创新药研发流程课件.ppt

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1、创新药从研发到上市,吴家虎,我国新旧药品注册分类比较-旧版,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售

2、的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂药品注册管理办法（2007版）,通常所说的创新药就是1.1类新药,新旧药品注册分类比较-新版,1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、

3、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）,对于创新药，一是强调“创新性”，即应当具备“全球新”的物质结构，二是强调药物具有临床价值,创新药研发的流程,药物发现前研究Prediscovery,药物发现dr

4、ug discovery,临床试验注册申报IND,临床前研究Preclinical development,新药申请NDA,上市销售Market launch,临床研究Clinical development,新药研发流程-FDA,药物发现,临床前,IND 提交,临床试验,I 期,II 期,III 期,FDA 审核,NDA 提交,1 个FDA审批药物,5 Compounds,*PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用 （ $MM ）,20 100 名志愿者,100 500名志愿者,1,000 5,000名志愿者,$858.8MM,10,000

5、 个化合物,5 年,1.5 年,250 个化合物,5 个化合物,6 年,2 年,审批后承诺,$323.5MM,$414.7MM,$120.6MM,2 年,新药研发的风险与不可预测性,This model provides a map for creating an open, collaborative, and coordinated system for drug development in the 21st century. Collaborative activities include basic science and therapeutic target discovery (

6、orange and green), therapeutic discovery andnonclinical research (blue), regulatory science (purple), and clinical research (pink)all of which impinge on a single goal: Patient access to moderntherapeutic strategies. Dotted lines are work-arounds or alternative pathways. Science Translational Medici

7、ne 5 (171）,1%,7%,100%,新药研发不同阶段成功的机率,药物发现前研究（Pre-discovery）,疾病的选择和认识(Understanding the disease)生物靶标的识别(Target identification)生物靶标的验证(Target validation),疾病的选择和认识（Understanding the disease),在基础研究中，科学家们努力寻找特定疾病中发生作用的细胞和基因，以及针对特定生物参数和功能的化学或生物物质，希望能够发现其具有类似药物的作用保守估计目前所有的药物治疗大概只覆盖了约700个药物靶标，在未来最少还有近10倍左右的药

8、物靶标未被发现。人类基因组研究将有助于更多药物靶标的发现。,生物靶标的识别(Target identification),这个阶段也称为靶标发现和靶标选择。常用的方法是以靶标为基础或以生理为基础靶标可以是单个基因、蛋白质或与许多不同疾病相关的蛋白质相互作用的通路。科学家通过各种方法来分离和识别特定的靶标，从而更好地理解靶标的功能以及与疾病之间的关系。然后设计或分离出与靶标相互作用的化合物。人类基因组测序是基于靶标方法的主要驱动力。用细胞测试和动物模型观察与疾病有关的生理反应，如血液测试或心脏功能。化合物的测试和评价也是基于这些生理反应。如果化合物能够影响或改变生理反应，则继续研究下去。靶标和作

9、用机制的鉴别会在先导化合物（lead compound)研究到一定阶段后再进行。实际应用中两种方法会结合运用,生物靶标的验证（Target validation),靶标验证就是证明靶标与疾病相关。通过某类药物改变靶标或与靶标结合，观察是否导致疾病中一些预期的变化是否发生。通常在体外用细胞模型或生化测试来进行。如果测试成功则用动物模型进行体内试验,通常用啮齿类动物。试验结果有助于预测化合物用于病人时的情况，同时帮助确认化合物物是否有效并值得继续开发。转基因动物（transgenic animals)在靶标验证和药物发现过程中起着非常重要的作用。将动物基因进行修饰，使其具有某种疾病，可以用于研究药

10、物引发或抑制靶标的功能后的效果。虽然动物伦理方面有一些问题，但是在避免药物用于人体试验时出现风险起着非常重要的作用。,药物发现过程（Drug Discovery Process),先导化合物的发现(Lead Identification)早期安全性评价(Early Safety Evaluation)先导化合物优化 (Lead Optimization)临床前候选化合物提名 (Preclinical Candidate Compound Nominate),先导化合物的发现（lead Identification),先导化合物（lead compound)，是指新发现的对某种靶标或生物模型呈现

11、药理活性的化合物。由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。获得先导化合物可有多种途径：在自然界生物中分离得到活性物质；基于受体蛋白的三维结构设计先导物；用组合化学方法制备化合物库经高通量筛选；随机筛选和虚拟筛选等方法获得。,先导化合物（lead compound),在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,分子的多样性分子的互补性分子的相似性,天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选,分子的多样性（div

12、ersity）是先导物发现的物质基础,先导化合物（lead compound),在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,分子的多样性分子的互补性分子的相似性,基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力,先导化合物（lead compound),在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,分子的多样性分子的互补性分子的相似性,基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,分子的相似性（si

13、milarity）在不同的层次上有不同的含义,高通量筛选（High-throughput Screening，HTS),筛选平台,虚拟筛选,高通量筛选（High-throughput Screening，HTS),高通量筛选指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。药物高通量筛选模型的实验方法，根据其生物学

14、特点，可分为以下几类：受体结合分析法；酶活性测定法；细胞分子测定法；细胞活性测定法；代谢物质测定法；基因产物测定法。,HTS基本步骤,第一步是选择分子靶标。选择的依据是来源于国际医学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶标有以下几类：A、细胞膜受体；B、离子通道蛋白；C、酶蛋白；D、细胞核受体；E、转运蛋白。第二步是建立稳定表达分子靶标的生物体系。靶标是蛋白-克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯靶标是细胞受体-克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细 胞株。,HTS基本步骤,第三步建立简便快速的大规模的生物检测方法。根据靶标的不同分为两类：1、以蛋白等分子为基础；2、以细胞为基础酶蛋白-测

15、定酶活性的变化；细胞膜受体-测定配体-受体的结合；细胞核受体-测定蛋白的表达。在建立大规模生物检测方法的同时，要用组合化合物的方法合成大量不同结构的化合物库相配套。,HTS药物筛选靶点与检测方法,分子靶标筛选模型-细胞信号通路筛选系统 外界信号从细胞表面传递到细胞内，或者直接穿过细胞膜进入到细胞质和细胞核，最终影响某些基因的转录。在这个传递过程中，某些特殊的细胞或一些病理状况下，可能是其中的一条或几条通路起作用，药物可以根据需要对这些通路进行阻断。 使用信号通路筛选系统，可直接对药物作用的分子机制有所了解。,HTS药物筛选靶点与检测方法,细胞膜表面受体筛选模型a.G蛋白耦联受体：受体与GTP结

16、合的调节蛋白的耦联，在细胞内产生cAMP，从而将外界信号跨膜传递到细胞内。如趋化因子受体、-受体阻断剂等。b.催化受体：为单跨膜受体，分为胞外区，跨膜区和胞内区。当细胞因子与胞外区结合后，引起多个受体单体的聚合，每个聚合体的受体单体可以是同一类型，也可以不同。如EPO、G-CSF、GH受体2个同样的单体；IL-1，GM-CSF，IL-6受体是2个不同的单体；TNF-是3个同样的单体；IL-2是3个不同的受体。 c.离子通道耦联受体 ：细胞表面一些神经递质的受体，自身是一些离子通道，或者与离子通道相耦联。当与配体结合时，受体构象改变，通道开放，离子进出细胞，引起电兴奋。,早期安全性评价（Earl

17、y Safety Evaluation),早期安全性评价可以帮助科学家们更早了解先导化合物，有时也是先导化合物优化的一部分。通过细胞，动物和计算模型来获得新化合物的相关信息，了解该新化合物在动物模型中的效果，并预测其在人体中的行为。早期安全性评价主要包括两部分：药物（代谢）动力学（pharmacokinetics)和毒理学(toxicology),Absorption into the blood, 吸收Distribution to the site of action in the body,分布Metabolism or how it is broken down in the body

18、, 代谢Excretion out of the body, 排泄,药物动力学 （ADME）,毒理学,研究和测定特定剂量下，药物对动物的毒性和副作用,早期安全性评价-ADME,该阶段主要用啮齿类动物（小鼠、大鼠）进行研究，在特定情况下会考虑用大动物，如犬、猪或猴子等。一般在后期研究中才会用到大动物。,药动学参数,早期安全性评价-毒性研究,毒性研究包括两类：急性毒性和长期毒性急性毒性是指机体（动物）一次性或短时间内（24小时）多次接触外源性化合物后短期内所产生的毒性效应。长期毒性是指机体长期连续或反复接触外源性化合物后所产生的毒性效应。长期毒性一般包括一周或两周，更长时间包括4周，8周甚至数年。

19、早期安全性评价只做一周或两周的动物试验。长毒试验通过剂量爬坡获得动物对该药物的最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD)。毒性试验主要观察给药后动物的体重、摄食摄水量、症状、死亡、血液生化、肝活性、尿液以及动物出现死亡时进行组织病理切片。药物化学家根据早期安全性评价的结果，确定是否进一步优化先导化合物,先导化合物的优化,在该阶段，生物学家和药物化学家一起努力使先导化合物更安全更有效。这是基于各步骤知识复杂和反复的过程。通常一个或多个先导化合物进行安全评价，合成和筛选。这就是所谓的类似物。类似物测试，其结果是与化合物结构变化相关的生物活性和药理数据。这些用于建立结构 -

20、 活性关系（SAR）。新类似物将反馈到系统的下一个优化步骤中。最终得到优化的先导化合物，进入到临床前研究。进入临床前研究的化合物称为临床前候选化合物。后期的主要研究工作将由医药公司来主导。,临床前研究,临床前研究的主要目标是决定药物是否可以相对安全地用于人体的临床研究，以及药物分子是否显示药理效应而值得进一步的商品化发展。临床前研究是保证首次试用于人类的第一道安全防线一般说来，大约有80%以上的候选药物分子在临床前研究阶段中被淘汰。在临床前研究进行的同时，主办者还应该考虑人体临床饰演的计划方案和准备IND的申请资料。设计合理、严密的临床前研究设计师全部药品研发活动中提高效率不可忽视的关键因素。

21、它可以减少临床试验失败的机率，大大缩短研发时间和减少开支。,临床前研究的主要内容,合成、生产和控制（Chemical、Manufacture & Control)制剂（Pharmaceutics)药理学(Pharmacology)药效动力学（Pharmacodynamics)药代动力学（Pharmacokinetics)毒理学(Toxicology)急性毒性试验（acute toxicity testing)重复给药毒性试验（repeat dose toxicity testing)长期毒性试验（long term toxicity testing致癌性试验 （carcinogenicity

22、toxicity testing)生殖毒性和致畸性(reproductive toxicity )基因毒性试验/致诱变性（genotoxicity/mutagenicity)毒代动力学（toxicokinetics)其他,合成、生产和控制（CMC),确定合理价格的起始物料优化合成工艺以及纯化工艺晶型/盐型研究结构确证中间体批量放大、最终化合物从毫克级放大到克级、公斤级，产品纯度符合要求申报工艺的确认质量研究分析方法开发/验证影响因素试验长期/加速稳定性试验化合物的生产是影响研发进度的关键因素,制剂-处方前研究(preformulation),制剂-处方前研究(preformulation),晶

23、型研究决策树,很多时候，候选化合物物理性质不是很理想，需要通过晶型/盐型研究，获得比较理想的固体晶型。,制剂处方/工艺研究,临床前制剂处方研究主要获得用于I期临床研究用的简单处方。有时候由于各种原因在这个阶段需要更广泛的处方研究。简单的处方包括将药物放到瓶中（临床试验时，将溶液加到瓶中给病人服用）或药物粉末装到胶囊中（需要的话会加一个或两个辅料）体内体外相关性的研究。体外药物溶出度检测，如片剂或胶囊。制药公司一般使用人工胃液和人工肠液模拟药物在胃中和小肠中的溶出。通过对溶出度考察，预测药物在体内的溶出情况。制剂给动物服用后考察在体内的药动学参数，了解药物的口服生物利用度。制剂的质量研究：含量、

24、水分、晶型、杂质、含量均匀度确保制剂质量的一致性,制剂处方/工艺研究,长期/加速稳定性研究。在辅料相容性研究中，药物和辅料的相互作用有时候不是很明显。制剂进行高温高湿试验，有助于了解药物在制剂中的稳定性。稳定性研究必须考虑到临床研究的时间。如果临床研究进行6个月，则需要6个月或更长时间的稳定性数据。要确保制剂质量在临床研究期间包括运输和贮藏的时间没有明显变化。虽然一些化合物可能I期临床不通过，但是制剂研究人员不仅要考虑制剂用于I期临床，还要考虑用于II期临床和III期临床研究。针对一些特殊疾病，需要开发特殊制剂比如贴片、速溶片、鼻喷剂、多剂量吸入剂、注射剂、速释惑缓释片剂或胶囊。临床制剂的包装

25、系统的研究，包装材料相容性研究。包装方式和包装材料要确保在运输、贮藏和使用时制剂的稳定性。临床用原料药和制剂的生产要在符合GMP条件下进行，确保产品的质量、安全性和有效性。符合药品药事法规。在临床申报时，FDA或CFDA会进行现场核查，如果核查不通过，则进入IND审评。,药理学研究,研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。药物效应动力学（pharmacodynamics）:简称药效学。研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等

26、。药物代谢动力学（pharmacokinetics）:简称药动学。研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律、影响药物疗效的因素等。,药理学研究,主要药效学：一般要求有两种动物、两种方法以上、两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等；一般药理学：一般要求23个有效剂量、临床给药途径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响；药代动力学: 一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布排泄试验。,临床前毒理学研究,涉及全身毒性和局部毒性研究，是为新药临床用药的安全性提供试验

27、依据，并为临床毒副反应检测提供重要信息。毒理学评价总的要求：找出毒性剂量 Toxic Dosage确定安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote确保临床用药安全,临床前毒理学研究的意义,通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能性，

28、并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。,临床前评价局限性,种属差异：假阳性或假阴性试验动物数量有限健康状态不同研究方法的局限,急性毒性试验,最大耐受量试验最大给药量试验限量试验LD50试验,最大耐受性试验,多用于毒性较小的药物研究动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物1020只；大动物46只 雌、雄各半。符合统计要求给药途径： 临床给药途径试验对照：观察时间：714天 大体解剖 如有改变病理结果与评价: 描述动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程。提供不引起动物死亡的最大剂量。,最大给药量试验,多用于中药

29、和毒性较小的其他药物研究具体要求可参照最大耐受量试验评价药物以最高浓度和最大容积给药的剂量限量试验 低毒药物，口服给药：5g(或ml)/kg 动物数一般5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4-6小时，观察14天，如无死亡，不必进行更高剂量。 如果动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量,LD50试验,动物：小鼠、大鼠等 一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径试验对照:观察时间：14天，大体解剖 如有改变病理检查结果与评价：描述动物出现与药物相关的毒性反应、发生发展过程。列表计算LD50值，提供统计方法。提供动物单次给药后引起50%动物死亡的剂量,长期毒性研究,超过有效（临床

30、）剂量数倍或数十倍、临床周期3-4倍以上的剂量设法发现毒性反应的剂量、剂量与毒性关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险提供临床试验初始剂量和指标等重要参数,长期毒性研究,动物大鼠、犬或敏感动物（如猴）创新药2种以上根据周期长短确定每组动物数大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只恢复期：一定数量注意：试验结束：小动物每组应满足统计学要求 大动物应满足毒理学评价要求,长期毒性研究,给药时间与频率临床给药周期的3-4倍 反复、长期或植入按啮齿 6月；非啮齿 9月连续给药、周期短

31、 - 每天给药1个月- 6天/周给药 每天给药时间一致掺食给药 - 证明稳定、均一 给药途经 拟订临床给药途径 替代途径说明,长期毒性研究,给药剂量与容积 给药剂量 - 根据不同毒性的药物 - 根据动物体重增长调整给药容积按要求给药剂量 一般3组原则： 高剂量 - 出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性,长期毒性研究,对照组 - 与给药组动物数基本相等 - 按试验目的 阴性对照组、溶媒对照组等观察时间与指标 观察周期、依据 指标全面、针对特点 体重和进食量每周测1-2次 周期3月的，1/3动物检查中期主要指标 如发现异

32、常可适当增加检查次数,长期毒性研究,观察指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学和血液生化指标 血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类） 尿液生化指标（非啮齿类） 脏器重量和脏器/体重系数 重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片 死亡情况 恢复期观察结果 实测数据、数据处理、统计方法及统计结果,毒代动力学（Toxicity kinetics）考虑要点,毒代动力学是药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验评价药物全身暴露（Exposure）状态、测定AUC、Cmax 和Ct通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信

33、息有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异,过敏性、溶血性、刺激性试验,不同剂型、途径- 过敏试验- 刺激性试验- 溶血试验- 光敏试验,试验主要步骤：动物与数量：白色家兔，每组一般3只以上剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式给药容积：根据试验部位给药速度：iv 、id观察时间：一次或多次观察指标：局部及周围组织肉眼与病理检查结果：描述刺激的反应程度，并进行评分，必要时恢复期观察结果评价与结论：评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤,过敏试验,全身过敏试验白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度通常等于或

34、大于临床浓度阳性对照药：10人血白蛋白或卵蛋白皮肤过敏试验白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度通常等于或大于临床用药浓度阳性对照药：2，4二硝基氯代苯试验主要步骤：描述过程 剂量设置：提供依据 试验对照：阴性对照 、阳性对照 致敏/激发：次数和时间间隔 给药途径：致敏/激发途径 观察时间：间隔、总周期 观察指标：不同时间的过敏反应表现 结果：描述反应程度，并进行分级 评价与结论： 评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性,溶血试验,试管法（最常用） 分光光度法 红细胞计数法：体外/体内试验方法：选择考虑药物浓度：选择依据试验对照：阴性对照、阳性对照（视情况）试验材料：细胞来源、悬液制备观察

35、时间：2-3 小时观察指标：溶血、凝聚判断标准：第3管在2-3小时内无溶血- 合格 凝聚- 判定真/假结果：有无溶血或凝聚；如出现，为第几管并描述评价与结论：评价制剂是否合格。对出现溶血或凝聚现象进行解释,应注意的问题,刺激试验 - 单独进行应考虑临床用药次数 - 给药速度、浓度与刺激性 - 外用药：配置和试验条件过敏试验 - 阳性对照组溶血试验 - 观察时间短 肌肉注射缺项试验结果 - 出现阳性结果的解释过敏试验、刺激性试验、溶血性试验一般对注射制剂会要求进行。,基因毒性试验/致诱变性试验,或称致突变（遗传毒性）试验。试验内容包括： 微生物回复突变试验哺乳动物培养细胞染色体畸变试验啮齿类动物

36、微核试验,微生物回复突变试验,对照药：阳性 、阴性、S9对照菌株：来源、名称、保存条件、菌株数浓度：根据药物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代谢活化剂：S9试验方法：参考依据与具体操作结果与判定：判断依据、统计、回复突变数，重复性。阳性结果- 基因突变、果蝇试验结论：对是否产生的微生物突变进行评价,啮齿类动物微核试验,对照药：阳性对照、阴性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数和时间间隔试验方法：骨髓采样时间、标本制作、镜检结果判定：依据、微核率、统计、重复性 阳性结果USD、SOS试验结论：评价是否产生微核率增加、剂量关系,哺乳动

37、物培养细胞染色体畸变试验,对照药：空白、溶剂、阳性、S9细胞：名称、来源- CHL药物浓度：3组，高-50%细胞抑制代谢活化剂：S9试验方法：预处理、细胞收获、镜检结果判定：依据、统计、染色体畸变率/类型阳性结果-显性致死/精原细胞试验结论：对是否产生染色体畸变进行评价,生殖毒性试验,一般生殖毒性-I段 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力致畸敏感期毒性-II段对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性围产期毒性-III段 对子代动物的影响,生殖毒性试验研究,对照药：阴性对照、必要- 阳性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、 性别、年龄、饲养

38、条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数、起始时间与间隔指标：观察样本、列表结果判定：依据、统计、发生率、评价结论：分别对动物的I-III段的生殖发育影响总结包括生殖细胞（精子与卵子）、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成和发育，分娩和哺乳等,致癌性试验- 短期致癌试验、长期致癌试验,除了创新药，一般不涉及该部分试验 是否进行应在获得一定的相关信息后才能确定，目的是检测受试药物对动物的潜在致瘤性，以下情况应考虑：- 非肿瘤病人的重复给药- 临床连续给药时间大于6个月- 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物- 有明确遗传毒性的化合物- 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物- 连续重复给药的毒性试验

39、中有癌前期病变证据- 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变,依赖性试验,药物依赖性试验具有精神神经作用的药物需要进行相应试验 身体依赖性试验 镇痛药 镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验精神依赖性试验,临床前研究的局限性,毒性试验必须使用大量的动物，其过程需要大量的资金和时间，也不是所有情况下人对药物的反应（例如药效和毒性）都可以通过动物试验结果预测出的。各动物种属的药代动力学ADME和临床特性差异极大，以及动物年龄的不同和机体适应性的改变使对剂量-毒性关系的解释不很准确。用动物实验数据推理到人类，其结果仅仅是参照基数临床前的各种试验为研究药物的安全性

40、和有效性提供了大量数据和信息，但毕竟药物在动物身上的反应与人体反应有所区别，新药的研发最终必须以人类为研究对象的临床试验结果为依据,IND申报,为了研究药物在人体上的有效性和安全性，新药研究单位需要向政府监管部门提交临床前的研究资料申报临床研究。欧美国家的申报要求采用CTD或eCTD形式进行申报CTD分为五部分: 第一部分 （非通用）: 各国规定文件 第25部分（通用） : CTD-Q-质量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非临床研究报告）CFDA申报资料也逐渐要求采用CTD格式。,CFDA对化学药品注册申报资料要求,新药临床研究,临床研究一般包括四个阶段，即，首次试用于人类（健康受试者）

41、的一期临床研究，试用于少数患者的二期临床研究，有上千患者参加的三期扩大临床研究，以及上市后进行实用验证的四期临床研究前三期为新药上市前必经阶段，第四期为药品上市后的监督性研究。,新药临床试验研究重要性,动物试验只能发现1/32/3的人体不良反应。在动物体内无法体现的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眠、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等。而有时候，动物试验中也会出现假阳性的结果药物临床试验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径,新药临床试验的分期及基本要求,药物临床试验不同分期的样本量要求,I期临床试验一般为203

42、0例，有时会到100例II期临床试验多中心临床试验，一般试验组不少于100例III期临床试验更大规模的多中心临床试验，要求试验组不少于300例。如为双盲试验设计，则至少为300例；如为单盲试验设计(试验组和对照组并非1:1的比例），则只需满足试验组不少于300例IV期临床试验不少于2000例随机对照临床试验多中心临床试验，一般不少于100对。如为多个适应症，则每个主要适应症的病例数不得少于60对生物等效性试验（BE试验）一般为1824例。根据药物的特性，可适当调整样本量的大小（变异越大的药物所需的病例数越多，目前国外最多有做到100多例的BE试验）,药物临床试验不同分期的受试者选择,I期临床试

43、验一般选择健康志愿者，必要时可选择患者（如抗肿瘤药物）IIIV期临床试验和随机对照临床试验均选择治疗药物的适应症人群作为受试者，且在入选临床试验之前须首先签署知情同意书生物等效性试验（BE试验）国内相关法规规定必须选择健康男性志愿者，而国外则可选择健康女性志愿者。必要时可选择患者(如抗肿瘤药物）,药物临床试验不同分期的盲法选择,I期临床试验一般采用安慰剂对照的双盲试验设计II、III期临床试验和随机对照临床试验优先选择双盲试验设计，如可以选择阳性对照药，则口服固体制剂在大多数情况下采用双盲双模拟的实验设计难以做到双盲的，退而求其次，可考虑采用单盲的试验设计（如注射剂、滴眼液或有特殊包装的品种）

44、IV期临床试验和生物等效性试验一般采用开放的试验设计，不采用盲法,药物临床试验不同分期给药剂量的选择,I期临床试验根据动物试验的相关数据来推算人体初始给药剂量单次给药：在确定初始给药剂量后，再结合相关专家的意见和思路，设计89个剂量递增所用的剂量组多次给药：从单次递增给药剂量中选择23个剂量组进行连续多次给药II期临床试验根据I期临床试验结果，从给药剂量组中选择几个剂量作为II期临床试验的给药剂量（一般会选择23个左右）。在临床试验过程中，对受试者分别使用不同的剂量，以确定疗效和安全性较好的剂量,药物临床试验不同分期给药剂量的选择,III期临床试验将从II期临床试验结果中筛选出12个剂量，进行

45、更大规模的多中心临床试验（一般上市的规格就根据III期临床试验结果而定）IV期临床试验上市后的临床试验，因此参照说明书中的用法用量即可。随机对照临床试验参考原研开展的临床试验中的给药剂量、人种差异、体重年龄等因素，进行国内临床试验给药剂量的确定生物等效性试验（BE试验）一般口服单规格剂量即可。如浓度太低检测不到，可适量加大服用剂量,NDA申报-生产上市申报,完成临床研究后，进行新药申报，进行生产上市销售申请需要递交的资料概述主要研究信息汇总表药学研究资料非临床研究资料临床试验资料,参考文献,新药注册管理办法CDER handbook-FDAWhy Are Drugs So Expensive?药物设计学-仇缀佰高通量筛选技术-王陶新药临床前药理毒理评价申报 药物临床试验基础知识,Thank You,