《2024遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询专家共识要点（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询专家共识要点（全文）.docx（35页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、2024遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询专家共织要点（全文）“要医学遗传学领域的突破性进展极大地促进r对包括心肌病、遗传性心律失常、先天性心脏病、血胎异常和冠心病等一系列遗传性心血管疾病的深入理解。基因检测与遗传咨询渐渐融入r这类疾病的临床管理流程，其中涉及了基因检测的指征、方法和结果解读以及遗传咨询的原则和临床意义。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨询理论和应用现状，提出r推荐与专家建议，为临床工作者提供心血管疾病基因检测与遗传咨询的决策性参考。正文其因变异引起的遗传性心血管疾病分为心血管结构正常（如遗传性心律失常）和异常（如遗传性心
2、肌病等）2大类，临床表型不一，从“貌似健康”到心力衰竭甚至心原性猝死。如何根据基因检测结果给患者提供诊治专业意见和家族成员管理建议，属于医学遗传咨询的范畴。心内科医生与遗传咨询团队相互合作，是提高这类疾病诊治能力的重婴举措。首部国际和国内基因检测专家共识1.2）颁布11年后，2022年发布了国际心血管疾病基因检测专家共识”】，总结了心血管病基因检测的现况，概述:基因检测的基本原则、方法和检测时间选择等科学问题，为临床工作提供了垂要指导。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨ifU理论和应用现状，提出了推荐与专家建议，为临床工作人员提供心血管疾
3、痛必因检测与遗传许询的决策性参考。遗传性心血管疾病的常见遗传方式;遗传性心血管疾病主要分为2类：第一类是由单个基因变异引起的单基因遗传病（也称孟德尔遗传病）。以常染色体显性、常染色体除性、X染色体连锁遗传、线粒体遗传等方式遗传，具有明显的家族遗传特征。代表性疾病有遗传性心肌病、遗传性心律失常、部分先天性心脏病等。第二类是多基因遗传病，由多基因变异共同作用，表型受遗传因素与非遗传因素（如环境、药物等）的双重影响，具有家族聚集倾向。代表性疾病有原发性高血压、冠心病等。单基因遗传性心血管疾病通常由罕见变异所导致，此类变异的人群最小等位基因频率通常001%,且表现为较大的表型效应3）。其有时不足以单独
4、导致疾病表型的出现，即疾病不完全外显性，表现为同一家系中只有一部分携带特定遗传变异的个体出现疾病表型。另一个特征是表型异质性，即相同致病变异的家系中，疾病表型可能从“无临床表现”到“严重临床表现”。除了非遗传因素外，单基因遗传病外显率和表型严重程度还受其遗传背般变异（罕见变异或常见变异）的影响，这些因素可能会加剧或减弱遗传病的表现度hio本共识主要对肥厚型心肌病、扩张型心肌病和致心律失常性心肌病，遗传性心律失常如长QT综合征、BrUgada综合征、短QT综合征、早期红极综合征、心原性猝死/不明原因心搏骤停和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速，沃尔夫-帕金森-怀特综合征，窦房结功能障碍，心脏传导缺
5、陷和家族性心房颜动（房豌）,先天性心脏病，血脂异常和冠心病等进行介绍。遗传性心血管疾病基因变异及检测方法最常见的与遗传性心血管疾病相关的基因变异类型为单核甘酸变异，除此还包括微小插入/缺失或拷贝数变异。单核甘酸变异包括：（1）错义突变：碱基置换后编码某个刎基酸的密码子变成另一种料基酸密码子，从而影响蛋白质的功能；（2）同义突变：碱基置换后密码子虽然发生改变，但所编码的纨基酸并未改变，不产生遗传表型突变效应；（3）截短突变/无义突变：被基置换后原本编码氨基酸的密码子变成终止密码子，使得信使RNA翻译提前终止，导致信使RNA降解或翻译蛋白截短；（4）终止密码子突变：破基替换后便终止密码子变成具有皴
6、基酸编码功能的遗传密码子，导致信使RNA持续翻译，产生具有额外氨基酸的延长蛋白质；（5）剪接突变：发生在剪接供、受体识别位点或其相似序列中，使正常剪接位点消失或新生剪接位点，导致RNA剪接异常。错义突变和同义突变在遗传性心血管疾病中较为常见。单基因遗传性心血管疾病常见的检测方法主要包含Sanger测序（一代测序）和二代测序。Sanger测序是直接测定DNA序列的主要方法，作为变异位点的验证技术。二代测序技术可以进行全基因组测序，靶向特定基因组区域捕获测序，如Pane1.测序和全外显子组测序。目前，对于致病基因较为明确的遗传性心血管疾病，Pane1.测序是作为一线基因检测技术的推荐方案。多基因遗
7、传性心血管疾病（如冠心病）的易感性取决于多个基因的共同作用。易感基因变异可增加心血管疾病风险，可大致分为2类：第一类是常见变异（最小等位基因频率为1%5%）,具行较小的表型效应，第二类是中间效应变异（最小等位基因频率为1%2%）,其表型效应和群体频率介于常见变异和罕见变异之间。全基因组关联研究（genome-wideassociationstudies,GWAS）是发现易感基因变界的有效方法,但仍然缺乏应用于临床的方效研究数据支撑，因此目前尚不适用于临床。遗传性心血管疾病主要基因致病性的判别大部分遗传性心血管疾病患者，首选候选基因Pane1.法进行二代测序检测。如果未找到致病变异，则通过全外显
8、子组测序或全基因组测序进行更全面的检测。当确定了家系先证者的致病性变异，使用Sanger测序对家系其他成员进行该特定变异位点的级联筛杳（即对明确携带致病必因的先证者的一级亲属进行临床表型和基因评估）。进行基因检测的实验室应该具有遗传检测与变异致病性解读的能力，被检测的基因与疾病之间的关联应该有强有力的科学证据作为支撑，以便说明其与疾病相关变异的致病性分类1530基因变H解读推荐遵循美国医学遗传学和基因组学学会（AmericanCo1.1.egeofMedica1.Genetics,ACMG）/美国分子病理协会（ASSoCiatiOnfOrMOIeCU1.arPatho1.ogy,AMP）变异分
9、类框架屋】。该框架需要收集正常人群变异频率，家系中的共分离程度，馈门结构中的位置，变异的功能分析等证据，通过相应数据库基因变异信息比对等证据进行评估，最终对变异的致病性进行判断。变异性质可分为以下5类：良性变异（致病性评分4-7,致病概率v1.%）、可能良性变异（致病性评分-1.-6分，致病概率20.1%且10%）、致病意义不明变异（VariantOfUnCertainSignifiCanCe,VUS,致病性评分05分，致病概率10%90%）、可能致病变异（致病性评分69分，致病概率90%且V99%）、致病性变异（致病性部分10分，致病概率99%）,即变异评分分检测结果为阳性。该变异解读框架最
10、初在2015年制定，由C1.inGen协作专家组持续对框架内的证据解释进行更新与调整7,并推出针对一些基因的特定解读规则，如心肌俄相关基因MYH718,。遗传检测的必因变异致病性解读是一个多学科、多步骤的复杂过程，涉及的知识和技能范围广、专业性强。本篇专家共识侧重于必因检测和遗传咨询在心血管疾病中的应用，详细的基因变异致病性解读可参照ACMG变异解读指南进行（表D61oVUS不能确定是否致病。VUS携带者的预后介于阳性与阴性变异之间，包括带有未被识别的致病/可能致病变异和未识别的良性/可能良性变异人群,新的信息可能导致VUS被重新归类为致病/可能致病变异或降级为良性/可能良性变异。需要对VUS
11、进行再评估并及时更新报告。再评估可由临床医师/患者申请提出，也可由实验室设置固定周期，或数据库、文献更新为VUS变异提供分类新证据。同时，临床医生需要漠慎沟通报告中的VUS变异，说明目前VUS变异解析数据的局限性。遗传性心血管疾病的遗传咨询一、概况遗传咨询是指在医学实践过程中，遗传学专家或遗传在询师为患者提供关于遗传疾病、遗传风险和遗传检测的咨询，帮助患者和家庭了解可能的遗传风险，做出科学的知情决策，并提供支持和指导19。咨询者可能是家庭中的先证者，也可能是患者的父母，或者有潜在或已知遗传疾病的亲属。心血管疾痛遗传许询的一般指征包括：（1）患者具有遗传性心血管疾病的个人史或家族史；（2）心原性
12、猝死生还者家族史；（3）新诊断的遗传性心血管疾病或畤形；（4）致畸因素暴露，如因职业接触化学品、药物、酒精等；（5）反复流产或不孕不育或近亲结婚；（6）在进行基因检测之前和收到检测结果之后；（7）怀疑遗传性心血管疾病风险的妊娠；（8）基因检测结果阳性患者的定期随访。二、遗传性心血管疾病遗传咨询方式、方法和流程自主原则：心血管疾病遗传咨询应采用以患者为中心的非导向性的在询模式，同时考虑家庭、社会、心理、文化和伦理的影响。这一模式中存在不同的内询策略【九：（1）以辅导为主：通过讲解遗传性心血管疾病和遗传信息，帮助患者和家庭理解各种选择的优劣势，使患者能够独立做出知情选择；（2）以建议为主：根据个人
13、和家族病史、遗传检测结果等，评估遗传风险、患者的需求和价值观，提供关于生育选择、进一步遗传检测、家庭计划等方面的建议；（3）以心理支持为主：为患者提供情绪和情感管理技巧及应对策略，尤其是危及生命的心原性猝死相关心血管疾病。患者在遗传咨询的过程中应享有最大决定权，遗传咨询师不应过度干预患者家庭的生育决定。尤其是进行症状前检测的情况。隐私保护原则：遗传信息可能对健康保险和职业选择产生巨大影响，存在遗传岐视风险。应该确保遗传信息的最大保密性。除了医疗紧急情况，在缺少个人书面许可的情况下严禁向第三方披露患者遗传信息。目的遗传在询方法一般分为：现场遗传咨询、电话遗传咨询、小组遗传咨泡、远程视频遗传咨询1
14、1,1o现场遗传咨询最常用，通过面对面交谈和专业遗传医师的参与，实时交流遗传信息和患者关注的事项，制定合理的治疗预防方案及家族管理策略。1.检测前与检测后咨询：建议对所有的患者家系进行基因检测前遗传咨陶，内容包括讨论基因检测风险与获益，基因检测的选项，并获得知情同意。遗传咨询时，应采集至少3代家族史信息。当先证者检出致病/可能致病变异，推荐家族直系亲属进行级联遗传学筛查（3】。检测后遗传咨泡，采取多学科合作的模式，尤其是医学遗传科和遗传咨询师的联合，向患者家庭提供基于检测结果的临床干预决策1,21o无临床表型但是携带了致病/可能致病变异的家系成员应该定期进行临床筛杳，如心电学、影像学检查等。在
15、遗传咨询时，需注意特定的基因变异导致相关疾病表型的可能性及对家系成员患病风险的影响。2.遗传性心血管疾病遗传咨泡的特殊情况：遗传性心血管疾病的特征存在心原性猝死风险。对于有心原性猝死风险的家庭，遗传咨沏需要加入预防策略，如帮助患者改变生活方式和协调高危亲属的临床筛杳，参与关键治疗策略，如植入式心律复律除颤器(imp1.antab1.ecardioverter-defibri1.1.ator,ICD)治疗，以及详细调行家族史并安抚因意外失去亲人而产生的悲痛心情，为该家庭提供人文关怀与心理咨泡。心原性猝死高危患者如果被建议植入ICD,会经历一系列负面情绪，而心脏遗传咨询躺在提供遗传信息和情感支持方
16、面可能具有非常重要的作用。遗传性心血管疾病基因检测总建议和基因检测的临床意义根据国内外专家共识，本共识基因检测的总建议原则详见表313o基因检测不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者的早期诊断和鉴别诊断，还对患者预后危险分层、治疗策略制定以及高危亲属筛查、选择性生育等有重要的指导作用。表4总结归纳了基因检测在各亚型心肌病和心律失常中的临床意义133O遗传性心肌病茶因检测和咨询一、肥厚型心肌病1 .疾病概述：肥厚型心肌病特征是左心室壁肥厚，排除其他疾病（即高血压或心脏瓣膜病），是青少年和运动员心原性猝死的主要原因之一。对于成人，在排除其他原因导致的左心室肥厚后，影像学显示左心室任意部位舒张末期最大
17、室壁厚度15mm即可诊断肥厚型心肌病。肥厚型心肌病的发病既可呈家族聚集，也可为散发。对于有家族史或基因检测明确携带肥厚型心肌病致病变异的成人患者，最大室壁厚度13mm亦可确诊1,41基因检测可以改善肥厚型心肌病患者及其家族成员的诊断和预后。家族史的采集必须包含3代成员相关信息。患者和家属应知晓基因检测的作用和阳性结果的意义。2 .基因检测与临床意义：绝大部分肥厚型心肌病呈常染色体显件遗传，约60%的家族性和30%的散发性肥厚型心肌病患者可检测到明确的致病/可能致病变异，以编码肌小节结构蛋白的基因为主。目前已报道33个肌小节基因与肥双型心肌病相关，主要编码粗肌丝、细肌丝、Z盘结构蛋白或钙调控相关
18、蛋白。其中,8个肌小节基因（MYH7、MYBPC3、TNNI3、TNNT2、TPM1、MY1.2MY1.3和ACTC1.）为明确的肥厚型心肌病致痛基因I，MYBPC3和MYH7这2个致病基因最常见，约占变异阳性患者的80%o中度至强致病性证据的非肌小节基因包括TNNC1、CSRP3、JPH2、A1.PK3和FHOD3116j。中国肥厚型心肌病致病基因组成及占比与其他国家差异不大I）。由于致病基因变异存在外显不全，携带致病变异不一定存在临床表型。基因检测结果目前尚不影响肥厚型心肌病患者的治疗决策，但如果通过基因检测将诊断修正为拟表型类疾病（如淀粉样变等有肥厚型心肌病表型的心肌病），筋要根据实际诊
19、断调检治疗策晞。尽管有证据表明携带1个致病/可能致病变异的个体可能具有更严重的临床表现，但是仍无法准确颈测心原性猝死的风险。同一基因变异存在家族内和家族间异质性，会给临床决策以及心原性猝死的风险分层带来困难。3 .基因检测与遗传咨询：必因筛查应从先证者开始逐级扩展到家系。对于有特殊临床表现及其他综合征线索的患者，应同时考虑筛杳相关综合征的致病基因。对于合并特殊并发症（如心律失常）的患者，应关注遗传性心律失常相关的致病基因。如果PaneI测序结果阴性，可根据情况考虑是否升级为全外显子组测序和全基因组测序进一步筛查。家系级联筛杳应针对含致病/可能致病变异先证者的一级亲属。携带与先证者相同变异的亲属
20、需要进行全面的临床检查，不携带先证者相同变异的亲屈可以不进行进一步的临床评估。对于基因型阳性而表型阴性的家族成员，可以根据年龄（儿童和苛少年每1-2年，成人每35年）和临床状况的变化定期进行临床评估口8）。先证者检出VUS变异无须进行家系成员脸证，避免给携带VUS的健康人带来不必要的心理和生活负担，可以定期对VUS变异进行再评估。对于未检出致病/可能致病变异的先证者家系，其家族成员不能排除患病风险，直系亲属仍需进行定期的临床复杳而不是进行遗传筛杳。对于肥厚型心肌病育龄夫妇，如有生育后代的需求，应进行专业的遗传咨询，必要时行基因检测，明确生育患痛后代的风险。对于女性患者，需由心内科和产科专家联合
21、会诊评估妊娠风险。目前主流的选择性生育技术有产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断。考虑到生育伦理和孕妇身心健康，建议有条件的家庭在考虑选择性生育技术时优先选择胚胎植入前遗传学诊断。遗传咨询遵循本共识总原则，建议对所有肥厚型心肌病患者进行遗传在询（表5）3.13o二、扩张型心肌病（di1.atedcardiOmyoPathy,DCM）1.疾病概述：DCM是排除异常负荷条件（如高血压、瓣膜疾病、冠心病等疾病）后，出现左心室或双心室扩张和收缩功能障碍。DCM可分为遗传性和获得性，目前已知超过50%的DCM患者基因检测结果阳性，包括散发性DCM0目前报道与DCM相关的基因约100个。多为编码肌节蛋白、Z盘/
22、细胞骨架、闰盘和离子通道的基因，并与其他心肌病亚里具方重登表型。TTN基因截短变异是最常见的变异类型，约占DCM患者的15%20%9,在家族性和60岁以上的迟发性DCM中占比更高，往往具有不完全外显的特点。占比第二的致病基因是1.MNA,约占6%【3】，其他致病基因则较为分散，MYH7、BAG3、TNNT2、F1.NC、RBM20、MYBPC3和SCN5A分别占2%4%,P1.NxTNNC1、TNN1.3、TPM1、TPM1.和DES等基因变界的占比则小于1%(3)。由于基因型和表型的重荏和复杂性，候选基因除了应纳入上述基因外，花时还需要关注肥厚型心肌病和致心律失常右心室心肌病的致病基因(3)
23、o国人报道的DCM致病基因包括TTN.F1.NC.MY1.K2、TNN1.3K、MYBPC3SCN5A、KCNQ1、MYH7、MYPN、1.DB3、DSP、DSC2、BAG3、1.MNA.DSG2、TNNT2和RBM20等21,22.23,24,25。2.基因检测与临床意义：DCM的已知致病基因大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性、X连锁或线粒体遗传。PaneIi则序是目前一线检测方法。全外显子组测序可用于合并其他心脏外表型的DCM患者126),全基因组测序可用于怀疑非编码基因及结构突变可能是致病原因的DCM患者3,27o对dcm确诊患者进行基因检测有助于疾病诊断、危险分层、指导治疗策
24、略、指导携带突变的家族成员的早期干预，以及通过辅助生殖技术实现致病基因遗传阻断等（28】。在先证者中进行基因检测和识别致病/可能致病变异，可以帮助鉴别DCM与其他心肌病。基因检测可以用于评估无症状家族成员的DCM遗传风险进而指导早期干预和改善预后【291。DCM患者必因检测的一个重要作用是识别致心律失常高风险亚型，从而指导心原性猝死高危患者的临床干预。临床随访研究发现20%的1.MNA基因致病变异携带患者发生了恶性心律失常【3。】和19%的致病变异携带患者接受了心脏移植13,j。因此，1.MNA基因致病变异的患者提示不良预后，尤其是合并传导缺陷或室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤）的DCM。
25、1.MNA携带者应及早考虑预防性植入起搏器或ICD。1.MNA基因变异还可导致神经肌肉病Emery-Dreifuss型肌营养不良或肢带型肌营养不良IB型，该类患者可同时合并DCM.传导阻滞与恶性室性心律失常，心脏猝死风险高，并独立于其肌肉病表现。对于该类患者和亲属，应及时进行基因检测以明确诊断、危险分层和猝死干预。1.MNA基因诊断明确的患者即使没有心脏症状，也应在诊断时进行心脏评估，并定期复杳32）。携带P1.N、DES、DSP、1.MNAsTMEM43RBM20基因变异和F1.NC垓短变异的DCM患者，无论左心室射血分数（Ieftventricu1.arejectionfraction,1
26、.VEF）如何，其恶性心律失常事件的发生率显著高于其他病因133）。而携带RBM20和DSP基因变异的DCM患者，出现心力衰竭和进行心脏移植的风险更大。此外，心脏核磁共振的钝延迟增强显像（Iategado1.iniumenhancement,1.GE）是DCM全因死亡和室性心律失常的强风险因素，能够在25%35%的DCM患者中观察到。携带商危基因（1.MNA、EMD、TMEM43、DSP、RBM20、P1.N、F1.NC裁短变异）的DCM患者具有潜在的心原性猝死高风险，即使1.VEF35%也应考虑ICD植入进行心原性猝死一级预防，尤其是存在其他危险因素之一（如非持续性室速、心室异位搏动增加、男
27、性、显著1.GE、特定基因变异）的情况下。3.基因检测与遗传在询：获取DCM至少3代的详细家族史，是基因变异致病性评估的重要支持证据。家族成员准确的表型评估是遗传咨询的重要基础，错误的表型评估可能会导致错误变异解读以及不必要的临床干预，如ICD植入等3】。常染色体显性型DCM的外显率与年龄呈正相关，正常超声心动图和心电图表型并不能排除疾病晚发的可能性。在先证者明确致病/可能致病变异后，对家系成员进行级联检测方助于鉴定亲属中的基因携带者。在某些DCM患者中也发现多个变异（主要是复合杂合子），且可观察到遗传与环境因素的相互作用。携带致病/可能致病变异的亲属必须定期随访，以便早期发现，实现最隹管理和
28、预防。未携带先证者相同致病变异的亲属不需要随访。若患者仅发现VUS,在充分遗传咨询后可对其相关亲属进行基因检测，以判断VUS与表型是否存在共分离，进而使其有可能被归类为致病/可能致病变异。若家系中未发现致病/可能致病变异，至少应对先证者的一级亲属进行定期临床评估。由于基因变异功能解析的进展、基因数据库更新以及人群数据的增加等因素，变异的分类可能会发生改变。因此，对DCM患者的测序结果进行定期重新评估对变异解读是有益的。三、致心律失常性心an病1.疾病概述：致心律失常性心肌病以心肌纤维或纤维脂肪性组织替代为特征，可引起进行性整体或局部心室功能不全，诱发恶性室速/室颤。根据不同心室受累，可分为3类
29、：右心室受累为主，即致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenicrightventricu1.arcardiomyopathy,ARVC)；双心室受累为主，即双心室致心律失常心肌病；左心室受累为主，也称为致心律失常性左心室心肌病(arrhythmogenic1.eftventricu1.arcardiomyopathy,A1.VC)oARVC是年轻人发生心原性猝死的重要原因之一，通常发韧年龄为20-40岁。人群患病率为002%0.05%,约一半受累患者有阳性家族史，男性往往表型较重、恶性事件风险更高。常染色体显性遗传为主，大约50%的ARVC是由编码桥粒蛋白的基因变异引起，最常见的是
30、PKP2基因，占ARVC患者的10%45%,其次分别是DSP(10%15%)、DSG2(3%10%)和DSC2(1%5%)J3】。非桥粒相关的基因包括TMEM43、DES和P1.N。此外还有一些基因在诊断明确的ARVC患者中报道过，但整体疾病关联证据太少，尚不作为主要诊断基因，如CDH2、CTNNA3.TJPI和1.MNA。仍方30%40%的ARVC患者并未发现致病基因。2.基因检测与临床意义：基因检测在ARVC诊断和亚型分类中有着重要的作用，不同于其他心肌病，发现致病性或可能致病性变异是ARVC诊断的主要标准之一。对临床疑似ARVC的患者进行基因检测方助于协助确认ARVC的诊断，对于已确诊患
31、者进行基因检测则可以进一步为识别高危家族成员、早期干预以及产前诊断与遗传阻断等提供可能性。对于ARVC,一线基因检测基因应包含PKP2、DSP、DES、DSG2、DSC2、JUP、TMEM43、P1.N;同时，由于基因和表型的交叉性，在进行基因检测时应关注DCM的致病基因，特别是在涉及到A1.VC或双心室致心律失常性心肌病患者时13仃。P1.N(p.Arg1.4de1.)和TMEM43(p.Scr3581.eu)既可见于ARVC也可见于双心室致心律失常心肌病。A1.Ve患者中最常见的桥粒致病基因是DSP,少数为DSG2或DSC2基因变异1131o还存在部分非桥粒基因变异，如1.MNA变异以及F
32、1.NC、RBM20、DES中的截短变异，其心肌病表型常与DCM重叠，通常不伴骨锵肌病。致心律失常性心肌病中基因检出率取决于疾病亚型、家族聚集或散发、种族、诊断标准、期因检测类型和方法以及变异解释的科学性和严格程度等，估计在50%60%范件I内。基因检测适用于具有致心律失常性心肌病表型特征的先证者。具才致病/可能致病变异但仅表现为左心室受累的患者，结合电生理特征和(或)结构表型综合分析，考虑诊断为致心律失常性心肌病。由于致心律失常性心肌病基因检测的检出率有限，阴性结果不能完全排除诊断。最初诊断为DCM的患者，无论1.VEF指标如何，一旦发现桥粒基因致病/可能致病变异，均存在室速/室虢和心原件猝
33、死高风险。竞技性或高强度运动可增加桥粒基因致病变异携带者的外显率、室速/室的发生率及心室功能障碍的进展。以室速为首发症状的DCM可能是由离子通道KCNQ1.等基因变异引起的致心律失常性心肌病的一种形式25）。心脏核磁共振的1.GE能够评估心肌纤维化的程度与特征，可为致心律失常性心肌病患者的猝死风险提供额外的预后价值，是部分基因型致心律失常性心肌病的心原性猝死预测因素，如1.MNA.F1.NC截短变异、TMEM43、P1.N、DSP和RBM2。基因型133】。携带1.MNAxP1.N和F1.NC致痛变异的患者，当1.VEF45%时应考虑植入ICD预防心原性猝死53。携带致病/可能致病变异的纯合型
34、和复合/双杂合型患者预后较差。3.基因检测与遗传咨询：在致心律失常性心肌病中，严重的室性心律失常可能在心室结构异常和功能障碍之前出现，因此在先证者检出致病/可能致病变异后，及时通过家系级联遗传筛查早期识别基因变异携带者，进行心律失常危险分层将会使家系成员获益。在变异结果解秣、遗传咨询和临床管理时，需考虑大多数致心律失常性心肌病相关基因的不完全外显率和临床表现的多变性，因此对先证者上一辈家系成员进行临床和遗传评估是有益的。存在基因变异的亲属必须定期进行临床检杳。遗传许询遵循本共识总原则，见表73,13）。先天性心脏病基因检制和咨询一、疾病概述先天性心脏病指胚胎发育时期心脏和（或）大血管出现结构性
35、异常135】，是胎儿最常见的先天性缺陷。先天性心脏病的发生是遗传与环境因素共同作用的结果，很多患者并无家族史。目前已发现约1/3的先天性心脏病存在遗传学基础136）。先天性心脏病的遗传学基础主要包括染色体异常、拷贝数变异和基因变异。目前发现5%20%的先天性心脏病患者存在致病性拷贝数变异，包括遗传和新发变异，其中拷贝数缺失较重曳的后果更严重37）。单基因缺陷目前可以解释约10%的先天性心脏病，大多数致病/可能致病变异为新发变异。据估计，约100多个基因与先天性心脏病的关系比较明确，这些基因编码产物主要涉及转玳因子、信号转导通路、染色质修饰因子等与胚胎期心脏发育密切相关的过程，包含NKX2.5、
36、HAND2、GATA和T-bOX家族等136.38,39。全基因组测序技术的广泛应用使非编码序列在胚胎心脏发有中的作用被逐渐认知，非编码区尤其是在增强子和RNA结合馈门位点内序列的新发变异可能导致了4%12%的先天性心脏病139。先天性心脏病患者一般倾向于采用全外显子组测序或全基因组测序代替Pane1.测序。若产前超声筛杳发现胎儿心脏存在畸形，且经传统检测手段排除染色体非整倍体变异后，可对胎儿羊膜穿剌或绒毛膜取样标本进行染色体微阵列分析或基因组拷贝数变异测序14030染色体微阵列分析或基因组拷贝数变异测序发现致病性不明确的拷贝数变异可考虑进行家系检测并进行家系共分离分析。二、茶因检浦与临床京义
37、基因检测协助诊断、危险分级、评估疾痛预后和再发风险以及指导妊娠等，早期基因诊断可为干预提供潜在指导价值，协助识别先天性心脏病高再发风险人群。部分先天性心脏病在家系中存在不完全外显以及差异表达的特点，通过基因检测评估其遗传模式可以指导家庭其他成员进行临床表型的筛杳以及基因检测14,1o三、基因检潮与遗传咨询基因诊断可以准确识别疾病高危家族成员，并提示适当的筛查和干预措施。如在先天性心脏病患者中发现TBX5基因致病变异后可对其进行腕部X线检直和心脏监测，对所有携带变异的家族成员进行心电监测，而不携带的家族成员可免于临床筛查。遗传咨询能够提高对先天性心脏病及其复发风险的认知，被认为能够帮助患病家庭更
38、好的减少焦虑和增加心理安定感。基因诊断能够指导家庭生殖选择，如胚胎植入前遗传学诊断，并可能改变产前管理。遗传咨询遵循本共识总原则，见表813,42.43】。高血压基因检测和咨询高血压一般被认为是一种多因素疾病，约30%的病例由单基因变异引起，这类疾病可统称为单基因遗传性高血压。单基因遗传性高血压可能涉及以下3类疾病，其遗传咨询遵循本共识总原则。一、家族性蠢因增多症家族性能固酮增多症是原发性醛固酮增多症的罕见亚型，常呈常染色体显性遗传，共包括5种类型：家族性修固剧增多症I型乂称糖皮质激素可抑制性假固酮增多症，由CYP11B1基因启动子区和CYP1.1B2的编码序列融合所致，糖皮质激素可逆转其醛固
39、附分泌过多，45）；家族性筱固酮增多症11型部分可能由C1.CN2致病性胚系变异导致【；家族性醛固网增多症In型由KCNJ5致病性胚系变异导致，表现为早发高血压、高醛固网、高18-辄皮质激素和18-羟基皮质醇水平，且外源性糖皮质激素不能逆转家族性醛固酮增多症11I型；家族性嵌固酮增多症IV型由CACNA1H致病性胚系变异导致，患儿常在10岁前出现高血压、低肾素、高能固崩，不伴肾上腺影像学异常及神经系统异常或癫痫；原发性醛固能增多症伴癫痫发作和神经系统界常由钙通道基因CACNA1D致病性新生胚系变异导致，但因严重神经系统异常导致患者无法生育，故并非严格意义上的家族性假固酮增多症147】。二、1.
40、idd1.e综合征1.iddIe综合征为常染色体显性遗传，遗传异常涉及SCNN1.A.SCNN1.B和SCNN1.G基因的功能获得性变异H9J,通常表现为高血压、低钾血症、代谢性碱中毒三联征，同时伴低能固阳、低肾素。三、原发性商血压的遣传变异GWAS已发现1400余个单核甘酸变异与血压表型显著关联。但单个单核甘酸变异对收缩压和舒张压的影响仅为1和0.5mmHg（1mmHg=0.133kPa）,甚至更小附。）。基因检测建议见表11。血脂异府和冠心病基因检测和咨JfiJ一、血脂舁常和露心病痛病概述血脂异常指以血浆中血脂和（或）脂蛋白水平异常.增高或降低为特征的一组疾病，特别是增高的胆固醇水平是动脉
41、粥样硬化的重要危险因素。家族性高胆固砰血症人群患病率约为1：300，在早发的急性短脉综合征中患病率更高；多基因血脂异常是由多个对表型影响较小的遗传变异与环境因索相互作用所致，可能并不遵循孟德尔遗传规律。在严重的高H油三酯血症患者中，多基因异常致病者是单基因的50700倍】。家族性血脂异常由单基因突变所致，常表现为血脂水平严重升高或降低。具体基因分型如下：（1）血浆低密度脂能白胆固醇（1.ow-density1.ipoproteincho1.estero1.,1.D1.-C）水平增高的亚型分为7型，包括常染色体显性遗传的家族性高胆固醇血症（致病基因1.D1.R）,家族性APOB-100缺陷（致病
42、基因APOB）,高胆固醇血症亚型3（致病基因PCSK9）;常染色体隐性遗传的高胆固醉血症亚型4（致病基因1.D1.RAPI）,谷甯醇血症（即植物脩醇血症，致病基因ABCG5、ABCG8）,非典型显性高胆固醉血症（致病基因APOE）,溶筋体酸脂肪胸缺乏症（致病必因1.IPA）;（2）血浆1.D1.-C水平降低含5型，包括常染色体隐性遗传的无脂蛋白血症（致病基因MTTP）和乳糜微粒滞留病（即AndCrSOn病，致病必因SARIB）;纯合子低B脂蛋白血症（致病基因APOB）,家族性混合性低脂血症（致病基因ANGPT1.3）和PCSK9缺乏症（致病基因PCSK9）;（3）血浆甘油三厢水平增高多由常染色
43、体隐性遗传导致，包括单基因乳糜微粒血症（致病基因1.P1.、APC）C2、APoA5、1.MF1、GPIHBP1）、婴儿高甘油三酯血症（致病基因GPDI）和复杂遗传的异常邛脂蛋白血症（致病基因APOE）;（4）血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低，多呈常染色体显性遗传，包括丹吉尔病（致病基因ABCA1.）,APOA1.缺乏症（致病基因APoAI）和1.CAT缺乏症（即鱼眼病，致病基因1.CAT）;（5）血浆高密度脂蛋白胆固醇水平增高，呈现常染色体显性和常染色体隐性遗传，胆固醉酯转运蛋白缺乏症（致病基因CETP）,清道夫受体B1.缺乏（致病基因SCARB1.）和肝脂肪麟缺乏症（致病基因1.1.PC）o
44、遗传因素在冠状动脉疾病发生中起重要作用，如最常见类型为冠心痛既可由家族性高胆固醉血症致病基因突变导致，也可由多种基因和环境因素互作引起。二、基因检濡与嘛床意义基因检测在血脂异常的诊断、风险评估、治疗指导等方面的重要性正在逐渐被重视。基因检测对部分家族性高胆固醉血症患者的治疗决策和预后判断有指导意义1531,对多基因性血脂异常的价值和适应证尚不明确，因此临床尚未将基因检测作为血腑异常患者的常规检测项目t5,1O血脂异常基因检测方法主要为检测单个已知基因（如上所述），检测某些特定血脂异常相关基因的PaneI测序已获临床验证并可用于诊断，影响基因检测结果的因素繁杂，将结果用于临床决策之前，临床医生必
45、须审杳结果的可籍性和临床巾效性。另外，基因检测的临床方效性标准尚未完全确立，监管尚待完善，因此建议选择获得专业认证的检测实验室155jO已发现多个家族性高胆固醇血症致病基因（如上所述）可以增加冠状动脉疾病风险。APOE基因变异导致常染色体显性遗传的高甘油三酯血症、1.IPA变异导致的常染色体隐性遗传溶能体酸性脂肪的缺乏症也会出现胆固静升高，增加动脉粥样硬化风险|J。约95%的家族性高胆固醉血症致病变异来自1.D1.R基因，已报道近2000个致病变异。对于具有早发性冠状动脉疾病或守家族性高胆固耨血症病史的个体，上述致病基因的遗传检测可促进早期诊断和治疗。冠状动脉疾病遗传概率为40%60%.家族史
46、，特别是家族性高胆固醉血症家族史，是冠状动脉疾病重要危险因素之一。GWAS已发现分布在近200个基因或染色体区段的单核甘酸多态性位点与冠心病风险相关，这些变异可以解秣35%40%的冠心病遗传率157】。利用GWAS结果进行多基因风险评分是到目前为止唯一可对乳杂性疾病遗传易感性进行风险评估的定址指标。通过整合包括中国在内的东亚人群冠心痛相关的540个遗传变异和作用强度所构建的多基因风险评分研究显示，位于多基因风险评分前20%的人群发病风险增加约3倍8J。多基因风险评分未来可能有利于甄别高危人群、评估早期干预受益等。目前，冠状动脉疾病必因检测主要集中在家族性高胆固醉血症。家族性高胆固醉血症患者出生
47、后即处于高1.D1.-C暴露风险中，冠状动脉疾病风险明显增高，发病早、进展快，甚至在者少年期即发生心肌梗死。因此开展级联筛查，早诊断、早干预是早发性冠状动脉疾病和家族性高胆固醇血症防治的重要措施。建议对符合以卜.任意1项标准的可疑患者进行基因筛杳，促进家族性高胆固醒血症患者的早期诊断和治疗：（1）早发性冠状动脉疾病（男性55岁，女性60岁）；（2）成人血清1.D1.-O3.8mmo1.1.,儿童血清1.D1.-C2.9mmo1.1.,且能排除继发性高脂血症；（3）有皮肤/融黄素痫或脂性角膜弓（45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况J。三、基因检演与遗传咨询对基因检测结果阳性，或临床表型高度怀
48、疑家族性高胆固醇血症的患者应尽快实施其相关家系的级联筛查。首先进行患者一级亲属（父母、兄弟姐妹和子女）的级联筛杳（血脂水平/基因检测），然后逐步对二级和三级亲属筛查。无论是先证者还是其亲属在基因检测之前和之后均应进行遗传咨询。对于父母双方均为携带致病杂合变异者的情况，因其子女存在1/4概率为重型纯合家族性高胆固醉血症伴早发性冠心病患者（人群总体发病率约为1/100万），较难治愈，有研究表明针对此种情况的基因筛杳可有效预防纯合家族性高胆固醉重症患儿16。）因此，此种情况卜可视父母需求进行产前诊断。遗传咨彻遵循本共识总原则，见表12t36,O遗雌虫失常基因和咨询一、长QT综合征1.疾病概述：长QT
49、综合征呈常染色体显性遗传，以基线心电图QT间期延长为特征，常伴有T波异常（如T波切迹、双相T波）。诊断先天性长QT综合征，需要排除继发性原因，如药物或电解质失衡等。尖端扭转型室速是本病的典型心律失常表现。诱发试验在长QT综合征的诊断和基因分型中具有一定作用62）。Schwartz评分是目前临床最为常用的诊断标准，评分3.5分可考虑诊断长QT综合征3】。2.基因检测与临床意义：至今已发现17个与长QT综合征相关的致病基因，其中最为常见的是KCNQI（I型长QT综合征）、KCNH2（2型长QT综合征）和SCN5A（3型长QT综合征）基因，约占所有长QT综合征致病基因突变的75%【641.KCNQI和KCNH2基因变异占长QT综合征的80%。KCNQ1.和KCNE1.的纯合或复合杂合致病变异可引起隐性Jerve1
