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1、,十香软筋散,骨骼肌松弛药及其拮抗药,Summary, 第一节 概述 第二节 去极化肌松药 第三节 非去极化肌松药 第四节 肌松药的拮抗药, 第一节 概 述,骨骼肌松弛药（Skeletal Muscular Relaxants）,简称肌松药，选择性地作用于骨骼肌神经肌接头，与N2胆碱受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用,作用机制,时效,去极化,非去极化,超短效,短 效,中 效,长 效,肌松药,分 类,避免了（过去）只能通过加深麻醉来获得肌松效果所导致的循环抑制等麻醉风险，扩大了手术范围，提高了麻醉的质量和安全性,重要意义,理想的肌松药具备的条件,1、作用强、起效快
2、、时效短、恢复快、 无蓄积、毒性低2、无组胺释放、心血管及其他不良反应3、消除不依赖肝肾功能4、代谢产物不再具有药理效应5、阻滞性质为非去极化肌松药6、能为抗胆碱酯酶药拮抗,一、神经肌肉接头的兴奋传递,图7-1 神经肌接头的兴奋传导,图7-2乙酰胆碱与胆碱受体结合示意图,离子通道仅在与两个乙酰胆碱分子结合时开放,k+,Na+,Ca2+,k+,k+,k+,k+,Na+,Ca2+,Na+,40k,40k,图7-3 Ach与N2胆碱受体结合离子通道开放,蛋白亚基,内,外,肌松药没有镇静镇痛作用，它只是全身麻醉的辅助药。全麻时应用需保持足够的麻醉深度！,（一）竞争性阻滞 去极化肌松药和非去极化肌松药的
3、作用部位均在接头后膜，两者均与ACh竟争受体上的蛋白亚基的ACh结合部位，但阻滞方式不同：,二、肌松驰药的作用机制,1、去极化肌松药是N2受体的激动药,图7-4 琥珀胆碱的作用机制,2、非去极化肌松药是N2受体的阻断药,图7-5 非去极化肌松药的作用机制,（二）非竞争性阻滞 1、离子通道阻滞：是由于药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉的兴奋传递,二、肌松药的作用机制,（二）非竞争性阻滞 1、离子通道阻滞分为两种：（1）关闭型阻滞：是药物阻塞在离子通道口部，在离子通道关闭时即可发生（2）开放型阻滞：仅在激动药激活开放离子通道后药物才能进入通道内，发挥其
4、阻滞效应，其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率,二、肌松药的作用机制,（二）非竞争性阻滞 2、受体脱敏感阻滞：是受体对激动药开放离子通道的作用不敏感，受体虽与激动药结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放,二、肌松药的作用机制,（二）非竞争性阻滞 2、受体脱敏感阻滞： 表现：在持续应用激动药时，突触后膜上受体的敏感性进行性下降，受体与激动药的亲和力虽增加，但结合复合物的解离延缓，受体恢复原状的速率减慢,二、肌松药的作用机制,（二）非竞争性阻滞 2、受体脱敏感阻滞： 结果：脱敏感受体增加可使正常受体总量减少，脱敏感受体增至受体所产生的终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，
5、则不再发生神经肌肉兴奋传递,二、肌松药的作用机制,突触外胆碱受体：是指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。这类受体正常人很少 在肌纤维失去神经支配等病理情况下，突触外受体大量合成，这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可造成大面积肌纤维膜去极化，引起大量钾外流导致高钾血症,（三）作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触前膜也存在胆碱受体，这些受体兴奋时，使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡，从而加速乙酰胆碱的释放 生理作用：是通过正反馈机制使神经肌组织能适应高频刺激（1Hz)的需要 非去极化肌松药可阻断突触前膜受体，减缓乙酰胆碱由储存部向释放部转运，使乙酰胆碱释放量减少，肌张力出现衰减,二、作用于突触外和突触
6、前乙酰胆碱受体,25%,75%,张力减弱,95%,肌颤搐完全抑制,肌松药安全阈值,三、肌松药的药效动力学,（一）起效时间:临床上常以给药至产生最大肌松效应的时间（二）临床时效:以给药至肌颤搐恢复25%之间的时间（三）总时效:以给药至恢复95%之间的时间（四）恢复指数:以肌颤搐由25%恢复至75%之间的时间,三、肌松药的药效动力学,阿,罗,维,哌,泮,0.2,0.05,0.3,0.05-0.06,0.07,三、肌松药的药效动力学,(五)ED95是指在N2O、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95的药量。各种肌松药效价强度根据其确定,选择性,躯体肌 四肢肌 喉内收肌膈肌 拇内收肌
7、,肌松药引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因： 肌松药带正电荷的季铵基不仅能与N2胆碱受体结合，而且还能阻断N1，M胆碱受体,三、肌松药的药效动力学,临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的作用： 组胺释放，可致外周血管阻力降低、低血压、心动过速、皮肤潮红、荨麻疹，严重者可致肺水肿和支气管痉挛,三、肌松药的药效动力学,肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，不易透过血-脑脊液屏障、肾小管上皮细胞、胃肠道上皮细胞和胎盘 不能口服、皮下、肌内注射给药，只能静脉注射给药,四、肌松药的药代动力学,消除半衰期长的肌松药反复给药时容易引起蓄积作用。肌松药在肾小管内不被重吸收 长时效肌
8、松药主要经肾排泄，较小部分由肝消除 中时效肌松药肾排泄不占主要地位，主要由胆汁消除,四、肌松药的药代动力学,阿曲库铵不依赖肾脏排出，几乎完全通过霍夫曼（Hofmann）降解和酯性水解代谢 琥珀胆碱在体内迅速被血浆假性胆碱酯酶破坏,四、肌松药的药代动力学,影响肌松药作用的因素,年 龄,肾功能不全和肝胆疾病,水电解质和酸碱值的变化,低温和体外循环,麻醉药,其他药物,胆碱酯酶活性, 第二节 去极化肌松药, 首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成串收缩（肌颤） 对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减，在后者，第4个刺激与第1个刺激引起的肌收缩幅度之比，即T4：Tl 0. 9 对强直刺激后单刺激反应没有易
9、化，即无强直后增强（post-tetanic potentiation，PTP）现象,去极化肌松药阻滞的特点,去极化肌松药阻滞的特点, 其肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗胆碱酯酶药增强 反复间断静注或持续静脉输注后，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（ I相阻滞）发展成带有非去极化阻滞特点的II相阻滞 有快速耐受性,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,琥珀胆碱为超短（速）效肌松药作用特点：1.起效快1min2.作用强3.时效短 4到12min,（一）体内过程,1、琥珀胆碱进入体内后迅速分布并被血浆和肝脏中的假性胆碱酯酶快速水解为琥珀酰单胆碱2、琥珀酰单胆碱的作用强度约为琥珀胆碱的2%
10、，但其时效比琥珀胆碱长3、t约为 2-4 min，经肾排泄量在正常人约为2-5%,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,（二）药理作用,1、静注0.8-1.0mg/kg后，1.5-2 min内拇指内收肌肌颤搐达最大抑制，咬肌、咽喉肌等肌松作用在 l min内即达高峰，可维持呼吸暂停4 min，肌张力完全恢复约 6-12 min 2、反复静注或持续静脉输注可维持长时间肌松。但静脉输注30-60min之后产生快速耐受性，输注剂量需要增加,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,（二）药理作用,3、儿童对琥珀胆碱相对不敏感，气管插管量1.5mg/kg，婴幼儿还可肌注，用量1.5-2
11、. 0mg/kg 4、紧急时，琥珀胆碱还可气管内或舌下给药,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,（二）临床应用,1、快速气管内插管（图7-3）、气管镜、食管镜检查等短时操作 2、持续输注可用于较长时间手术 3、困难气管内插管病人,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,图7-6 琥珀胆碱临床应用,（三）不良反应及注意事项,1. 相阻滞2心血管反应3高钾血症4肌纤维成束收缩5眼内压增高,6颅内压升高7胃内压升高8术后肌痛9恶性高热10类过敏反应,一、琥珀胆碱（Succinylcholine）,临床上大剂量或多次重复应用去极化肌松药后,接头后膜神经肌肉阻滞的性质容易发生改变,肌
12、松时间延长,阻滞特征类似于非去极化阻滞 此时已由I相去极化阻滞演变为相阻滞,曾称为双相阻滞或脱敏感阻滞,1、相阻滞,相阻滞经历了从快速耐药期到非去极化阻滞期的发展过程 确切发生机制尚不清楚 临床表现为呼吸抑制延长,可有不同程度的衰减和强直后易化现象 至于用抗胆碱酯酶药拮抗相阻滞,目前尚有争议,1、相阻滞,（1）其发生与用量、维持时间、用药方式和配伍用药物等有关。长时间静脉滴注或反复注射也容易出现（2）容易发生相阻滞的患者 重症肌无力 电解质紊乱 血浆胆碱酯酶异常等,1、相阻滞,（3）促使发生相阻滞发生的药物： 普鲁卡因 利多卡因 恩氟烷 己芴溴铵hexafluo-renium bromide，
13、 血浆假性胆碱酯酶抑制药）等,1、相阻滞,（4）相阻滞的特征,.出现强直刺激和四个成串刺激的 肌颤搐衰减 .强直刺激后单刺激出现肌颤搐易化 .多数病人肌张力恢复延迟 .抗胆碱酯酶药可能有拮抗作用,1、相阻滞,2心血管反应,（1）琥珀胆碱可激动N1、M胆碱受体，引起窦性心动过缓、交界性心律和各种室性心律失常 （2）多发生在自主神经受到剧烈刺激：气管插管或交感神经紧张性相对较高的儿童,3高钾血症,（1）琥珀胆碱引起肌纤维去极化使细胞内K+释放，可导致高钾血症引起严重心律失常（2）下列情况应避免使用： 术前血钾已达5. 5mmol/ L的病人 大面积烧伤 多发性创伤 严重腹腔感染 脊髓或神经损伤等,
14、4肌纤维成束收缩,（1）快速静注琥珀胆碱常发生肌纤维成束收缩。肌肉发达的成人肌纤维成束收缩更明显（2）在用药前3-5min静注小剂量非去极化肌松药可消除琥珀胆碱所致的肌纤维成束收缩,5眼内压增高,琥珀胆碱静注l min后，眼外肌收缩可致眼内压升高 眼内压升高有可能使内容物脱出，对开放性眼外伤病人，应禁用此药,6颅内压升高,1.琥珀胆碱可能与用药后PaCO2升高导致颅内血管扩张、脑血流量增加有关，数分钟后颅内压即开始回降 2.对颅内压己升高而致颅内顺应性差的病人，琥珀胆碱升高颅内压的幅度较大，持续时间较长,7胃内压升高,应用琥珀胆碱后，由于腹肌强烈收缩可使部分病人胃内压有不同程度升高，最高可达4
15、0cmH20 对饱胃病人有可能引起胃内容物反流误吸，应禁用该药,8术后肌痛,(1)琥珀胆碱的去极化作用(2)其对肌梭的牵拉(3)肌纤维成束收缩术后肌痛持续时间多在3天以内,9恶性高热,(1)是一种遗传性疾病，许多药物可诱发其发生，尤多见于琥珀胆碱与氟烷合用的病人 (2)临床表现：下颌不松、肌僵硬、高热、心律失常、酸中毒、肌球蛋白尿和肾衰竭，甚至因溶血、凝血机制障碍、急性神经系统损害而死亡,10类变态反应,偶有发生过敏性休克、支气管痉挛原因可能与该药引起组胺释放有关,高钾血症眼内压、颅内压、胃内压增高心血管系统的影响咬肌痉挛 术后肌痛相阻滞 恶行高热 过敏反应和类过敏反应,钾三高心咬痛相高热类过
16、敏,琥珀胆碱不良反应,第三节 非去极化肌松药,按化学结构： 甾类，苄异喹啉类，不对称混合氯化延胡索酸盐（更他氯胺） 按时效： 短效:米库氯铵 中效:维库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、罗库溴铵 长效:筒箭毒碱、泮库溴铵、哌库溴铵、多库溴铵,非去极化肌松药分类,非去极化肌松药的特点, 在出现肌松前没有肌纤维成束收缩 给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐出现衰减 对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化 其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗,一、泮库溴铵（pancuronium）,（一）泮库溴铵（pancuronium，本可松）是人工合成的含有两个季铵基团的甾类长效非去极化肌松药（二）代谢：一部分在肝内代谢羟化，代
17、谢产物中以3-羟基化合物的肌松作用最强，为泮库溴铵的50（三）排泄：肾脏，小部分经胆道排出（四）在临床剂量范围无神经节阻滞作用，也不释放组胺,（五）有轻度抗迷走神经作用和交感神经兴奋作用，并抑制儿茶酚胺在神经末梢的摄取（六）可致心率增快、血压升高和心排出量增加，大剂量时更明显，因此高血压、心动过速及冠心病患者应避免使用（七）在心血管麻醉中与大剂量芬太尼合用，可拮抗芬太尼引起的心动过缓（八）泮库溴铵的ED95为0.07mg/kg,一、泮库溴铵（pancuronium）,（九）起效时间、作用时间和总强度与用药剂量呈正相关（十）静注0.12-0.20mgkg-1，90s后可以作气管插管，临床时效约8
18、0min，恢复指数为25min，90肌颤搐恢复时间为60min（十一）重复用药则时效逐渐延长，出现蓄积作用,一、泮库溴铵（pancuronium）,（一）哌库溴铵（pipecuronium）是一长效甾类非去极化肌松药，肌松作用略强，临床应用剂量无心血管不良反应（二）消除 1、经肾以原型由尿排出 2、少量随胆汁排出 3、部分在肝内代谢 消除半衰期约为100min,二、哌库溴铵（ pipecuronium ）,（三）哌库溴铵的ED95为0.05-0.06mgkg-1。静注0.l mgkg-1后3-3.5min可作气管插管。临床时效70-110min，恢复指数30-40min， 90肌颤搐恢复时间
19、80-90min（四）适用于：冠脉搭桥手术 其他心血管手术 术后不需早期气管导管拔除的病人,二、哌库溴铵（ pipecuronium ）,维库溴铵（vecuronium，万可松）是甾类中效单季铵非去极化肌松药。是泮库溴铵的衍生物，起效增快与药效增强，肝的摄取与消除也增加 突出优点：失去抗心脏迷走神经作用，不促进组胺释放，故对心血管的影响极小,三、维库溴铵（vecuronium）,主要在肝脏代谢和排泄，在阻塞性黄疽及肝硬化病人，其时效延长，但轻度肝功能障碍并不明显延长其时效 维库溴铵15-25经肾排泄，肾衰竭时可通过肝消除来代偿，因此可安全地应用于肾衰竭病人,三、维库溴铵（vecuronium）
20、,作用强度强，但起效快，时效短 ED95为0.05mgkg-1，起效时间4-6min，增加药量可缩短起效时间。静注ED95剂量其恢复指数为10-15min，90肌颤搐恢复时间为30min 气管插管剂量为0.1 mgkg-1, 2-3min起效，维持肌松时间为45min 可用连续输注法维持长时间肌松采用，应用微量注射泵以1.0-1.5gkg-1 min经静脉持续给药,三、维库溴铵（vecuronium）,不释放组胺，适用于心肌缺血和心脏病人 对自主神经系统无明显作用，当应用拟胆碱药、受体阻断药或钙通道阻滞药时可能产生心动过缓，甚至可能发生心搏骤停，因此，需用上述药物时应密切观察心率变化,三、维库
21、溴铵（vecuronium）,罗库溴铵（rocuronium，爱可松）是中效甾类非去极化肌松药。作用强度弱，时效短 主要依靠肝消除，其次是肾消除。肾衰竭并不影响其时效与药代动力学，而肝功能障碍可能延长其时效 对心血管无明显作用，不释放组胺，临床应用剂量无心率和血压变化,四、罗库溴铵（rocuronium）,罗库溴铵的起效时间在所有非去极化肌松药中最快，仅次于琥珀胆碱 ED95为0.3mgkg-1，起效时间3-4min，时效10-15min，90肌颤搐恢复时间34min 静注0.6 mgkg-1，注药90s后可作气管插管，临床肌松维持45min。用量增至l.0mgkg-1，60s即可气管插管,四
22、、罗库溴铵（rocuronium）,阿曲库铵(atracurium，阿屈可林）为双季铵酯型化合物，属中效非去极化肌松药 通过Hofmann消除自行降解。温度和pH升高可加快消除。还可被血中酯酶水解。阿曲库铵在生理pH和体温下即能进行Hofmann消除，应贮存在温度4的条件下 优点是在体内消除不依赖肝肾功能，已成为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,五、阿曲库铵(atracurium）,阿曲库铵的ED95为0.2mgkg-1 临床常用剂量为0.2-0.3mgkg-1，起效时间为4-5 min，临床时效约30min 恢复指数为10-15min，90肌颤搐恢复时间为30min 气管插管剂量为0.5-0.
23、6mgkg-1，反复给药无蓄积作用,五、阿曲库铵(atracurium）,剂量超过临床应用量可能有抗胆碱作用 大剂量快速静注时（1 mgkg-1）可引起组胺释放，发生低血压和心动过速，还可能引起支气管痉挛 减慢静注速度，控制用量以及在注药前先给抗H1和H2受体药可避免这些不良反应,五、阿曲库铵(atracurium）,是阿曲库铵的光学异构体，为中效非去极化肌松药，肌松作用较阿曲库铵强3倍 对自主神经系统作用弱，不释放组胺，无心血管不良反应 体内消除主要经Hofmann消除，其主要代谢产物N-甲四氢婴粟碱主要经肾排泄 顺式阿曲库铵的ED95为0.05mgkg-1，完全阻滞的起效时间为7.5min
24、，2倍ED95量时，起效时间为5min，临床时效45min,六、顺式阿曲库铵(cis-atracurium）,非去极化肌松药与去极化肌松药比较,第四节 肌松药的拮抗药,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药缺乏满意和有效的拮抗药 非去极化肌松药拮抗药： 一、抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostigmine) 吡啶斯的明（pyridostigmine） 依酚氯铵 (edro-phonium） 二、Sugammadex,（一）体内过程,抗胆碱酯酶药是水溶性的季铵化合物 静注后血药浓度在最初的5-10min内迅速下降，以后降低缓慢 主要经肾消除，还经肾小管主动分泌排出其次经肝代谢 起效：依酚氯铵新斯的明
25、吡斯的明 5min 7-10min 10-15min,一、抗胆碱酯酶药,通过与AChE结合，抑制胆碱酯酶活性，使ACh分解减少从而产生拟胆碱作用 还可作用于神经肌接头的前膜引起神经末梢逆向传导，使单一兴奋变成重复刺激反应，从而促进乙酰胆碱释放，增强肌纤维的收缩 还可以作用于受体或离子通道，增加离子流和增强神经肌兴奋传递 新斯的明能直接激动N2受体,（二）作用机制,一、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药可作用于神经肌肉接头及其他部位的乙酰胆碱酯酶 可引起心率减慢、腺体分泌、内脏平滑肌痉挛等 用时要合用抗胆碱药，如阿托品或格隆溴铵，用以消除抗胆碱酯酶药引起的心血管系统、气管和肠道等的M胆碱样不良反应,一、
26、抗胆碱酯酶药,（三）不良反应,二、Sugammadex,布瑞亭（sugammadex Org25969）属于一种新型甾体类肌松药拮抗药,图7-7 sugammadex结构式,图7-8 布瑞亭与罗库溴铵结合,二、Sugammadex,Sugammadex与甾体类肌松药依靠范德华力及氢键1:1相对牢固的复合物。拮抗作用是有选择性的针对甾类肌松药，尤其是罗库溴铵 结合能力强弱：罗库溴铵维库溴铵泮库溴铵 它具有其他肌松药拮抗剂所不具备的特性:即可以在给予肌松药短时间内迅速发挥拮抗作用。,QUESTION,1.不能用新斯的明拮抗的药物是 琥珀胆碱2. 经Hofmann消除的肌松药是 阿曲库铵3. Sug
27、ammadex 选择性的拮抗哪类肌松药 甾类肌松药，尤其是罗库溴铵,教学自检,教学自检,4.关于琥珀胆碱下列说法哪项错误：A 经血浆假性胆碱酯酶水解B 禁用于大面积烧伤，严重创伤，截瘫患者C 可引起术后肌痛D 使颅内压、胃内压、眼内压升高E 可用胆碱酯酶药拮抗,教学自检,5.下列哪种肌松药不依赖肝肾功能代谢 A 泮库溴铵 B 维库溴铵 C 琥珀胆碱 D 顺式阿曲库铵 E 罗库溴铵,课堂小结, 第一节 概述 第二节 去极化肌松药：琥珀胆碱 第五节 非去极化肌松药： 泮库溴铵、哌库溴铵、 维库溴铵、罗库溴铵、 阿曲库铵、顺式阿曲库铵 新进展：不对称混合氯化延胡索酸盐 sugammadex,1. 相阻滞的特征？2. 去极化肌松药与非去极化肌松药的 作用机制？3. 琥珀胆碱的不良反应?4.病例：60岁，女患，梗阻性黄疸，肝功异常，手术时间预计4以上，请同学结合所学知识分析麻醉药物的选择？,思考题,T,H,A,N,K,Y,O,U,T,H,A,N,K,Y,O,U,T,H,A,N,K,Y,O,U,
