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1、GMP之四厂房和设施(Building and Facilities),浙江工业大学药学院孙国君,本单元内容,1 我国GMP对厂房和设施的规定及认证检查标准2 厂房的总体设计与要求3 设施及空气洁净技术概述4 药品生产企业厂房布局实例5 实验动物房的设计与要求,1 我国GMP对厂房和设施的规定及认证检查标准,一、我国98版GMP的规定我国98版GMP中关于“厂房与设施”的规定共23条，对药品生产企业制剂生产全过程与原料药生产中影响药品质量的关键工序所需要的厂房与设施做了比较细致的规定药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总
2、体布局应合理，不得互相妨碍厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍,8,9,一、我国GMP的规定,厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设
3、计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位,10,11,13,12,一、我国GMP的规定,洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急照明设施进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净度级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置,14,15,16,一、我国GM
4、P的规定,洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565%洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开,18,19,17,20,一、我国GMP的规定,避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空
5、气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统,22,21,一、我国GMP的规定,中药制剂的生产操作
6、区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开厂房必要时应有防尘及捕尘设施与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施,23,24,25,26,一、我国GMP的规定,根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以
7、及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定,27,28,29,30,98版洁净室（区）空气洁净度等级表,注表中是各级别的尘粒和微生物最大允许数，表中数据为静态监测数据，数据为平均值，沉降菌使用直径9厘米培养皿取样，暴露室内不低于30分钟,二、2011版GMP的相关规定,新版GMP对“厂房和设施”的规定分为原则(8条)、生产区(11条) 、仓储区(6条) 、质量控制区(5条)和辅助区(3条)五个部
8、分共33条。（一）原则厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。,39,38,2011版GMP（一）原则,企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房应当有适当的照
9、明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。,40,41,42,2011版GMP（一）原则,厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,43,44,45,2011版GMP(二)生产区,为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局
10、和使用，并符合下列要求：(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；,(三)生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用
11、专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；,46,(五)用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；(六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,2011版GMP(二)生产区,生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。,47,2011版GMP(二)生产区,应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区
12、有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。,48,2011版GMP(二)生产区,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁
13、，必要时应当进行消毒。各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。,49,50,51,52,2011版GMP(二)生产区,产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。生产区应
14、当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。,53,54,55,56,2011版GMP(三)仓储区,仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。,59,58,57,2011版GMP(三)仓储区,接收、发放和发运区域应当能够保护物料、
15、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。,60,61,62,2011版GMP(四)质量控制区,质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。实验室的设计应当确保其适
16、用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察、样品的存放以及记录的保存。必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道,63,64,65,66,67,2011版GMP(四)辅助区,休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。维修间应当
17、尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。,68,69,70,三、认证检查标准（1）,三、认证检查标准（2）,三、认证检查标准（3）,三、认证检查标准（4）,三、认证检查标准（5）,三、认证检查标准（6）,三、认证检查标准（7）,三、认证检查标准（8）,三、认证检查标准（9）,三、认证检查标准（10）,2 厂房的总体设计与要求,一、法规依据GMP是对药品生产企业厂房与设施等硬件的则要求，厂房和设施的设计与施工还必须符合国家其它有关的具体的通用的技术规范，如果是药品的出口，还必须根据进口国有关法律法规，符合进口国有关的具体的通用的技术规范厂房和设施涉及的
18、规范或标准主要有安全、卫生、劳动保护、施工规范或标准，以及药品生产厂房的特殊要求等规范和标准,一、法规依据,1.建筑工程行业标准（1）建筑照明术语标准 JGJ/T 119-98（2）工业厂房墙板设计与施工规程JGJ2-79（3）办公建筑设计规范JGJ67-89（4）洁净室施工及验收规范JGJ71-90（5）玻璃幕墙工程技术规范JGJ102-96（6）中国工程建设标准化协会标准目录，建筑与建筑群综合布线系统工程设计规范CECS72:95等,一、法规依据,2.国家标准（1）洁净厂房设计规范GBJ73-84（2）建筑设计防火规范GBJ16-87等国际上公认的通用技术规范有：美国的标准209B、209
19、C、209D、209E等英国的标准BS5295日本的标准JISB9920,一、法规依据,3.其他规范及标准（1）工业企业设计卫生标准TJ36-79（2）化工企业爆炸和火灾危险环境电力设计规程HGJ21-89（3）厂矿道路设计规范TJ22-77（4）给水-排水设计规范TJ13-74（5）采暖通风空调设计规范TJ179-75（6）采光设计标准TJ33-77（7）照明设计标准TJ34-9等,二、厂址选择,（一）影响厂址选择的主要因素1、环境、气候条件和空气质量单考虑技术因素：气候条件是主要因素，避免设置在潮湿或干旱、少雨或沙尘暴频繁的地区。药品生产企业应选择空气条件良好、无水土污染和污染排放源的地区
20、，所选地区应水源充足，能满足生产用水质量标准要求，并远离空气中含SO2和氯气等工业废气较多的工业区、化工区邻近铁路或公路区域扬尘较大，容易使空气质量遭到破坏，选择厂址时应避免靠近公路和铁路,2、竞争、税收等,厂址的选择应在经济繁荣、税收等负担合理、竞争公平的区域经济繁荣则购买力相对较强税收等负担合理有利于企业的发展竞争公平有利于企业获得合理的报酬，也说明市场发育正常地方保护主义也是企业选址的一个考虑要件，但是起到的作用通常负面占多数,3、投资、成本因素,先期投资：为了建造厂房、购置和安装设备以及支付各项工程费用，需要投放的资金先期投资通常大部分转化为固定资产，后期投入的原辅料、燃料、电力、管理
21、费和人员工资等费用构成企业投资的“总成本”。它又可以分为经营成本和维持成本选址时要考虑原辅料成本低廉、动力资源充足且价格低廉、劳动力成本较低、运输便利且成本低廉的区域,（二）厂址选择的步骤与方法,三、厂区规划布局,（一）厂区布局原则防止交叉污染原则防止差错原则精细原则综合治理原则适用与经济原则重在保持与发展的原则环境无污染，厂区要整洁，区间不妨碍，发展有余地,(二)总体布局,从整体上讲，药品生产企业的运行通常归类成为生产、行政、生活、辅助四大功能，因而厂区可以划分成这四大区域，其中每一大区域又是由若干个小区域（或称子功能区域）所组成。它们的识别、划分、间隔、衔接、组合，这是总体布局与设计中首要
22、考虑的洁净厂房和与之相关的组成生产区，一般生产厂房、仓储、锅炉房、三废处理站等组成辅助区，办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施等组成行政和生活区各区的布置和设置，应符合生产要求，做到划分明确、易于识别、间隔清晰、衔接合理、组合方便。在总体布局上，还应注意各区比例适当，做到流程通畅快捷，通道规范整洁，环境宜人美观,厂区规划和工艺布局,厂区规划要考虑到主车间和辅助车间的平面布置，人流物流通道分开，洁净厂房周围道路宽敞，能通过消防车辆。道路选择要选用整体性好，发尘少的覆面材料工艺布局要遵循“三协调”原则：人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调洁净厂房宜布置在厂区内环境清洁、人流物流穿越少或不
23、穿越的地段，与市政主干道的间距一般大于50m，分布在“最多风向”的上风处，次最多风向的一侧。还要注意厂区以外100m以内的环境,工艺流程布局应注意,人员与物料的出入门必须分别设置，原敷料和成品出入口分开。极易造成污染的物料和废弃物必须设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量要短人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化用室和设施（应与洁净室的要求相应）生产区域要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返操作区内只允许放置与操作有关的物料，设置必要的工艺设备。用于制造、贮存的区域不得用作非区域内工作人员的通道人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内，必须设置时，电梯前应设气闸室,洁净室房间的布
24、局,空气洁净度高的房间或区域布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房不同洁净级别的房间或区域宜按空气洁净度的高低由里及外的布置空气洁净度相同的房间宜相对集中不同空气洁净度的房间相互联系要有防止污染措施，如气闸室、空气吹淋室或传递窗,生产辅助用室的布置,称量室宜靠近原辅料库，其洁净级别同配料室设备及容器具清洗室，万级区的清洗室可放在本区域内，百级、万级区内的设备及容器具清洗室设在本区域外，其洁净级别可低于生产区一个级别清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外洁净工作服的洗涤、干燥室的洁净级别可低于生产区一个级别。无菌服的整理、灭菌时级别与生产区相同维修保养室不宜设在洁净生产区内,绿化总体布局,洁净
25、厂房周围应绿化，尽量减少厂区内的露土面积。宜铺植草坪，种植对大气不产生有害影响的树木，通常宜常青树为主，不宜种花绿化面积最好在50%以上，建筑面积为厂区面积的1530%厂区内道路必须人流物流分开，两旁可植上常青的行道树,四、厂房设计和厂房布局,厂房设计是一项专业技术性很强的工作，必须符合相关的技术法规和国家标准，符合GMP的基本原则对厂房设计的要求需要保证工艺合理布局，使人为差错控制在最低限度，有效地防止药品受到污染和质量下降，在可能的条件下，应积极采用先进技术，既满足当前产品工艺要求，也适当考虑今后发展需要洁净厂房是指制剂、原料药、药用辅料和包装材料生产中有空气洁净度要求的厂房,（一）常规要
26、求,1、车间底层的室内标高不论是多层或单层，均应高出室外地坪0.51.5m，生产车间的层高为2.83.5m,技术夹层净高1.22.2m，库房层高4.56m，一般办公室等高度为2.63.2m2、楼层地面承重生产车间1000kg/m2；库房1500kg/m2 ；实验室800kg/m2 ；办公室等300kg/m23、各部分建筑面积的分配比例厂房占厂区总面积：15%；生产车间占总建筑面积30%；库房占30%，管理及服务部门15%；其他10%,（二）车间体型设计,按投资省、上马快、能耗少、工艺路线紧凑等要求，参照国内外新建符合GMP厂房的设计，建造单层、大框架大面积的厂房最为合算，同时也可设计成以大块玻
27、璃为固定无开启窗的厂房，其优点有：大跨度厂房柱子减少，分隔房间灵活、紧凑、节省面积外墙面积最少，能耗少，受外界污染少车间可按工艺流程布局的合理紧凑，交叉污染少投资省、上马快，尤其对地质条件差的地方，可以大大节省基础投资设置安装方便物料、半成品及成品输送易于机械化,（三）室内装修,装修选材时要考虑到材料是否耐清洗、有无空隙裂缝、表面平整度、是否脱落颗粒物，同时还要考虑到使用寿命、施工简单与否、价格、来源等1、地面及地坪地面采用不裂、不脆和易清洗的无孔材料，且须气密，防潮和减少尘埃积聚。通常采用的材料有水泥砂浆地面、水磨石地面、塑料地面、耐酸磁板地面、玻璃钢地面、环氧树脂磨石子地面、无溶剂环氧自流
28、平涂洁净地面2、墙面与墙体墙面和地面、天花板一样，应选用表面光滑易于清洗的材料，如白磁板、油漆等，典型的如环氧树脂或聚氨酯罩面的煤渣砖块建筑，涂环氧树脂的清水墙和清水墙加塑料或不锈钢贴面板,（三）室内装修,3、天棚及饰面天棚材料要选用硬质、无空隙、不脱落、无裂缝的材料，天花板与墙面接缝处应用凹圆脚线板盖住。所选材料均须耐热水、消菌剂，能经常冲洗4、门窗设计门：进入无菌室的全部进口要与墙面齐平，与自动启闭器紧密配合在一起。门两端的气塞采用电子联锁控制窗：洁净室窗户必须是固定密闭窗，严密性好并与室内墙齐平，窗台应陡峭向下倾斜，内高外低，且外窗台应有不低于30的角度向下倾斜，以便清洗和减少积尘，避免
29、向内渗水。尽量采用大玻璃的钢窗和铝合金窗,（四）车间布局,确定厂房组成方式,确定人、物流出入口及缓冲设施,确定工艺步骤的相对位置,确定各工艺的空气洁净度级别,确定贮藏清洗动力等辅助区域,确定各房间面积,确定技术夹层、工艺设备的位置,确定厂房布局平面图,1、确定厂房组成方式,常见厂房组成形式分为单体式和集中式两种单体式厂房是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分散在几个厂房中，这种布置适用于生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业，多见于原料药生产企业集中式厂房是指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内，这种布置适用于生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见
30、于小批量制剂或原料药生产厂房的层数可分为单层和多层，厂房平面形状常见的有长方形，L型、T型等形状，一般以长方形厂房最为多见,2、确定工艺步骤的相对位置,工艺布局的合理性取决于三方面，人流物流的合理性、工艺流程的衔接以及工艺流程和所要求的空气洁净级别的协调。工艺布局的方式多种多样，通常可以归纳为：工艺布局模式产品单一化（专用化）布局模式单元定位布局模式,（1）工艺布局模式,工艺布局模式适用于不须使用专用封闭生产线，工序衔接连续性不强，更换具有同类工序的生产品种时设备不须大规模调整的厂房；也适用于销量小，效期短，交替生产或应急生产的药品，如临床试验阶段、中试放大生产或上市后第期临床试验用药的生产特
31、点是生产的品种具有相同或类似工艺，灵活性强，投资少，但设备利用率低，效率相对较低可分为两种组织方式，即设备相对固定，不同产品不同工艺流程与之相适应；或选择一套或几套设备，换一个生产品种就换部分设备布局时，首先将工序步骤绘成平面示意图，然后按物流最快捷没有交叉和迂回的原则，确定各工序的实际位置。各工序的实际位置确定后，确定物料暂存区的位置,（2）产品单一化布局模式,产品单一化布局适用于专用流水线生产的产品，生产节奏平稳，物料单向移动，工序步骤划分明确，如葡萄糖大输液的生产线，只要所要求的空气洁净级别与工序要求匹配即可,（3）单元定位布局模式,单元定位布局也可称为“模块式布局”。适用于生产品种繁多
32、，在同一生产厂房内既有单一品种的生产车间，又有按剂型组织的工艺布局车间布局时首先按照生产规模划分生产模块的区域，然后，在模块内部采用工艺布局模式或产品布局模式,3、确定各工艺步骤的空气洁净级别,空气净化是指将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，以达到除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物的目的空气净化的效果以空气洁净度级别来表示，含尘粒浓度高则洁净度低，反之则洁净度高药品生产区域可分为一般生产区（房间）和洁净室（区）两部分（或三个区域：一般生产区、控制区、洁净区）,3、确定各工艺步骤的空气洁净级别,空气洁净级别的确定取决于品种、剂型、工序等方面的质量特性和技术要求及方法空气洁净级别有动态与静
33、态之分，区别在于空气洁净级别指标测定时的状态。在操作状态下测定为动态，反之为静态。通常采用的是静态测定洁净室（区）的有效建立是GMP硬件建设中最关键的内容，是预防药品生产中质量受到污染（交叉污染）的重要环节与主要措施。洁净室（区）主要的特征就是该环境内的空气是通过净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别,3、确定各工艺步骤的空气洁净级别,（1）洁净室（区）洁净原则进入洁净室的空气须净化并有适合的温湿度应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，分级处理洁净室的结构、设施的安装及使用能防止非洁净空气进入房间、走道应保持适当压力，预防、减少污染或交叉污染人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少
34、、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序室内表面和设施应能方便、有效地得到清洁和保持洁净室内应有能够提供满足生产操作要求，预防、减少污染（交叉污染）与差错的足够条件,（2）洁净室（区）洁净措施,净化空调系统使用合理进入室内的空气经空调系统处理后，所含尘埃粒子数/m3与微生物数/ m3低于该室相应的限量进入室内的气体流量、气流组织与分布应均匀合理，使尘埃粒子不被积聚，并能及时有效地被净化空气的流动所排出能够较好地防止尘埃粒子的散发或扩散能够提供生产工艺操作所需要的温湿度净化空调系统中各子系统如送风、回风系统，多效过滤系统，空气分布系统，冷却与加热、加湿与去湿系统、控制与调节系统等能相互匹配协
35、调,洁净级别匹配合理,空气洁净度高低与洁净室的造价、运行费用、管理费用成正比；同时，不同的药品，由于剂型、生产工艺流程、生产工序、用途、给药方式、灭菌方式、工艺要求、生产内容以及法定标准中的质量项目的不同，对空气洁净级别的要求也各有不同，只要在适当的洁净状态下即能满足药品生产质量的要求所以空气洁净级别只要和所生产药品的洁净要求相匹配即可，这具有十分现实的经济意义,人流净化,人是洁净室最主要的污染源，因此应设立独立的人流出入口和人员净化场所，人员净化场所通常由雨具存放、换鞋、存外衣、盥洗、浴室。穿戴洁净工作服、气闸或空气吹淋室等组成，其空气洁净要求与进入的生产区域的洁净要求相适应室内不宜设电梯。
36、如果必须设置，则电梯与洁净室之间应设气闸或设计其他措施，通过不同级别的洁净区应有缓冲设施设置通道时，应保证此通道直接到达每一个工作岗位，物料通道尽量不用洁净室外共用的通道洁净厂房内必须设参观走廊,物流净化,物流是指药品生产所需的物料与所产生的中间体、半成品等物资出入洁净室并在其内部的流动，是又一主要污染源须设立独立的物流出入口和独立的物流净化用室，并置于入口处附近。物流净化用室通常包含外包装清洁、去外包装、缓冲、换上洁净包装、气闸（传递窗或柜）、多次清洗、干燥、灭菌等内容，视剂型、品种不同而区别。物流净化用室应按洁净度由低到高的顺序进行布置，洁净级别与生产流程相适应物料与人员出入口处应分别分开
37、设置。成品与辅料、包装材料出入口也应分别设置万级洁净室使用的传输设备不得穿越较低级别的区域，流动路线应尽可能缩短距离和方便生产操作，尽量减少停留时间,（3）生产区域的划分,GMP附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药六个类别，分别对工艺要求的空气洁净度级别加以划分无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。主要为注射剂、粉针剂、角膜创伤和手术用滴眼剂等，生产工艺的控制要点：最终灭菌药品主要通过制品的最终灭菌措施来完成非最终灭菌药品的无菌要求主要通过控制每一操作步骤来完成非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂，包括口服固体、液体制剂，腔道给药制剂、
38、表皮外用制剂等,（4）洁净室（区）布置的原则,为了提高净化效果，洁净室（区）的布局遵循以下原则:不同洁净级别的房间和区域，宜按洁净度级别由高到低的顺序由内向外布置空气洁净级别相同的房间应尽量集中,4、确定贮藏、动力、清洗等辅助用室的位置,（1）仓储区、原料取样室和物料暂存室仓储区要保持清洁和干燥，内可设原料取样室。取样环境的空气洁净度级别与生产工艺一致物料暂存室是降低人为差错，防止生产中混药，保证产品质量的重要措施。主要有两种设置方式：分散式和集中式。暂存区和生产区的距离要尽量缩短，以减少污染分散式设置主要由中小企业采用，如片剂生产车间中的颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站等，靠近生产区，不
39、易引起混药集中式设置则主要有大企业和合资企业采用，在生产过程中只设一个中间站，专人负责，划区管理，并加以明显标记,（2）动力室,配电室和空调机房等动力室应靠近厂房外层，并与洁净度级别较高的洁净室（区）相邻配电室应靠近车间电力负荷最大的区域，真空泵临近真空要求高、使用频繁的设备,（3）设备容器具清洗室（区）,清洗工作暴露在空气中进行对洁净室内的设备及容器具，清洗区的洁净级别应与该设备及容器所在房间的级别相同十万级区的设备及容器具清洗室可放在本区域内百级、万级区内的设备及容器具清洗室宜设在本区域外，如设备固定，在洁净区内清洗，应有防止污染措施在厂房的适当位置设容器和设备清洗室，清洁工具室和洁净工作
40、服洗涤室及其配套的存放室清洁工具洗涤存放室宜设在洁净区域外,（4）洁净工作服清洗室及存放室,十万级以上区域洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理，必要时按要求灭菌洗涤整理后的洁净工作服应封装于专门的衣柜。洁净工作服的衣柜应采用不起尘、不腐蚀、易清洗、耐消毒的材料洁净工作服的洗涤、干燥室的级别可低于生产区一个级别，无菌服装的整理、灭菌室洁净级别与生产区相同,（5）称量室、备料室、实验室等,洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致备料室设置总的原则是人物流分开，物料的运输距离尽可能缩短，靠近仓贮区和生产区,（6）其他,质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以
41、及其它各类实验室应与药品生产区分开生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施，避免与动力室相临维修保养室不宜设在洁净生产区内,5、确定技术夹层、工艺设备的位置,技术夹层是指各种水平构件分割成的供安装管线等设施使用的建筑夹道。管线包括通风管道、工艺管道、动力照明电缆架线、仪表桥架、空气净化设施、排风除尘设施等。技术夹层一般在洁净室的顶部或下部设置，分为软吊顶和硬吊顶，地沟等，技术夹层的高度取决于管线的多少及高度、施工、安装和检修操作的需要，过高浪费空间和投资，一般为1.82.2米,3 设施及
42、空气洁净技术概述,生产环境的维护主要依靠诸如空气净化处理设施、电气与安全设施、预防减少与清除污染（交叉污染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设施、通风除尘设施等来完成。空气净化处理设施是主要的生产环境支持设施,一、空气净化技术,尘埃与人类生活关系密切（一）空气洁净技术发展简史20世纪，一战后，美国航空仪表生产中建立了“控制装配区”，为工业洁净室的出现打下了基础1940年，美国创建第一座洁净室，称为洁白工作室1950年，高效空气粒子过滤器问世里程碑1961年，世界上最早的洁净室标准即美国空军技术条令203形成，1963年底，颁布了第一个军用部分的联邦标准FS209，从而使联邦标准209成为世界
43、上最通行、最著名的洁净室标准,美国联邦标准FS209,标准209的理论基石是洁净室的层流概念（不同于流体力学上的统一概念）。层流概念也奠定了后来各种洁净室标准的基础1966年，颁布209A修订版1967年，美国颁布美国航空宇宙局标准，该标准对生物粒子提出了要求，通常称为生物洁净室标准1973年，美国有颁布了209B修订版，1976年又颁布了209B修订版NO.11987年颁布了FS209C，1988年颁发了209D，1992年颁发了209E,（二）厂房的洁净级别,动态级别是指空气洁净度级别用操作时间内空气的计数含尘浓度 (美国209C取消了动态概念)静态空气洁净度级别是指非操作状态下测定的计数
44、含尘浓度以施工竣工状态(即房间内无设备)下测定的计数含尘浓度为空态洁净度级别当用国际单位制时，级别名称为每立方米空气中粒径0.5m微粒的最大允许粒数的常用对数值；用英制单位时，级别名称为每立方英尺(ft)空气中粒径0.5m微粒的最大允许粒数,日本的空气洁净度级别,日本原则上以空态的洁净度级别表示空气洁净度级别，共分8级，级的序号与粒径0.1m微粒的浓度幂级数的指数一致任意级别的微粒上限浓度可用公式表示如下：式中，NM为大于或等于粒径为D的微粒的上限浓度(粒/m3)，M为洁净度级别序号，D为欲求某粒径m,日本标准的空气洁净度级别上限( 所示粒径)浓度(粒/m3),美国联邦标准的空气洁净度级别,2
45、09E的分级包含了209系列标准的分级，在209C以前最高级别是100级，209C和209D增加了10级和1级联邦新标准中规定中间任意级别的微粒上限浓度可以近似用下列公式求出： 或式中NM大于或等于粒径为D的微粒的上限浓度(粒/m3);M为表中国际单位制的洁净度级别序号；D为欲求某粒径(m);ND为大于或等于粒径D的微粒的上限浓度(粒/ft3); ND为表中英制单位制的洁净度级别士值,联邦标准209E空气洁净度级别,二、换气次数与洁净级别的关系,一般而言，百级换气次数要达到垂直层流0.3m/s，水平层流0.4m/s，一般换气次数为300400次/h；千级换气次数为80120次/h；万级换气次数
46、20次/h，为5080次/h； 十万级换气次数15次/h，为2050次/h换气次数(n)与洁净级别和选择高效过滤器的数量：通风量计算：QnV换气次数计算：nQ/V净化体积计算：VQ/n净化器数量计算：X VQ/n，X的单位为块。一般高效过滤器的规格为780mm780mm510mm/块，风量为600m3/h,三、洁净室形式分类,洁净室可以分为层流洁净室和乱流洁净室层流洁净室又可以分为垂直层流和水平层流两种，都能达到100级的洁净级别垂直层流多用于灌封点的局部保护和层流工作台水平层流多用于洁净室的全面洁净控制局部层流即局部区域提供层流空气，供一些只需在局部洁净环境下操作的工序使用乱流洁净室的气流组
47、织方式和一般空调区别不大，由于存在气流方式变动、涡流区等，故洁净度较层流低，能达到1000100000级洁净度。因为其初投资低、运行费用低、改建扩建容易，工业上的洁净室绝大多是为此类,四、空气净化滤器及系统组合,空气过滤器一般分为初效、中效、亚高效、高效四类类别初效过滤器：主要用于新风过滤，滤材一般采用易于清洗更换的粗中孔泡沫塑料或WY-CP-200涤纶无纺布中效过滤器：主要放在高效过滤器之前风机之后，用于保护高效过滤器，延长其使用寿命，滤材与初效过滤器一样，做成袋式及平板式亚高效过滤器：滤材一般为玻璃纤维制品高效过滤器：放在通风系统末端室内送风口上，滤材采用超细玻璃纤维纸或超细石棉纤维滤纸，
48、效率高，阻力大，不能再生，通过的空气可视为无菌,各种空气净化过滤器的特性表,五、净化系统设计,空气洁净技术中，通常将几种效率不同的过滤器串联起来使用。高效空气净化系统中，粗效、中效(或亚高效)过滤器主要是延长高效过滤器的使用寿命高级别洁净室的空气过滤器均经粗、中、高三效过滤，百万级可用中效空气净化系统送入洁净室的空气有温湿度和洁净度要求，所以除了空气滤尘净化外，还需加热或冷却，加湿或去湿等处理，整套系统称为净化空调系统，设计时可综合分析，选用经济适用的方案,净化系统基本过程,净化系统设计的要点,100级层流洁净室：垂直层流室送风用顶棚满布高效过滤器顶送(占顶棚面积60%)，格栅地板回风。如果室
49、宽小于6m或面积较小时，可用侧墙下部均有回风,断面风速0.25m/s水平层流室的送风墙满布高效过滤器或局部布置，但不小于30%墙面，断面风速0.35m/s百级洁净室，人员入口处宜设气闸室或吹淋室万级乱流洁净室顶棚间布带扩散板高效过滤器送风口顶送或局部孔板顶送、侧送方式，回风设置在侧墙下部或采用走廊回风，通风量按室内换气次数2040次/h计，人员入口出应设有吹淋室,净化系统设计的要点,十万级乱流洁净室：送风同万级，室内换气次数1020次/h。高效过滤器应布置在送风口或机房，或采用亚高效过滤器布置在风口，但后者应提高换气次数，人员入口处应设气闸室三十万级乱流洁净室可采用两个中效过滤系统，中效过滤器
50、可集中安装在机房内。送风方式与一般空调相似，室内换气次数不小于10次/h，人员进入通过缓冲间,洁净室净化系统的基本要求,洁净厂房周围应绿化，以大片草坪为好工艺布置应合理紧凑合理确定各种管线的平面位置和竖向标高满足工艺要求条件下，应尽量采用局部净化洁净室内应保持正压，但GMP另有规定的除外应尽量利用回风，如工艺不允许利用回风或用局部排风不能完全排除工艺生产过程中产生的有害物质，应采用直流式净化系统(即全新风)有些情况净化系统应分开设置洁净室内设置局部排风，为防止倒灌，可在风机的吸入管段设置中效过滤器或止回阀百级和万级洁净室不应采用散热器采暖,4 药品生产企业厂房布局实例,以片剂生产车间设计为例，
