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1、间质性肺疾病,几个概念,定义：间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease，ILD)是一组累及肺间质、肺泡和/或细支气管的肺弥漫性疾病。肺间质：肺泡间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。肺实质：各级支气管和肺泡结构。,肺间质成分,间叶细胞（结构细胞）：成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周细胞等,炎症及免疫细胞（活性细胞）：单核巨噬细胞、 淋巴细胞,细胞成分,细胞外基质,基底膜、糖蛋白、纤维连接蛋白,结缔组织纤维成分：胶原纤维、 弹性纤维,ILD的共同特征,以弥漫性肺间质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理病变。以活动性呼吸困难为主要症状。影像学表现为双肺弥漫性浸润阴影
2、。肺功能表现为限制性通气障碍和弥散功能降低。,四、分类,间质性肺疾病大约包括180个病种，大约1/3病因已明确，另2/3仍属病因不明类。（一）按发病的缓急可分：1、急性（病理上主要表现为弥漫性肺泡损伤，该型又分为急性期和机化期。属于这一型的代表性疾病有：急性间质性肺炎（AIP）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。）,2、亚急性（病理上属息肉状肺泡腔内纤维化。对激素治疗有效，纤维化有可逆性。这一型的代表性疾病有过敏肺泡炎（IAA），闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）3、慢性（病理过程进展缓慢的肺泡腔内的纤维化及发展为蜂窝肺），其主要代表疾病是特发性肺间质纤维化（IPF）。,发病机制,致病因
3、子对肺间质的损伤肺泡炎(可自限或治愈、好转)；机体对损伤的修复(失控)肺纤维化(无法逆转/继续发展)。,病因已明 病因未明 吸入无机粉尘 特发性肺纤维化 二氧化硅、石棉、滑石、煤、铝、 脱屑性问质性肺炎 锡、钡、铁 胶原血管疾病 吸入有机粉尘 SLE、类风湿性关节炎、强直性脊椎 霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、饲鸽者病 炎、多发性肌炎皮肌炎、干燥综合征 放射线损伤 结节病 微生物感染 组织细胞增多症X 病毒、细菌、真菌、卡氏肺孢子虫病 肺肾出血综合征 药物 特发性肺含铁血黄素沉着症 细胞毒化疗药物 Wegener肉芽肿 癌性淋巴管炎 慢性嗜酸粒细胞肺炎 肺泡蛋白沉着症 遗传性肺纤维化 结节性硬化症、神经
4、纤维瘤 肺血管床间质性肺病,ILD分类病因分类,Group 1 Group 2 IPF* 30/100 30.0(18/60)ILD (胶原性疾病) 17 /100 10.0(6 /60) SLE 5 /100 5.0(3 /60) RA 7 /100 3.3(2 /60) 硬皮病 3 /100 1.7(1 /60) 皮肌炎 2 /100 肉芽肿ILD 42 /100 41.7(25 /60) 结节病 19 /100 21.7(13 /60) 嗜酸细胞肉芽肿 11 /100 5.0(3 /60) 高反应性肺炎 8 /100 6.7(4 /60) 血管炎 4 /100 8.3(5 /60) 药物
5、反应 1 /100 10.0(6 /60)石棉、硅盐 6 /100 5.0(3 /60) 3.3(2 /60)其它 /100,Spectrum of Patient Diagnoses With ILD,几个容易混淆的概念,ILD (Interstitial Lung Disease)IIP (Idiopathic interstitia pneumonia,)IPF(Idiopathic pulmonary fibrosis),诊断方法,病史：职业接触史，既往病史。胸部X线检查：双肺弥漫性磨玻璃样、网格条索状、结节状或片状阴影。胸部CT:尤其是HRCT。肺功能：以限制性通气功能障碍为主，伴弥
6、散功能障碍。支气管肺泡灌洗细胞分类计数。肺活检：确诊重要手段全身检查了解是否是其他系统疾病的肺部表现。,ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.,CLASSIFICATION OF IIP(IMMUNOCOMPETENT HOST),Idiopathic pulmonaryfibrosis/Usualinterstitial pneumonia(UIP),Desquamativeinterstitialpneumonia(DIP),Respiratorybronchiolitis-associatedinterstitial lung
7、disease(RBILD）,Acuteinterstitialpneumonia(AIP),Nonspecificinterstitialpneumonia(NSIP),Idiopathicinterstitialpneumonia(IIP),IPF,特发性肺纤维化(IPF) 亦称隐源性致纤维化肺泡炎（cryptogenic fibrosing alveolitis, CFA），为ILD的代表性疾病。Hamman和Rich分别于35年和44年首先报道。 发病年龄：40-70岁。2/3的发病年龄超过60岁。男性稍多于女性，绝大多数为慢性型。美国每年的发病率为：男性：10.7/100,000,
8、女性：7.4/100,000, 估计其总的发病率为：3-6/100,000预后差，平均存活4-6年，5年生存率30-50%,定 义:,IPF是一种与UIP有关的慢性肺间质纤维化的特定的疾病类型，病因未知。诊断需有病理活检表现为UIP的证据，并包括以下临床特征：除外其它已知病因的ILD，如药物性等。肺功能异常：VC降低、FEV1/FVC升高、DLCO降低胸片、HRCT改变 -ATS&ERS 1999,病理,普通型间质性肺炎(UIP)是IPF基本的组织病理改变。IPF不包括：脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管相关性的间质性肺炎（RBILD）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴性间质性肺炎（LI
9、P）急性间质性肺炎（AIP）隐源性机化性肺炎（COP) -1999,ATS&ERS,发病的危险因素,吸烟药物慢性的食道胃反流环境因素感染遗传背景,病理:普通性间质性肺炎（UIP),UIP是诊断IPF的基本病理类型UIP的病理特点病理改变具有异质性,“轻重不一，新老并存”。 病理表现为：肺间质炎症、纤维化和蜂窝样病理改变以肺外周和胸膜下最严重,病理:普通性间质性肺炎（UIP),高倍镜观察，显示肺泡上皮增生，其下的纤维母细胞灶形成,IPF病理改变,纤维母细胞形成，有淡蓝色的粘液背景，示病变（纤维化）进展,IPF病理改变,肺泡间隔纤维性增厚，胶原沉积和片状的疤痕灶,X ray,胸片：常常在出现症状以
10、前，胸片可以有双肺底的网状改变。但胸片正常，不能除外早期的UIP改变。高分辨 CT（HRCT）：1-2mm厚的扫描，可以早期诊断IPF磨砂玻璃样改变；早期肺泡炎的改变网格状影；纤维化改变结节或小片状影：增生（肉芽肿）和肺泡炎蜂窝肺 晚期改变这些改变可以混合存在,IPF的CT征象,IPF的HRCT征象,Slide courtesy of G Raghu, MD.,肺功能:,限制性的肺功能损害：VC、TLC、FRC、RV减低FVC、FEV1减低FVC/FEV1正常或增加DLCO 降低比VC降低更早、更明显肺毛细血管床减少通气/血流比例失调弥散功能障碍,血气,低氧和低碳酸血症改变；主要原因：通气/血
11、流比例失调。晚期CO2潴留。,BAL,其诊断价值有限 间质性肺病患者的效应细胞总数可达正常的2-3倍，细胞类型的比例亦根据病种不同而异，如结节病淋巴细胞增加；特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数。 70-90% 中型粒细胞增加5%， 40-60% 嗜酸细胞增加5%。 10-20% 淋巴细胞增加。但孤立性的淋巴细胞增多少见（10%）。,肺活检,胸腔镜肺活检(TGLB) 优先考虑采用开胸肺活检(OLB)：创伤较大，但多数可确诊。 经纤支镜肺活检（TBLB）：创伤小、阳性率较低。不能确定UIP,实验室检查,对诊断意义不大血沉增快血清免疫球蛋白增多LDH增高,放射性核素扫描,用67镓聚集于慢性炎性组织，其
12、敏感性可达90，但特异性较低。 系无创伤性，结合其他检查，如肺活检和支气管肺泡灌洗，对肺泡炎的发现及疗效考核有一定价值。,诊断确诊（ ATS&ERS,2000）,依靠病理活检，病理改变符合UIP，排除其他已知的可引起ILD的疾病肺功能检查提示限制性通气功能障碍伴弥散功能降低胸片、HRCT显示双肺网状或/和蜂窝肺及/或毛玻璃样的改变。,满足以下4条主要标准及的次要标准,诊断临床诊断（ ATS&ERS,2000）,主要标准,1、除外其它ILD，如药物性等2、肺功能异常：VC降低、FEV1/FVC升高、DLCO降低。3、胸片、HRCT显示双肺网状或/和蜂窝肺及/或毛玻璃样的改变。4、TBLB或BAL
13、显示没有其它疾病的特征。,次要标准,1、年龄50岁2、逐渐发展的无原因的呼吸困难。3、病程3月4、双肺吸气相的罗音（干罗音或veclro罗音）。综合病史、体征、X线、BAL、肺活检进行。,鉴别诊断,以下疾病的临床表现与UIP相似，但病理改变有差别脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管相关性的间质性肺炎（RBILD）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴性间质性肺炎（LIP）急性间质性肺炎（AIP）隐源性机化性肺炎（COP）,急性间质性肺炎（AIP）,罕见的爆发性肺损伤:特发性ARDS？发病急骤（数天-数周）发热、咳嗽、气短病理：肺水肿、肺泡透明膜形成及弥漫性肺、间质纤维组织增生弥漫性肺泡损伤（D
14、AD）高死亡率（60%患者在6月内死亡）,急性间质性肺炎（AIP）,胸片早期多为双肺中、下野多数点片或斑片影；后期为弥漫性网状、条索状及斑点状影，并逐渐扩展至中、上肺野，尤以外带为明显。 偶见气胸，胸腔积液和胸膜增厚。CT: 双肺纹理增粗，结构紊乱及斑片状阴影和支气管气影征，或双肺满布线状、网状、小结节状、小蜂窝样影及支气管扩张影像,几种肺间质性肺炎的病理特点,特发性间质性肺炎Idiopathic interstitial pneumonias, ILP,特发性IIP按病程分类急性：病理学符合DAD，临床见于AIP亚急性：病理改变以肉芽型为主，临床见于BOOP、NSIP、过敏性肺泡炎等。慢性:
15、 IPF/UIP,治疗,糖皮质激素免疫抑制剂细胞毒性药物干扰素肺移植,ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646,IPF治疗,糖皮质激素其他免疫抑制剂硫做嘌玲环磷仙胺抗纤维化药秋水仙碱D-盐酸青霉胺IFN-IFN-甲苯吡啶酮,抗氧化剂谷胱苷肽N-乙酰半胱氨酸其他抗中性粒细胞黏附抑制纤维化因子,激素 口服强的松1 mg/kg剂量(5060 mg/d)，若临床有效可维持8周左右，然后逐渐缓慢撤至维持量即0.25 mg/kg/d，降至维持量需数月时间，维持量也常经数月之久，于是总疗程多在半年至一年或更长。激素治疗的有效率仅10-30%,治疗,治疗
16、,不适合激素治疗的指征：年龄大于6065岁合并冠状动脉心脏病、糖尿病、溃疡病、骨质疏松等IPF终末期（蜂窝肺） 若患者年龄大于6065岁，病情不稳定者使用低剂量口服激素+吸入激素治疗,治疗,激素治疗失败者改用其它免疫抑制药物如环磷酰胺，氨甲喋呤(MTX)等。免疫抑制剂 环磷酰胺，氨甲喋呤等，其疗效仍有待确定。肺移植IPF是可以采用肺移植手术治疗的疾患。自1980年以来已有6400例肺移植，由于供肺不足，常需等侯2年以上，目前2年存活率达60%65%，5年存活 约为40%。,结节病 (Sarcoidosis),一）概述是一种病因末明、多器官受累的肉芽肿性疾病。以肺脏和双侧肺门淋巴结受累最常见特征
17、性的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成多见于中、青年人，女性略高于男性，寒冷地区较多多呈自限性，预后多良好；出现器官衰竭危险或呈慢性进展时，糖皮质激素是主要治疗手段,二）病因和发病机制：不清楚,三）临床表现（Clinical features）,是多系统性疾病，表现与受累脏器有关，急性少见，隐匿亚急性或慢性起病常见缺乏特异性，约2/3无症状，体检发现全身症状可有发热、乏力、消瘦、盗汗等胸内结节病 肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最常见，占90%以上。表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。可有活动后气短，甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸,肺外结节病,器官/系统 发生率(%
18、) 主要临床表现 眼 2025 虹膜睫状体炎，角膜、结膜炎 皮肤 2025 结节性红斑、冻疮样狼疮、斑丘疹 浅表淋巴结 2030 多为轻度肿大，活动佳，无触痛 肝脾 1020 肝肿大、脾肿大 神经系统 10 脑神经麻痹，神经肌病，脑肿瘤，脑膜炎 骨关节 510 多发性关节炎、指骨囊性变 心脏 5 心律失常 内分泌系统 210 高钙血症,四）实验室和其他检查,1.血液检查 SACE增高有价值。ESR增快、血清球蛋白、C反应蛋白增高等2. PPD 约2/3患者5IU呈阴性或极弱反应 3.结节病抗原（Kveim）试验 阳性率达75-85%无标准抗原、应用受限4.BALF检查 淋巴细胞和多核细胞升高，
19、主要是T辅助细胞增高，CD4+、CD4+/CD8+比值明显增高，对提示病变活动有意义5.组织活检 诊断结节病的重要方法（阳性率7090%），建议多处活检 6.67Ga肺扫描 协助诊断和判断活动性，特异性不高,五）分期,根据X线表现把结节病分为5期，以I、期为常见 0期 肺部X线阴性，肺部清晰 I期 两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右 支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常 期 肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影 期 仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大 期 肺纤维化、肺大泡、肺囊肿的改变,两侧对称的土豆状肺门肿块，边缘清楚，密度均匀为典型肺门及纵隔淋巴结肿大,非干酪样结节病肉芽肿， 由类上皮组织细胞、多核巨
20、细胞、淋巴细胞及成纤维细胞构成,六）诊断,结节病的诊断应符合三个条件:临床表现和X线表现与结节病相符合活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节除外其他原因引起的肉芽肿性病变,六）诊断,建立诊断以后，还需要判断累及器官的范围、分期和活动性病变活动性判断：目前缺乏严格的标准起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血清sACE活性增高、高血钙、高尿钙症、血清或BALF中sIL-2R升高、淋巴细胞10等和67Ga肺扫描阳性，提示属于活动期,六）鉴别诊断,结节病需与下列疾病进行鉴别 肺门淋巴结结核 淋巴瘤 肺门转移性肿瘤 其他肉芽肿性疾病,七）治疗,胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺功能正常I期、期
21、和期患者，每3个月复查胸片和肺功能等，无进展则不需治疗其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，没有成熟的治疗经验，仅用于糖皮质激素治疗效果欠佳的病例,恶化或症状明显胸内型及胸外型结节病患者，可用糖皮质激素治疗累及重要器官者，常用泼尼松4060mg/ d，每4周将每天量减少l0mg，减量至20 mg/d后，缓慢减量。可以采用隔天一次顿服的方法。总疗程一年以上未累及重要器官或单纯的胸内型结节病，起始剂量为泼尼松3040mg/d，在2个月内逐渐减量至20mg/d，随后缓慢减量,八）预后,急性起病，经治疗或自行缓解，预后较好慢性进行性，侵犯多个器官、引起功能损害、肺广泛纤维化等患者则预后较差死亡原因常为肺源性心脏病或心肌、脑受侵犯所致。有报道平均5年随访34的病例完全恢复，30改善，20不变，病情恶化和死亡各占8,
