NHL VS 健康人骨髓DNA合成周期的差异,Smaaland R,et al.DNA Synthesis and Ploidy in Non-Hodgkins Lymphomas Demonstrate Intrapatient Variati
3、on Depending on Circadian Stage of Cell Sampling.Cancer Research,1993,53:3129-3138.,（N26）,（N16）,细胞毒药物的时间药理学研究,时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照 黑暗”(lightness-darkness)即“休息活动”(rest-activity),昼夜时间单位采用光照后时间（hours after light onset,HALO）来表示,由黑暗期向光照期的过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的2124点,氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）,Harris BE
4、,et al.Relationship between Dihydropyrimidine Dehydrogenase Activity and Plasma 5-FluorouraciI Levels with Evidence for Orcadian Variation of Enzyme Activity and Plasma Drug Levels in Cancer Patients Receiving 5-Fluorouracil by Protracted Continuous Infusion1.Cancer Res.1990,50:197-201.,7例,5-FU 300m
5、g/m2/d/14days civ D1:9am,12am,6pm,12pmD2,3:3am,6am,3pm,9pm,DPD酶,5-FU,采用Cosinor分析,奥沙利铂（Oxaliplatin,L-OHP）,常规治疗剂量：在250500ml 5GS中，室温条件稳定24h如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，120h三种形式：总铂（total platinum）、超滤铂或称游离铂(ultrafilterable or“free”platinum)、红细胞铂（erythrocyte platinum)超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。,Levi F,et al.Oxalipla
6、tin Pharmacokinetics and Chronopharmacological Aspects.Clin Pharmacokinet,2000;38(1):1-21.,18例转移结直肠癌 X4days,采血时间：首次在高峰输注时，之后在第1、4天每6h采血1次。,总铂,超滤铂,超滤铂,总铂,L-OHP chrono+5-FU civ药代动力学,意大利学者的研究：13例mCRC治疗方案：5-FU200mg/m2/day,d1-14，x 6L-OHP 正弦10am-10pm，peak time:4pm，d1-4,q14days x 6L-OHP剂量组:25、30、35 mg/m2/d
7、 每例收集血样15份(在第1、3、6周期)采血时间：第1,2,3,4天10am,5pm,10pm；第5,10,15天10am,Cattel L,et al.Pharmacokinetic study of oxaliplatin iv chronomodulated infusion combined with 5-fluorouracil iv continuous infusion in the treatment of advanced colorectal cancer.Il Farmaco,2003,58:1333-1338,5-FU的血浆浓度在不同患者、不同周期及不同L-OHP剂量
8、间无显著统计学差异,伊立替康（irinotecan,CPT-11）,Granda TG,DAttino RM,Filipski E,et al.circadian optimization of irinotecan and oxaliplatin efficacy in mice with Glasgow osteosarcoma.Br J Cancer.2002;86:999-1005.,种植Glasgow骨肉瘤细胞小鼠，种植后第天研究,CPT-11和L-OHP联合给药时序：均在15 HALO给药（间隔1分钟）CPT-11：7 HALO；L-OHP：15 HALOCPT-11：15 HAL
9、O；L-OHP：7HALO,对照组：接种后11-19天全部死亡,第1治疗组(CPT-11),第治疗组(L-OHP),单药CPT-11在6个时间点用药的肿瘤抑制情况,单药L-OHP在6个时间点用药的肿瘤抑制情况,CPT-11联合L-OHP最佳时序,相对人类，CPT-11高峰浓度：5am；L-OHP：4pm,晚期大肠癌时间化疗的临床研究,晚期大肠癌治疗的基础方案,Myao Clinic 方案 5-FU 425mg/m2，CF 20mg/m2,IV d1-d5,q4wRosewell Park 5-FU 500mg/m2，CF 500mg/m2,IV qw6w,休2周De Gramont 5-FU
10、400mg/m2，IV d1.2 5-FU 1200mg/m2，CIV 46h,CF 200mg/m2,2h d1.2 q2wAIO 5-FU 1500-2000mg/m2，CIV 24h,CF 500mg/m2,IV qw6w,休2周,Cure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175-1181 2002,时间化疗对5-FU剂量与疗效的影响？,5-FU第1周期：900mg/m2/d第2周期：10 00mg/m2/d第3周期：1100mg/m2/d，连续4天如果出现3度的毒性，则每天剂量降低100mg/m2/d,Cure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175
11、-1181 2002,Fig 2.Median dose-intensity of 5-FU over three,six,or nine courses,2000 mg/m2/wk,1846 mg/m2/wk,1711mg/m2/wk,Cure,H.et al.J Clin Oncol;20:1175-1181 2002,Progression-free survival(PFS)overall survival curves of the 100 eligible patients,mPFS：7mon；MST：17mon(有效者22mon,无效者15mon p=0.015)2,3年生存率分
12、别为28和19,Terzoli E,et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil(5-FU)and folinic acid(FA)(FF516)in advanced colorectal cancer patients.J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452.,5-FU剂量强度与疗效的关系,Garufi C,et al.Overcoming resistance to chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid by the a
13、ddition of chronomodulated oxaliplatin in advanced colorectal cancer patients.Anticancer Drugs,2000:11:495501Cure H,et al.Phase II trial of chronomodulated infusion of 5-fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer.Anticancer Res,2000:20:46494654Cure H,et al.Phase II trial of chrono
14、modulated infusion of high dose 5-fluorouracil and lfolinic acid in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol,2002,20:11751181Terzoli E,et al.High-dose chronomodulated infusion of 5-fluorouracil(5-FU)and folinic acid(FA)(FF516)in advanced colorectal cancer patients
15、.J Cancer Res Clin Oncol,2004,130:445452,卡培他滨联合奥沙利铂的时间调节方案,Santini D,Vincenzi B,Schiavon G,et al.Chronomodulated administration of oxaliplatin plus capecitabine(XELOX)as frst line chemotherapy in advanced colorectal cancer patients:phase II study.Cancer Chemother Pharmacol,2007;59:613620.,L-OHP：70mg
16、/m2,8am-8pm civ,d1,8卡培他滨:1750 mg/m2/d8am,6pm,给 1/4 剂量；11pm给1/2 剂量，连续14天,q21days,Qvortrup(2008)：卡培他滨时间用药方案联合L-OHP作为二线化疗，对71例CPT-115-FU治疗失败者进行了II期临床研究。有效率为18，PFS 5.1个月，MST 10.2个月不良反应:23度外周神经毒性分别为25和2.3度腹泻12。,Qvortrup C,Yilmaz M,Ogreid D,et al.Chronomodulated capecitabine in combination with short-time
17、 oxaliplatin:a Nordic phase II study of second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after failure to irinotecan and 5-flourouracilJ.Ann Oncol,2008,9(6):1154-1159.,L-OHP 130 mg/m2，d1，下午13时卡培他滨 2000 mg/m2/d总剂量的20%在上午79时、80%在下午68时应用,以奥沙利铂为基础的研究,1997，II,chronoFLO4方案 vs FOLFOX2方案,Gi
18、acchetti S et al.Phase III Trial Comparing 4-Day Chronomodulated Therapy Versus 2-Day Conventional Delivery of Fluorouracil,Leucovorin,and Oxaliplatin As First-Line Chemotherapy of Metastatic Colorectal Cancer:The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Chronotherapy Group.Clin On
19、col,2006,24(22):3562-3569.,10个国家36中心，564例,CPT-11为基础的方案,Garufi C,et al.Randomised phase II study of standard versus chronomodulated CPT-11 plus chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid in advanced colorectal cancer patients.Eur J Cancer.2006 Mar;42(5):608-16）,68例挽救治疗,有效率 PFS MST标准治疗组 18.2 6个月
20、18个月时间治疗组 25.7 8个月 28个月,1h,N=33,N=35,2006年 Gholam的研究,Gholam D,et al.chronomodulated Irinotecan,Oxaliplatin,and Leucovorin-Modulated 5-Fluorouracil as Ambulatory Salvage Therapy in Patients with Irinotecan-and Oxaliplatin-Resistant Metastatic Colorectal Cancer.Oncologist,2006;11:1072-1080.,病例特征既往接受过L
21、-OHP+5-FU/LV、CPT-11或联合5-FU/LVL-OHP和CPT-11中位累积量分别为 1100 mg/m2和1440 mg/m258例3线。,主要毒性：34度腹泻（39%），多在第1周期3度外周感觉神经毒性的发生率为14%,结果显示CPT-11、5-FU、LV 以及L-OHP组成的时间化疗方案，可作为既往多次化疗且对上述4药耐药的挽救方案。目前的动态(EORTC 05011号研究)EORTC时间化疗组：根据第1天CPT-11的峰浓度时间的不同分为6个观察组，从第2天至第5天接受5-FUL-OHPFA时间化疗。该研究的结果将会有助于明确CPT-11时间化疗的价值，同时也将评价该方案对初次化疗结直肠癌患者的效果。,问题与展望,尚未进入临床肿瘤治疗学的主流晚期大肠癌的时间治疗还难以确立为一个重要策略时间生物学的根本原则仍然值得进一步临床检验需要进行精心设计和决定性的临床试验,
