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1、2018 NSCLC靶向治疗最新进展EGFR/ALK阳性篇,吕 镗 烽 教授解放军南京总医院,目录,一代EGFR TKI联合治疗G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006二代 EGFR TKIDacomitinibARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO
2、III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128OALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043,Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib, Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mu
3、tations (NEJ009),一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的III期临床试验(NEJ009),Atsushi Nakamura1, Akira Inoue2, Satoshi Morita3, Yukio Hosomi4, Terufumi Kato5，Tatsuro Fukuhara6, Akihiko Gemma7, Kazuhisa Takahashi8, Yuka Fujita9, Toshiyuki Harada10，Koichi Minato11，Kei Takamura12, Kunihiko
4、 Kobayashi13, Toshihiro Nukiwa14Abstract No: Oral 9005,研究背景,EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案， 早已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证。尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大多数研究未能显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR-TKI作为后续治疗。, 此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的OS。,N
5、EJ009研究设计, 从2011年10月至2014年9月，全日本47个机构共纳入了345名患者。 至2017年10月，观察到主要终点分析所需的预设事件数 多主要终点：PFS, PFS2*, OS 次要终点：ORR, Safety, QOL,基线人口统计学特征,无进展生存期1（PFS1）,Response Rate (%）,PFS2(无进展生存期 2),Gefitinib (n=172),Gefitinib+CBDCA+PEM (n=169),PD1ECOG PS, n (%)0-1 / 2 / 3-4转移的器官数中位数 (range),n=153134 (87.6)/8 (5.2)/3 (2.
6、0)1 (0-5),n=135116 (85.9)/12 (8.9)/4 (2.9)1 (0-7),脑转移, n (%)PD2ECOG PS, n (%)0-1 / 2 / 3-4转移的器官数中位数(range)脑转移, n (%),38 (24.8)n=12888 (68.8)/ 19 (14.8)/ 11 (8.6)2 (0-6)38 (29.7),48 (35.6),PD1 和 PD2时的临床特征,肿瘤负荷,联合治疗,时间,总生存期,不良事件小结,特定不良事件( 3级),不良事件(20%),启示与未来尽管 PFS2在两组之间没有差异，但PD2临床特征不一致，OS分析显示吉非替尼联合卡铂和
7、培美曲塞组较吉非替尼单药组的总生存时间延长(HR 0.695)。减少PD发生次数，延迟PD的发生时间，对晚期肺癌患者尤其重要。联合治疗组的血液学毒性更为常见，可以在特定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择。,目录,一代EGFR TKI联合治疗G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006二代 EGFR TKIDacomitinibARCHER 1050 OS III期- Dacomit
8、inib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128OALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043,Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR-mutatio
9、ns: NEJ026,NEJ026：在未经治疗的EGFR活化突变NSCLC患者中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床研究,Naoki Furuya1, Tatsuro Fukuhara2, Haruhiro Saito,3, Kana Watanabe2, Shunichi Sugawara4, Shunichiro Lwasawa5, Yoshio Tsunezuka6, Ou Yamaguchi7, Morihito Okada8, Kouzou Yoshimori9, Ichiro Nakachi10, Akihiko Gemma11, Koichi Azuma12,
10、Koichi Hagiwara13 Abstract No: Oral 9006,未经化疗的非鳞癌IIIB/IV期 或 术后复发EGFR活化突变（19del/L858R，并除外T790M突变）允许无症状脑转移入组,R,BE联合组：厄洛替尼 150mg qd贝伐珠单抗15mg/kg q3w(n=107),E单药组：厄洛替尼 150mg qd(n=107),NEJ 026研究阶段,分层因素： 性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变亚型,首要终点：PFS（独立委员会评估）次要终点： OS RR、DCR、DOR 安全性 生活质量：EORTC QLQ-C30 或 QLQ-LC13探索性终点： 生物标志物
11、分析：组织和血液样本(PNA-LNA PCR clamp) 合并OS分析：NEJ026 联合 JO25567研究,基线特征,主要终点：PFS（独立评估）,中期分析显著性水平要求：p值 0.02398,PFS：EGFR突变亚组,PFS亚组分析,肿瘤缓解（独立评估）,治疗暴露及安全性,不良事件（AE）,启示与未来,NEJ 026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个III期临床研究，BE联合显著延长PFS，并具有良好的耐受性II期研究JO25567结果显示，联合组和单药组的OS达到47个月。这是目前来看，亚洲EGFR突变患者最长的一项研究A+T能否成为EGF
12、R突变NSCLC患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究,目录,一代EGFR TKI联合治疗G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006二代 EGFR TKIDacomitinibARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进
13、展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128OALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043,Improvement in Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR-Activating Mutations,EGFR活化突变晚期非小细胞肺癌患者随机研究中Dacom
14、itinib相比吉非替尼延长OS,Tony S.Mok, Ying Cheng, Xiandong Zhou, Ki Hyeong Lee, Kazuhiko Nakagawa, Seiji Niho, Min Young Lee, Rafael Rosell, Jesus Corral, Maria Rita Migliorino, Adam Pluzanski, Eric I. Sbar, Tao Wang, Jane Liang White, Yi-Long WuAbstract No: Oral 9004,26,Presented by:,ARCHER 1050：研究设计,R1:1,次
15、要研究终点OSPFS（研究者评估）ORR，DOR，TTF，安全性，PROS,3期、随机、开放标签研究，旨在评估dacomitinib作为一线可选方案治疗伴有EGFR活化突变晚期NSCLC患者,基线特征,PFS：独立审查评估（ITT人群）,事件数,中位PFS，月 （95% CI）,HR（95% CI）,删失,最终OS（初步分析）,死亡数，,中位OS，月 （95% CI）,HR*（95% CI）,30个月OS可能性，%,进展时CNS转移，n,分层分析,删失,亚组分析,基于非分层分析,OS改善在亚裔和非亚裔患者中一致,总体a,性别,男,女,年龄，岁,基线 ECOG PS,种族b,非亚裔,亚裔,吸烟状
16、态,从未吸烟,随机入组时EGFR突变状态,吸烟或既往吸烟,OS - 19外显子缺失,OS - 21外显子L858R突变,死亡数，,中位OS（95% CI）,30个月OS可能性，%,死亡数，,中位OS（95% CI）,30个月OS可能性，%,删失,删失,OS - 亚裔患者,死亡数，,中位OS（95% CI）,HR（95% CI）,30个月OS可能性，%,删失,后续治疗影响分析a,后续治疗b,化疗c,患者, n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),第三代EGFR TKId,患者, n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),其它EGFR TKIe,患者,
17、 n (%),死亡, n (%),mOS, 月 (95% CI),a非预设及随机亚组b患者在第一次后续治疗中删失c包括培美曲赛，顺铂，卡铂，紫杉醇，贝伐珠单抗（与化疗联用），奈达铂，喃氟啶/吉美拉西/奥替拉西，长春瑞滨，博莱霉素，卡铂/培美曲赛，卡铂/吉西他滨，卡培他滨，顺铂/紫杉醇，顺铂/培美曲赛，顺式二氨二氯（合）铂，库司替森（反义分子，与化疗联用），依托泊苷，络铂，紫杉醇/卡铂，替莫唑胺，沙利度胺，甲氨蝶呤，“化学疗法”，顺铂/吉西他滨，多西他赛，吉西他滨，TAS-102（口服胸腺嘧啶核苷核酸类似物和凶险嘧啶磷酸化酶抑制剂）和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼（AZD9291），olmut
18、inib（HM61713），rociletinib（CO-1686），艾维替尼（AC0010），TAS-121和未详细说明的“EGFR TKI”e包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼和未详细说明的“EGFR TKI”NR=not reported,长期不良反应更新,不良反应,a,腹泻c,甲沟炎,痤疮样皮炎,口腔炎,食欲减退,皮肤干燥,体重下降,脱发,咳嗽,瘙痒,ALT升高,结膜炎,恶心,AST升高,皮疹,背痛,a安全性人群中，任意一组患者的不良事件发生率至少15%。b两组患者均未出现4级不良反应，dacomitinib组出现1例5级不良反应。cdacotinib组1例患者（0.4%）发生
19、5级腹泻。,剂量调整,Dacomitinib首次减量：30mg QD第二次减量：15mg QD吉非替尼250mg QOD,药物减量中位时间，月（范围）,中位持续药物减量时间,减量至30mg QD，n (%),减量至15mg QD，n (%),发生剂量调整患者总数，n (%),启示与未来,ARCHER 1050比较了两种EGFR TKI作为EGFR突变NSCLC一线治疗的最终临床结局， Dacomitinib相比吉非替尼显著提高PFS和OS，是首个对比一代TKI OS获益的研究，达到了36.7个月ARCHER 1050研究并未入组基线伴有脑转移的患者，但Dacomitinib组CNS进展人数低于
20、吉非替尼Dacomitinib的安全性需要关注，AE的发生率和减量率较高，可能是OS曲线早期交叉的原因Dacomitinib应被考虑作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的新的一线治疗选择,目录,一代EGFR TKI联合治疗G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006二代 EGFR TKIDacomitinibARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -
21、2018 ASCO Oral 9004三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral 128OALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043,FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125。a中心实验室评估了灵敏度; bcobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); c在研究开始前，由研究中心选择使用吉非替尼或厄洛替尼作为唯一
22、对照组; d患者接受随机治疗直至客观评价疾病进展，或由研究者评估后认为患者仍可从现有治疗中获益; e18个月后，每12周一次.po, orally; qd, once daily; WHO, World Health Organization.Soria J-C, et al. N EngJ Med 2018;378:113-125.,FLAURA研究设计,主要终点：PFS(研究者评估，RECIST 1.1)所有患者至少接受一次治疗；进展后，若研究者评估后认为仍有临床获益，则可继续接受治疗探索性终点：评估奥希替尼对比标准治疗EGFR-TKI组的进展后结局,Soria J-C, et al. N
23、 Eng J Med 2018;378:113-125中报道,OS中期分析表明，奥希替尼相比于标准治疗方案令人鼓舞的生存获益,在现有成熟度下，P值0.0015时达到统计学差异,FLAURA: 奥希替尼显著改善PFS,此为本报告中进站后终点的可视图；并非所有患者均达到所有终点，对于一些患者，顺序可能不同,FLAURA 进展后终点,本次报告的所有进展后终点的定义都是从随机化到事件发生PFS2：从随机化到后续治疗第二次进展或者死亡的时间TDTKI ：从随机到任何EGFR-TKI末次用药或死亡的时间，且未中断过EGFR-TKI治疗,FLAURA data cut-off: 12 June 2017.*
24、由“受试者决定”退出研究并随后死亡。Tick marks indicate censored data.TDT, time to discontinuation of study treatment.Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼组至研究治疗终止的时间更长,FLAURA data cut-off: 12 June 2017.Tick marks indicate censored data.TFST, time to first subsequent therapy or death.Soria J-C, et al.
25、N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼组有临床意义的获益延续至首次后续治疗或者死亡,在中断研究治疗的患者中，奥希替尼组 有59% (82/138)，EGFR-TKI标准治疗组 有61% (129/213)接受二线治疗,FLAURA data cut-off: 12 June 2017.*标准治疗组中，55名患者将奥希替尼作为FST (48名患者为交叉使用奥希替尼患者; 所有T790M阳性均由当地实验室报告)其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。 FST, first subsequent thera
26、py.Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,进展后首次后续治疗,进展后首次后续治疗(二线)最常用的方案：奥希替尼组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是奥希替尼,SoC组分析：接受后续治疗的比例：0.46/0.77=59.74%，二线使用奥希替尼的比例：59.74%*0.43=25.69%二线SoC组有25%患者交叉入试验组，使FLAURA最终OS数据推迟报道,FLAURA data cut-off: 12 June 2017.Upper CI not calculable.NR, not reached; TSST, time to
27、 second subsequent therapy.Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼对比EGFR-TKI标准治疗，所有终点的风险比都显示出一致获益,HR 1 奥希替尼组更优,启示与未来,相对于EGFR-TKI标准治疗组，奥希替尼组的疗效在PFS, TDT, TFST, PFS2和TDTKI 都取得了具有临床意义的提高二线治疗最常用的方案：奥希替尼组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是奥希替尼FLAURA最终OS数据还未成熟。尽管NCCN最新指南已将奥希替尼作为EGFR突变人群一线治疗列为最高级别推荐，但患者的一线治疗
28、选择仍需探讨,目录,一代EGFR TKI联合治疗G + CT : NEJ009 III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9005A + T : NEJ026 III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药 - 2018 ASCO Oral 9006二代 EGFR TKIDacomitinibARCHER 1050 OS III期- Dacomitinib对比吉非替尼 -2018 ASCO Oral 9004三代 EGFR TKI 奥希替尼FLAURA PPO III期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告 -2018 ELCC Oral
29、 128OALK TKI 艾乐替尼ALEX III期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新 -2018 ASCO Poster 9043,ALEX研究设计,患者基线特征,研究结果,至数据截止日，ITT人群中77/152（47.4%）接受alectinib和116/151（76.8%）接受克唑替尼治疗的患者PD或死亡,肿瘤缓解,伴或不伴脑转移患者肿瘤缓解,OS数据（ITT人群）,到分析截止日，共91位患者死亡，alectinib组43/152（28.3%），克唑替尼组48/151（31.8%），HR 0.76（0.50-1.15）。总生存数据尚不成熟,安全性,中位治疗时间：27m vs 10.
30、8m。相对剂量强度：95.1% vs 92.3%,启示与未来,ALEX研究数据的更新证实了alectinib研究者评估的PFS达到了34.8个月，对比克唑替尼显示了巨大的优势（HR 0.43） ，无论是否存在脑转移，都有更长的持续缓解时间和更深的肿瘤缓解Alectinib尽管中位治疗时间更长，但其有更好的耐受性，更加强化了ALK+ NSCLC患者的一线治疗地位,总结,在免疫治疗元年，对于驱动基因阳性人群，TKI的治疗地位无可撼动对于EGFR阳性人群，一线治疗方案多种，可根据临床实际，选择一代TKI联合治疗、二/三代TKI单药等方案对于ALK阳性人群的一线治疗选择，也和EGFR-TKI一样存在如何排兵布阵的问题优化一线治疗、综合多种治疗方案和手段，最终使患者OS获益是临床医生最大的需求,
