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1、2024干扰素在曲毒感染中的免疫作用机制研究进展要点（全文）摘要肺曲霉病是一种严重的肺部真菌感染性疾病，临床诊治困难，现力抗曲毒药物存在治疗失败率高、药物耐药率增加等问题，无法满足临床需求。因此开发新的治疗方案是泮常必要的.研究表明，干扰素广泛参与细菌和病毒等感染性疾病的免疫反应。干扰素表达不足或功能缺陷常常导致机体易发生感染性疾病。已有临床研究探索干扰素在感染性疾病中作为预防或辅助治疗的潜在疗效。近年来，研究者们逐渐开始关注干扰素在曲零感染中的免疫作用及其在临床应用中的潜力。本综述将总结曲霉感染中干扰素免疫作用及其临床应用的最新研究进展。干扰素（interferon,IFN）最初被认为是一种
2、干扰病毒豆制并引发强效抗病毒活性的天然糖蛋白，后续研究证实其也参与机体抵御细菌、真菌和寄生虫时的免疫反应。IFN由模式识别受体识别病原体后产生，根据基因序列、染色体位置和受体特异性可将其分为I、II和In型。I型IFN是最大的干扰素家族，包括IFN-a、IFN-&IFN-和IFN-S等亚型，主要由单核-巨噬细胞、B细胞和成纤维细胞产生1.oI型IFN与细胞表面的I型IFN受体（IFNAR）结合后，通过卜游信号传导激活下扰素剌激基因的表达，发挥防御病原体、免疫调控等多种生物学功能。11型IFNJJPIFN-Y,主要来源于CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞“IFN-Y受体由IFNGR1.和I
3、FNGR2组成,在大部分细胞中均有所表达，IFN-Y与其结合后发挥免疫作用。2003年11I型IFN(IFN-A)家族首次从人类基因组中被鉴定出来，尽管与I型IFN在基因和蛋白质结构上几乎没有同源性，IFN-仍然展现出与I型IFN相似的信号通路和生物学功能。两者均通过JAK/STAT(januskinase/signa1.transducerandactivatoroftranscription)信号通路激活干扰素刺激基因，发挥生物学功能。IFN-主要来源于上皮细胞，也可由巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等多种免疫细胞产生。人类的IFN-由4种亚型组成：IFN-AI/I1.-29、IFN-A2/
4、I1.-28A、IFN-3I1.-28B和IFN-入4。而小鼠仅表达IFN-2和IFN-3两种亚型。IFN-的异二聚体受体由IFN1.R1.和I1.-IOR2组成，主要分布于上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等。IFN-可在黏膜组织选择性发挥作用，是启动黏膜免疫反应的有效调节剂。一、I和In型IFN在曲霉感染中的免疫作用机制现有研究表明I型和出型IFN在曲霉感染中表达上调，发挥重要的抗真菌作用。人类支气管上皮细胞受烟曲霉胞子刺激后，以依赖IFN-B的方式启动抗曲零免疫反应2。在慢性肉芽肿疾病合并曲霉感染的小鼠中，给予外源性I型IFN治疗有利于中性粒细胞向肺部趋化，降低小鼠的病死率3o补充
5、外源性IFN书可增强曲毒剌激的树突状细胞中CD86、CD83和I1.-12p70表达,进而剌激Th1.反应,其在控制侵袭性曲戏病(invasiveaspergi1.1.osis,I)方面发挥重要作用4正五聚蛋白3是一种急性期炎性蛋白，作为模式识别受体能够识别并促进百噬曲毒抱子。在.IA小鼠中,正五聚谶白3诱导IFN-B产生,发挥抗真菌作用5。在新冠病毒及新冠病毒合并曲霉感染的上皮细胞转录组分析中，观察到In型IFN表达上调，并且合并曲零感染时上调更显著6。中性粒细胞受烟曲霉剌激后IFN1.R1.表达增加，并且IFN1.R1.敲除鼠更易感IA7。这些发现为理解宿主对曲客感染的免疫应答机制提供了新
6、的视角，并为开发针对曲总病的新治疗策略提供了潜在的分子靶点。I型和In型IFN具有相似的信号通路和生物学功能，在曲霉感染中发挥类似的免疫作用机制。树突状细胞相关C型凝集素1(dendriticce1.1.-associatedC-type1.ectin1,Dectin-D通过识别曲毒细胞壁中的(1,3)-B-D前聚糖启动抗真菌免疫反应。在IA中，Dectin-I敲除鼠I型和III型IFN生成较野生型小鼠更少，补充外源性IFN-和IFN-后其肺部真菌生长受到抑制8;类似地，CCR2+单核细胞耗尽小鼠I型和In型IFN生成受损，其中性粒细胞清除曲霉能力减弱，而联合补充外源性IFNy和IFN-后IA
7、小鼠病死率卜.降，提示I型和In型IFN在抗曲霉感染中发挥协同作用。进一步研究发现CCR2+单核细胞通过启动IFN反应来增强中性粒细胞抗真菌反应：I型IFN在曲霉感染早期主要由CCR2+单核细胞产生，并促进In型干扰素的表达，而U1.型IFN是中性粒细胞激活的关键调节剂。中性粒细胞对曲霉的消除至关重要9,活性氧是其主耍效应机制之一，山里IFN增强中性粒细胞活性班产生而发挥至关重要的抗真菌功能CRIG-I样受体(如R1.G-1、1.GP2和MDA5)是细胞质中的RNA传感器，能够通过MAVS信号激活对病毒的IFN反应。而在曲霉感染中，MAVS或MDA5敲除鼠的中性粒细胞抗真菌能力减弱，更易发生曲
8、程感染，这与MDA5/MAVS识别曲零dsRNA、调控I型和I11型IFN产生从而介导中性粒细胞杀死曲霉胞子有关10o上述研究有力地支持了IFN作为新型免疫调节疗法增强抗真菌免疫功能的应用潜力。二、II型IFN在曲霉感染中的免疫作用机制11型IFN在曲霉感染中的研究较为广泛，研究显示外周血单个核细胞受烟曲雍剌激后IFN-Y分泌增加，IA小鼠的肺泡灌洗液、血清和肺组织中的IFN-Y水平升高11。慢性肺曲得病(ChroniCpu1.monaryaspergi1.1.osis,CPA)患者肺泡灌洗液中的IFN-Y水平也较健康对照蛆升高120IFN-Y在曲霉感染中发挥抗真菌作用。在体内研究中，使用抗真
9、菌药物治疗IA小鼠后其血液中IFN-Y表达升高，肺组织真菌负荷减少；对IA小鼠给予外源性IFN-Y治疗后，受烟曲毒侵袭的器官减少，病死率下降。这些结果提示IFN-Y可增强小鼠对曲霉的清除能力13o此外，多项体外研究证实IFN-Y在曲客感染中才助于杀伤病原体，发挥保护性功能如IFN-Y能够增强中性粒细胞及单核细胞对曲霉菌丝的杀伤作用14;IFN-Y直接介导NK细胞对烟曲毒的杀伤作用15;经重组IFN-Y(recombinantHumanIFN-,rIFN-)处理的培养基中烟曲霉及黄曲霉代谢活性显著降低口6。进一步研究发现IFN-Y通过调控DAPK1.介导的1.C3相关吞噬作用清除曲霉口7。然而，
10、IFN-Y发挥抗曲霉作用的具体免液机制仍需要更深入的探索。IFN-Y在曲毒感染中的表达受到多种因素调控。Dectin-I与IFN-Y生成之间的关系存在争议，有研究报道Dectin-I激活驱动iNKT细胞分泌IFN-Y，发挥抗其菌作用口8。然而也有研究指出DeCtin-】下游信号激活会抑制IA小鼠肺部产生IFN-Y19。巨噬细胞迁移抑制因子(migrationinhibitoryfactor,MIF)促进巨噬细胞激活，增强对微生物和肿瘤细胞的杀伤。MIF敲除鼠感染曲霉后IFN-Y生成受损,病死率较野生型升高20,21C研究显示阻断PD-I/PD-1.1.通路可提高细菌性败血症和脓毒症继发真菌感染
11、小鼠的存活率22。在曲总感染中,PD-1.1.抑制IFN-Y分泌23,使用抗PD-I治疗可使IA小鼠的IFN-Y产生增加，器官内真菌负荷减低,存活率升高24。STAT3在控制炎症方面发挥着重要的作用，STAT3缺陷患者易患肺曲徭病25,其外周血单个核细胞受曲犍胞子刺激后，IFN-Y产生水平较正常对照组更低,这可能与产生IFN-Y的CD4+T细胞减少有关26。白介素家族也与IFN-Y的生成息息相关，如I1.-12、I1.-2可增强IA小鼠肺组织中IFN-Y表达，减少肺组织真菌负荷，提高小鼠存活率，I1.-13、I1.-36也促进IFN-Y生成，I1.-10、I1.-27则对其起抑制作用27,28
12、,29。免疫抑制剂的应用是肺曲霉病的重要危险因素之一，研究证明其影响机体产生IFN-Y。曲零感染环磷酰胺预处理的小鼠后，其肺部IFN-Y水平高于求感染组但低F免疫能力正常的感染组30。具有Th1.表型的曲霉特界性T细胞能够产生IFN-丫，发挥清除曲毒作用31,移植产IFN-Y的曲霉特异性Th1.细胞可保护骨髓移植的小鼠或患者免受侵袭性真菌病的威胁32。免疫抑制剂如甲泼尼龙、环抱索和霉酚酸能够显著强少产IFN-Y的抗曲霉Th1.细胞数以，其中环抱素使IFN-Y水平下降最明显33oIFN-Y生成能力受限可能是患者易感曲霉及病情加重的原因之一。转录组学分析显示IA小鼠死亡与未能升高的IFN-Y反应有
13、关30。抗真曲疗效较好的侵袭性肺曲毒病(invasivepu1.monaryaspergi1.1.osis,IPA)患者与病情加重的患者相比，外同血细胞能够产生更高水平的IFN-I1.-1034。CPA患者外周血细胞的IFN-Y生成能力较健康志愿者更差，并且受损的IFN-Y生成与更差的临床横后相关35o近期柳叶刀呼吸病学的一项研究发现，新冠或流感合并曲毒感染的患者与仅患新双、流感者相比，IFN-Y侪号均下调36,提示IFN-Y信号通路缺陷可能是患者易感曲霉的机制之一。抗IFN-Y自身抗体(anti-interferon-autoantibody,AIGA)主要包括IgGKIgG3和IgG4,通
14、过阻断I1.-12IFN-Y轴而增加机体对某些细菌和真菌的易感性，被认为是一种新型的迟发性免疫缺陷37,38o机体自发产生AIGAs的机制尚不明晰,但有相关研究发现活化IFN-Y受体的主要抗原表位与曲霉核糖体组装蛋白Noc2具有高度同源性，机体通过与NOC2发生交叉反应产生A1.GAS并中和IFN-Y39,因此，A1.GAS的产生很可能由遗传易感个体暴露于曲霉引发。Shih等对2004年至2020年报道的488例检测到AIGAs的感染患者进行统计，发现其中超过110例感染了马尔尼菲篮状菌、隐球菌和曲霉等真菌40,这也在一定程度上支持了AIGAs引起的免疫缺陷导致患者易懑曲毒：，总体而言，曲霉感
15、染后机体IFN-Y表达上调，发挥抗真菌作用。IFN-Y的表达受多种因素调控，如免疫抑制剂的应用。当机体产生IFN-Y的加力受损时，感染曲霉的风险增加。因此，IFN-对于抵抗曲霉感染至关重要。三、IFN治疗在曲霉感染中的应用肺曲霉病是一种严重的肺部真菌感染性疾病，临床诊治困难41,42,目前治疗曲霉感染常用的药物包括三哩类、多烯类和棘白菌素类43,然而这些药物存在耐药率增加、不良反应较大及治疗成本高等问题。因此，迫切需要开发新型临床抗真菌疗法。IFN治疗是种新型免疫疗法，但其作用仍存在争议，不同类型IFN在不同疾病中的作用也不完全一致。2016年美国传染病协会强烈推荐rIFN-用干预防慢性肉芽肿
16、病患者的真曲及细菌感染44。而有研究显示在成人T细胞白血病患者中，使用齐多夫定联合IFN-治疗比常规化疗患者更易发生真菌感染疾病450关于IFN辅助治疗曲霉感染的临床价值尚无明确结论C目前已有部分研究及病例报告显示rIFN-在治疗曲霉感染中的价值。分别有病例报告给予慢性肉芽肿病、ECMO或肾移植后发生IPA的患者伏龙康理联合rIFN-治疗能够改善患者症状46,47,48o2例抗真菌治疗反应不佳的CPA患者联合应用rIFN-后，临床症状明显改善49。一项临床研究表明，20例难治性CPA患者联合使用抗真菌药物及rIFN-（皮卜.注射50g,每周3次）超过12个月与其的12个月未使用rIFN-相比，
17、住院率（分别为0.80.3次/年）和病情恶化率（分别为3.K1.4次/年）显著降低50。对8例侵袭性念珠菌/曲霉病的患者使用rIFN-（皮下注射100g,每周3次）治疗2周后，体内抗真菌细胞因子如I1.-1.TNF-a、I1.-17和I1.-22产生增加，有5例患者病情好转，提示rIFN-可改善患者的免疫功I型和In型IFN治疗曲毒感染的研究较少，如前文所述，给予外源性IFN-和IFN-治疗可使IA小鼠的中性粒细胞功能得到恢豆，生存时间延长7。但目前尚缺乏可匏的临床数据证明1型和IU型IFN对曲霉感染的治疗作用。相较于曲霉等真菌感染，IFN在病毒、细菌及结核等感染性疾病中的临床应用较广，但其可
18、能会出现注射部位痛痛、过敏反应、消化道症状、流感样反应及肝功能损伤等不良反应52oIFN在治疗曲毒感染中仍存在若许多待解问题，如病毒感染中，IFN水平升高有助于发挥杭病毒作用，而在流感继发性细菌感染中I型或In型IFN水平升高会导致细菌负荷的增加53,54,那么在曲毒感染中IFN水平升高是否会增加机体对其他病原体的易感性，给药途径对其治疗效果的影响等，这些问题均需待进一步的探索。总之，现有研究提示某些干扰素在曲霉感染中可能发挥抗真菌作用，但其临床应用的最佳人群以及发挥抗真菌作用的免疫机制仍有待探索。虽然已方报道II型IFN治疗在临床曲霉感染中的应用，但现方证据仍不足以支持干扰素治疗临床曲霉感染，这一领域需要更多的临床研究进行深入探索。
