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1、一、大型临床试验的意义二、大型临床试验的方法三、大型临床试验设计原则四、临床试验常用设计方案五、大型临床试验的管理规范,一、大型临床试验的意义,1、限制和淘汰了某些疗效不肯定或有害措施 SPRINT-2试验 未见硝苯地平对AMI早期生存率及 再梗死益处 结果：限制硝苯地平在AMI中使用 CAST试验 氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长期 用于抗室性心律失常的治疗,2、纠正小型试验的偏差 LIMIT-2试验 19871992年 英国 累斯特 V MgSO4治疗AMI 2316例 28天病死率24%(P=0.04),ISIS-4试验（1994年） 硫酸镁组 对照组 病例数 27413 27411 病死
2、率 7.28% 6.92% O 一些小型研究提示硝酸酯类 对AMI生存率有益 ISIS-4 GISSI-3 结果正好相反,3、 增加了对某些疾病和治疗学的新认识 80年代初期 老年高血压无须治疗 1991年 SHEP试验 （老年收缩期高血压试验） 治疗可脑卒中发生率 心血管总事件 治疗有益,4、提高临床医师科研能力5、建立协作网，开展一系列临床试验,二、大型临床试验的方法,临床试验根据目的分为两种 一、治疗性试验 ISIS-3试验 GISSI-2试验 STOP试验,二、预防性试验 一级预防试验 美国医师健康试验 WOSCOP试验 二级预防试验 MRFIT试验 4S试验 CARE试验 LIPID
3、试验,影响试验设计的因素 1 研究对象 疾病类型 入选标准 排除标准 确定样本量大小 协作规模大小,2、 处理因素 指外部施加的因素 药物、手术、疗法 非处理因素如年龄、性别、 饮食、心理状况要尽量加以控制 使两组均衡、可比 处理因素须标准化 同一批号药物 早期、后期手术熟练程度应一致 化学检测稳定,3、实验效应指标： 选作临床试验的指标应具备条件： （1）相关性 起码条件 选择特异性指标反映本质 （2）客观性和稳定性 分为客观和主观两种 定量指标客观 定性指标（回答或主诉） 可能客观 可能主观偏见,三、大型临床试验设计原则,1、代表性 试验对象选择应符合统计学中 样本符合总体规律的原则 不同
4、性别 不同年龄 不同程度的病情,2、对照 设立严格对照 对照方式 （1）安慰剂对照 适用条件 试验疾病尚无效果较好的药物， 短期不用药对病情影响不大 （2）标准对照 （3）相互对照 2个或几个试验组相互对照， 如几种药物，对比疗效 （4）自身对照,3、随机性 （ 1 ）简单随机 （ 2 ）区间随机 按试验对象入选先后，分成若干例数 相等之区间 再将每个区组内的对象作随机化分组 试验组和对照组相等，又经随机 （3）分层随机 （4）重复性,(5)盲法 可提高测量之客观性 单盲 病人不知 双盲 病人、医师均不知 三盲 评价结果人员也不知， 不利于保证病人安全 非盲法 外科手术治疗 改变病人危险因素、
5、生活习惯 其他：如溶栓治疗,四、临床试验常用设计方案,一、平行对照试验 每例均随机分配，只接受一种处理因素。 （1）完全随机对照试验 又称单因素设计，最为常用 研究对象随机分至各组 每例只接受一种处理,（2）随机配比设计 试验对象按某些特征或条件配成对子， 减少实验误差，提高效率 配比的主要条件是： 对试验结果有影响之非处理因素 性别、年龄、病情轻重,（3）分层随机设计 先对那些与疾病预后有密切关系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。,（4）析因试验设计 适用于多个因素不同水平的平行对照试验 优点：同一试验解决不止一个问题 较难开展 适用情况： 同时研究多种
6、不同的治疗或措施 多种治疗可以合并使用， 毒性作用危险极小 不同治疗的作用机理不同， 每种可以有不同结局或终点 治疗组合的交互影响慨率较小,二、交叉对照试验 又称轮换试验 是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验 每例可接受2种以上处理因素,EWPHE试验 （欧洲工作组关于老年高血压研究） 安慰剂对照、双盲、分层随机试验 患者60岁 按性别（男、女）分为2层 按年龄（70岁、70岁）分为2层 按有无心血管并发症 分为2层 222=8个亚层,美国医生健康研究 使用阿司匹林、胡萝卜素预防心血管病和减低癌症发生率之一级预防试验 22析因设计 随机对照,设计特点： 双盲 一级预防 220
7、71例均匀分成4组 隔日服用阿司匹林或其安慰剂 隔日服用胡萝卜素或其安慰剂 入选阶段 所有病例服上述二种药物， 有副作用或顺从性差者被剔除 终点 心血管死亡服阿司匹林及安慰剂 癌症死亡服胡萝卜素及安慰剂,ISIS-3试验（第三次国际心肌梗死生存研究）分析比较SK、t-PA及APSAC 三种溶栓剂之疗效分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种抗血栓治疗的疗效6种疗法（32）的析因设计A、B、C 3个亚组间比较溶栓剂疗效 第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝疗效,五、大型临床试验的管理规范,1试验方案设计 目的 主要终点 入选、排除标准 治疗方法 随访方法 编制研究工作手册 印制病例报告表
8、格等,2、人员培训 各地研究负责人、协调员培训 协作会议、总结会议、情况交流、定期出版物,3、组织机构 领导管理委员会 监测委员会 终点事件评估委员会 国际合作中心 资料组 统计组 药品组,4、强调随机对照 5、保持盲法 试验药品和安慰剂一样 6、药品管理 妥善保存 发放、回收有记录 妥善处理剩余药品,7、伦理道德 知情同意书 地区伦理委员会审查通过 受试者自由退出8、资料管理9、定期监测资料 每年一次,10、评估终点事件 11、质量控制 定期公布研究质量报告 表格迟到率 永久中止治疗率 依从性 随访率,12、监查员职责 到所有中心监查至少1次/年 了解进度、发现问题、及时指导13、统计分析 14、总结报告,谢 谢,谢谢！,
