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1、,主要内容第一节原料药的制备研究与性质第二节原料药化学结构确证第三节原料药杂质研究第四节原料药质量标准第五节原料药稳定性研究,第一节原料药的制备研兖与性质原料药制备研究是一个复杂的过程,每种原料药独有各自的特殊情况,但就总体评价而言,均应遵循工艺可行(成本、环保、健康、稳定),能够工业化生产岀符合质量要求的原料药的原则。原料药制备研究的目的、意义原料药的制备是药物研究和开发的基础,是药物研发的起始阶段,其主要目的是为药物研发过程中制剂、药理、毒理、临床等研究提供合格的原料药,为质量研究提供信息,通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行,未上市药品的生产提供符合要求的原料药。,原料药的制备
2、过程确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试研究和工业化生产,二、原料药的制备研究(一)原料药制备工艺的选择其目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研,了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况,设计或选择合理的制备路线。1.对于新的合成化学实体,根据其结枸特征,综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保等因素,确定合理的合成路线;或根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析,确定适宜的合成方法。2对于通过微生物发酵或从动植物中提取获得的原料药,经过对原材料和工艺过程的可控性分析,综合考虑成本、环保要求等,确定条
3、质量可控、收率较高的工艺路线。3.对于多肽类化合物,可以根据目标肽的结构、自身生产条件等考虑选用液相合成或固相合成工艺。,(二)起始原料和试剂的要求起始原料和试剂的质量是原料药制备研究工作的基础,直接关系到终产品的质量和工艺的稳定。1.起始原料的选择原则起始原料应质量稳定、可控,有质控标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。2.试剂和溶剂的选择尽量选择毒性低的试剂,避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂,应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明。3.内控标准由于制备原料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质,若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应,对终产品的质量有一定的影响,需
4、要对其进行控制,制定相应的内控标准。,内控标准应重点考虑以下几个方面对名称、化学结构、理化性质要清楚的描述。要有具体的来源,包括生产厂家和制备工艺简述。提供证明其含量的数据,对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述。如果需要采取起始原料或试剂进行特殊反应,对其质量应有特别的要求,如对于必须在干燥条件下进行的反应,需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制;若起始原料为手性化合物,需要对其异构体的限度有一定的要求。对不符合内控标准的起始原料或试剂,应研究精制方法,以利于对工艺和终产品的质量进行控制,(三)制备工艺数据的积累在药物研发过程中,原料药的制备工艺研究是一个不断探索和
5、完善的动态过程,研发者需要对制备工艺反复试验和优化,以获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。因此,研发者应主动收集有关的工艺研究数据,提供充分的原料药制备数据报告,进行科学的分析,得出合理的结论。这些数据将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价。数据的积累贯穿于药物研发的整个过程。工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果(包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等),并说明样品的批号、生产日期、制备地点。可采用表格的形式进行汇总。,(四)中间体的研究及质量控制在原料药制备研究的过程中,中间体的硏究和质量控制是不可缺少
6、的,对稳定原料药制备工艺具有重要意义,为原料药的质量研究和结构确证研究提供重要信息。中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要选取质控项目。对于新结构中间体,一般情况下应确证其结构,并对理化常数、质量控制(定量、定性)进行研究。对于一般中间体,可以进行定量控制。对于多肽类化合物含有较长序列的中间体还应进行氨基酸分析、序列分析、质谱、比旋度分析等。,(五)工艺的优化与中试工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节,是考察该工艺能否工业化的关键。主要任务考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求,是否合适工业化生产。确定起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准。验证实验室工艺是否成熟合理,主要是经济指标是否接近生产要求,进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。根据中试研究资料制定或修订中间体和成品的分析方法、质量标准根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。提出“三废”的处理方案。提出整个合成路线的工艺流程,各个单位操作的工艺规程。,
