抗病毒治疗的重要性和必要性课件.ppt

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1、慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,慢性乙肝的治疗目标,EASL 指南20091：通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，HCC，改善生活质量和提高生存率。 国内指南20052：持久抑制及消除HBV，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善 生活质量和延长生命。,1. EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 200

2、5,抗病毒治疗的重要性和必要性,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动指数（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,

3、2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,随访13年HCC累计发生率1 (N = 3,653),随访11年肝硬化累计发生率 2 (N = 3,582),基线 HBV DNA (copies/mL),1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究. Chen, et al. JAMA 2006; 295: 65-73. 2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje, et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.,高病毒载量与肝硬化及HCC风

4、险增加相关,慢性乙型肝炎的治疗终点,HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换； 滿意的治疗终点：HBeAg血清转换； 基本的治疗终点：HBV DNA检测不出(实时PCR检测法： 1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法： 检测下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换； 基本的治疗终点：HBV DNA检测不出(实时PCR检测法： 1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法： 检测下限值),EASL Clinical Practice Guidline: Management of CHBJ Hepatolo

5、gy 2009,50:227-242,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点,组织学改善,小结,首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。,国内、外已批准上市的抗HBV药物,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物, 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替

6、卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF) 美国、欧盟已批准 恩曲他滨 (emtricitabine,FTC) 美国已批准 克拉夫定 (clevudine) 仅韩国批准,慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展,IFN 被批准CHB 治疗1,1992,1998,LVD2,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix

7、 (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gas

8、troenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2009,国产恩替卡韦,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较,核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微可口服给药适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化, 干扰素有免疫

9、调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者,抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效,抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效,HBeAg血清转换,HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et

10、al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。,核苷(酸)类似物治疗1年HBV DNA较基线下降平均水平*,* 非头对头研究,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,Log10 Decrease HBV DNA at 1 Year,-3.5,-4.8,-5.5,-6.2,-6.5,-6.9,-5.1,ETV6,LdT

11、4,TDF5,ADV1 10 mg,1. Hepsera package insert. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. 3. Yoo BC, et al. AASLD 2005. Abstract 186. 4. Tyzeka package insert. 5. Heathcote E, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 6. Baraclude package insert.,ADV2 30 mg,L-FMAU3,LAM4,HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin

12、et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗1年的疗效,Normalization of A

13、LT and Histologic Improvement After 1 Year of Treatment,Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68. Dienstag JL, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-25

14、88. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. 2008;359:2442-2455.,*Significant variation in the baseline HBV DNA and ALT between trials.,恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效,恩替卡韦治疗慢性乙肝48周时的病毒学疗效,恩替卡韦(n=354)拉米夫定(n=355),恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313),恩替卡韦(n=141)拉米夫定(n=145),67,HBV DNA检测不出( 300 cps/mL)患者

15、比例 ,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg+CHB,初治 eAg-CHB,拉米夫定失效 eAg+CHB,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。,恩替卡韦对初治慢性乙肝患者 治疗3年的病毒学疗效(日本研究),日本047/053/060研究3年治疗队列,S. Mochida et.等 J. Hepatolgy2008;V48;S2;S262,ETV-05

16、3-060研究中有治疗基线、1年和3年有可评价活检结果的患者共19例,Knodell 坏死性炎症评分,日本ETV-047/053/060：Knodell评分在治疗基线、1年和3年的分布情况,患者数目,Knodell 纤维化评分,恩替卡韦3年治疗初治慢性乙肝患者 肝組织学改变(日本研究),S. Mochida et.等 J. Hepatolgy2008;V48;S2;S262,100%有组织学炎性坏死的改善 63%有纤维化的改善,PCR检测HBV DNA的平均改变(log10 copies/mL),29,ETV 0.5mg:,33,33,33,33,33,33,33,ADV 10mg:,32,3

17、2,32,32,32,治疗期 (周),*主要疗效终点: P0.0001, 4.42*, 6.23*, 5.08, 7.28,ETV N=33,ADV N=32,恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制HBV,小结,恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。,恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药,恩替卡韦在体外(细胞培养)的强效抗病毒作用,野生株 HBV (ETV EC50 = 4 nM)拉米夫定耐药 HBV (ETV EC50 = 29 nM),Levine S, et al. Antimicro

18、b Agents Chemother 2002; 46(8): 2525Seifer M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3200-3208Yamanaka G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:190-193,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera and BaracludeFung SK, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001)Locarn

19、ini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:34983507,恩替卡韦具有高耐药基因屏障,204 180,236 +/or 181,236 +/or 181,恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者,野生株,阿德福韦耐药株,恩替卡韦耐药株,拉米夫定耐药株,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,24%,0%,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,1.2%,1.2%,0.2%,0%,1年,2年,3年,4年,5年,0%,

20、恩替卡韦耐药发生率极低,0.5%,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率,用基因测序法检测以下患者： - 对HBV DNA持续阳性(300拷贝/m1）患者 - 出现病毒突破(viral breakthrough) - 停药时HBV DNA阳性 恩替卡韦治疗慢性乙肝6年累积基因型耐药率 初治患者 拉米夫定耐药患者 治疗1年 1% 6%治疗2年 1% 15% 治疗3年 1.2% 36%治疗4年 1.2% 47%治疗5年 1.2% 51%治疗6年 1.2% 57%拉米夫定耐药患者治

21、疗6年后, 出现基因型耐药和病毒突破者为50%,Tenney DJ, J Hepatology 2009, 50:S10 (abstract 20),美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见,1. Lok A, et al. Hepatology. 2009;50(30). 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. 3. EASL HBV Guidelines. J Hepatology. 2009;50:227-242.,Criteria for HBV DNA, ALT a

22、nd disease stage/grade must all be met If not, guidelines recommend monitoring and consideration of treatment based on individuals age, health status, and stage of infection/disease,强效低耐药抗病毒治疗是达到慢性乙肝治疗目标的重要策略,Jacobson I. J Hepatol 2008;48:687691.,主要治疗目标:持久的病毒抑制,小结,恩替卡韦具有强效、快速抑制HBV作用,同时不易产生耐药，可持久抑制病毒

23、；恩替卡韦具有高耐药基因屏障，耐药率低，对初治慢性乙肝患者，治疗6年的累积基因耐药率仅为1.6，而对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，基因耐药率逐年升高，治疗6年可达57，同时出现病毒突破为50；恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。美肝会AASLD、欧肝会EASL在2009年制订的“慢性乙肝管理指南”推荐ETV、TDF和PegIFN为治疗慢性乙肝的第一线抗HBV药物。,恩替卡韦对慢性乙肝抗病毒治疗的优势 强效、低耐药：可长期有效抑制HBV； 安全性好，无明显不良反应； 可长期口服使用方便； 国产恩替卡韦上市后，价格将合理

24、下降,减轻患者经济负担； 改善病人的依从性。,国产恩替卡韦(润众)的介绍,分散片的概念, 指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能,生物等效性的概念,生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。,马来酸恩替卡韦的临床研究,37,随机、双盲、多中心、阳性药物对照,HBeAg(+)慢性乙肝,HBeAg (-)慢性乙肝,A组（114例）（0.5mg，QD）,B组（114例）（0.5mg，QD）,马来酸恩替

25、卡韦组(0.5mg，QD）,A组（30例）（0.5mg，QD）,B组（30例）（0.5mg，QD）,马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）,基线,24周,48周揭盲,96周,马来酸恩替卡韦临床研究实验设计,5年,入选标准与排除标准,1.诊断为慢性乙型肝炎（符合2005中国指南）年龄在1865岁, 性别不限。2. 血清HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性（雅培）持续24周以上,HBV DNA105copies/ml（广州达安）。3. 1.3ULN血清ALT10ULN。 4. 血清总胆红素（TBIL） 2.5ULN。5. 凝血酶原活动度（PTA）60或凝血酶原时间比正常值延长3 秒6. WBC3.5

26、109/L, PLT80109/L，血清白蛋白35 g/L。7. 肌酐1.5 ULN。 8治疗前24周未规则（12周）用过干扰素、核苷(酸)类抗HBV药物、1胸腺肽等。 9.患者签署知情同意书，依从性好。,1. 合并其它病毒如HAV HCV、HDV、HEV、CMV、EBV等 感染者。 2. 有肝硬化或肝癌者。 3. 在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验， 4粒细胞绝对计数100g/L；B超有占位性病变。 5. 合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者。 6. 合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性红斑性狼疮等。 7. 孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。,观察指标,主要疗效指标治疗后

27、血清HBV DNA较基线下降值次要疗效指标血清HBV DNA转阴率(拷贝/ml ) HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率 血清ALT复常率。 病毒突破率(DNA水平较最低点上升1lg拷贝/mL） 安全性 耐药性 其他,两组基线人口统计学和疾病基本特征,基本特征 A組 B組 P值 (n=137) (n=139)年龄(岁) 32.299.61(18-62) 32.2910.39(18-63) P=0.9980 男性-例数() 101(73.72) 105 (75.54) P=0.7826 HBeAg(+)-例数() 110(80.29) 108(77.69) P0.05HBeAg(-)-例数()

28、 27(19.71) 31(22.31) P0.05HBVDNA水平 (iog10拷贝/m1 ) HBeAg(+) 7.211.00 7.130.97 P=0.5470 HBeAg(-) 6.160.92 6.080.85 P=0.7569ALT(IU?ml) 147.6189.97 153.48104.60 P=0.6174两组基线人口统计学和疾病基本特征无统计学差异，具有可比性。,HBeAg阳性慢性乙肝组疗效分析,两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA水平(lg)的比较,两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA水平(lg)较基线下降值,治疗4周,治疗12周,治疗24周,P值0

29、.05,两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA 检测不出（1000 copies/ml）的比例,P值0.05,两组患者治疗24周，各观测时间点HBeAg阴转的比较,P值0.05,两组患者治疗24周，各观测时间点ALT恢复正常的比较,P值0.05,HBeAg阴性慢性乙肝组疗效分析,两组患者治疗24周，各观测时间点HBVDNA水平(lg)的比较,P值0.05,24周，e-两组病人各次访视DNA(lg)下降值,两组患者治疗24周，各观测时间点 HBVDNA水平(lg)较基线下降值,治疗4 周,P值0.05,治疗12周,治疗24周,两组患者治疗24周，各观测时间点HBV DNA 检测不出（10

30、00 copies/ml）的比例,P值0.05,两组患者治疗24周，各观测时间点ALT恢复正常的比较,P值0.05,两组患者病毒学突破率(%)的比较,两组患者治疗24周，安全性的比较,说明2例严重不良事件的诊断，经过，与药物相关性及转归?,两组治疗24周临床研究总结, 治疗24周后两组血清HBV DNA较基线值分别降低4log和3.93log，无显著性差异；治疗24周后两组血清HBV DNA转阴率两组分别为81%和78%，无显著性差异；治疗24周后两组血清HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率比较无显著性差异；治疗24周后两组血清ALT复常率分别为75%和72%，无显著性差异；治疗24周后两组均未发生病毒学突破；药物安全性好，没有发生与药品相关的严重不良反应。根据马来酸恩替卡韦和博路定双盲、随机对照、多中心研究，24周研究结果，两组在病毒学、血清学、生化学和安全性均无明显统计学差异。,谢谢！,