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1、组蛋白的甲基化,核小体,在哺乳动物基因组中，组蛋白则可以有很多修饰形式.。一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147bp缠绕在外面的DNA组成. 组成核小体的组蛋白的核心部分状态大致是均一的，游离在外的N-端则可以受到各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，ADP核糖基化等等，这些修饰都会影响基因的转录活性。,甲基化的定义,甲基化（英语：Methylation）是指向底物分子引入甲基的过程，一般是指由甲基转移酶催化以甲基取代氢原子。在生物系统内，甲基化是由酶来催化。甲基化可以涉及在重金属的修饰、基因表现的调整、蛋白质功能调整、及核糖核酸（
2、RNA）的代谢。,组蛋白上的甲基化修饰,组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化,组蛋白上的甲基化修饰,组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化,组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点,组蛋白赖氨酸甲基化主要发生在组蛋白H3 和H4上。目前研究较多的有6个位点, 其中有5个存在于H3组蛋白,它们分别位于N-末端(H3K4、H3K9、H3K27 和H3K36)和球状区域中(H3K79),另一个位于H4组蛋白赖氨酸N 末端的K20，还可发生在H1的N端。,H3-K9,H3-K27,H4-K20的甲基化与染色体的钝化过程有关。H4-K9的甲基化可能与大范围的染色质水平的抑制有关。H3-K4, H3-K36, H3-K7
3、9 位的甲基化与染色体转录激活过程有关,其中H3-K4的单甲基化修饰可以对抗H4-K9甲基化所导致的基因抑制。,组蛋白赖氨酸甲基化,组蛋白赖氨酸甲基化修饰是由组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶(Histone demethylases)两大酶类所催化。组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs)能够特异地使组蛋白赖氨酸发生甲基化修饰, 并可能使修饰位点出现不同的甲基化状态, 如单甲基化(me1)、双甲基化(me2)和三甲基化(me3)。,组蛋白赖氨酸甲基化,组蛋白去甲基化酶能够催化组蛋白赖氨酸发生去甲基化反应。目前发现的组蛋白去甲基化酶有两类: LSD1 和JHDM。赖氨酸特异性去甲基酶1(Ly
4、sine-specific demethylase1, LSD1), 它是一种氨基酸氧化酶, 能够移去H3K4上的甲基, 抑制基因表达。LSD1的去甲基功能有一定的选择性,它能够移去H3K4me2和H3K4me1上的甲基,但不能移去H3-K4me3 上的甲基。JHDM是另外一类含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,它能够特异性地移去组蛋白上的甲基。JHDM 蛋白现有3 个亚家族: JHDM1、JHDM2和JHDM3。JHDM1能去除H3K36me2和H3K36me1 上的甲基;JHDM2能特异性地去除组蛋白H3K9me2和H3K9me1 上的甲基;JHDM3(也称为JMJD2)能够移去H3K9m
5、e3、H3K9me2、H3K36me3 H3K36me2上的甲基。现在又发现JARID能够清除H3K4me3和H3K4me2 上的甲基,JMJD3和UTX 能够特异性地去除H3K27上的甲基。,组蛋白上的甲基化修饰,组蛋白赖氨酸甲基化组蛋白精氨酸甲基化,组蛋白精氨酸甲基化,组蛋白精氨酸甲基化位点都在H3组蛋白上，为H3-R2, H3-R4, H3-R17, H3-R26, 它们都可以增强转录。真核细胞中,甲基化精氨酸有三种: NG- 单甲基化精氨酸(MMA)NGNG(不对称)- 二甲基化精氨酸(aDMA) NGNG(对称)-二甲基化精氨酸(sDMA).,组蛋白精氨酸甲基化,组蛋白精氨酸甲基转移
6、酶（protein arginine methyltrransferases,PRMTs）能够将S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）上的甲基转移到靶蛋白精氨酸残基末端的胍基上，反应最初产生单甲基化精氨酸，也可连续两次催化得到非对称双甲基精氨酸(sDMA)，或对称的双甲基精氨酸（aDMA）。,组蛋白精氨酸甲基化,催化组蛋白精氨酸去甲基酶主要有两个：一个是肽基精氨酸去亚胺基酶4（peptide arginine deiminase 4,PADI/PAD4）,它能将蛋白质内单甲基化的精氨酸脱去加甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称为去亚胺基化(demination)或瓜氨酸化（citrul
7、lination）另一个酶是JmjC区域包含带白6（JmjC domain-containing 6 protein,JMJD6）,它能够特异地将精氨酸上的甲基通过羟基化的过程转化为甲醛，进而实现甲基的脱离。,组蛋白上的甲基化修饰,组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3和H4靶精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。,组蛋白赖氨酸甲基化似乎是基因表达调控较为稳定的修饰，作用也较复杂。,组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及DNA 甲基化的联系,关于组蛋白修饰与DNA甲基化之间的相互作用,目前有以下几种推测:甲基化的CpG连接蛋白(MBD)募集组蛋白去乙酰化酶复合物,使得组
8、蛋白尾端便于被HMTs甲基化;染色体上,组蛋白被高度乙酰化,含有MBD的HMTs可直接结合组蛋白并将其甲基化;甲基化的组蛋白尾端可募集DNMTs,导致DNA甲基化,使基因长期沉默。,组蛋白修饰与DNA 甲基化之间相互作用模式,组蛋白甲基化在生命体中的作用,组蛋白上的甲基化, 不仅在真核细胞染色质的遗传外修饰中占有中心地位, 对细胞分化、发育、基因表达、基因组稳定性及癌症研究等均有深远的影响. 其他类型的甲基化及甲基化酶在生命体中也有十分重要的作用。组蛋白甲基化的异常或甲基化酶的突变常会导致疾病的发生。,甲基化与癌,将能使组蛋白特异性修饰的酶比喻为“写手（writers）”，将能除去组蛋白修饰的酶比喻为“擦皮（erasers）”，将能识别组蛋白特异性修饰并与其结合的蛋白比喻为“读者（readers）”，这样就构成了“书写（writing）”,“阅读（reading ）”和“涂去（erasing）”的环路，调节局部染色质的生物学活性和基因表达。,谢谢观赏！,
