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1、1,主任医师，教授，医学博士，博士生导师 现任第四军医大学 西京消化病医院 肝病科主任中华医学会内科学分会副主委中华医学会肝脏病学分会委员中华医学会药物临床研究评价委员会委员中华医学会消化分会肝胆疾病协作组委员国家自然科学基金特邀评审专家，中华肝脏病杂志编委。获国家自然科学基金面上项目3项，参与多项国家自然科学基金的合作研究，发表论文30余篇。,韩英 教授,阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗策略:联合替比夫定,SEB1066812,在中国,大量CHB患者使用阿德福韦酯治疗却无法实现有效地控制病毒复制,1.Data source:IMS National sales data 2012年5月,2.
2、P.Marcellin et.al.N Engl J Med 2003;348:808-16,*病毒学完全应答:HBV DNA400copies/ml,SEB1066812,3.Hadziyannis SJ,et al.Gastroenterology.2006;131:1743-1751.,HBV DNA 病毒载量 48周时(log10copies/mL),6,49,0%,20%,40%,60%,80%,100%,3,3,N=124,HBeAg-,192周时发生耐药百分比,ADV治疗至48周病毒载量3 Log10 copies/ml，192周耐药率显著提高,SEB1066812,阿德福韦酯治
3、疗欠佳的患者应及时处理,SEB1066812,无应答、部分应答、病毒学突破的定义,4.Lok AS,et al.Hepatology.2007;45:507-539.,1 log,0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,Nadir,抗病毒药物,6,0,12,18,1 log,2 log,HBV DNA改变(log10 IU/mL),月,病毒学突破,原发无应答,应答欠佳,SEB1066812,患者的依从性与治疗成功具有密切关系,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,5.Preterson,et al.6thCoference ROI1999 abstract#92
4、,SEB1066812,调查189例接受口服抗病毒药物(ADV 和ETV)治疗的E抗原阴性的慢性乙型肝炎患者的依从性(adherence)结果显示：随着治疗时间延长，依从性不佳患者比例也随之增加，两组比例相仿,ADV 组 82 74 58 44ETV 组 107 99 78 46,美国长期抗病毒治疗依从性调查：治疗时间越长，依从性越差,6.Nghiem B.Ha et al.Dig Dis Sci.2011;56:2423-2431.,SEB1066812,对于疗效欠佳的病人，要反复了解患者对药物的依从性，对于依从性不好的病人，首先要提高患者的依从性，对于依从性好的病人，立即改变治疗方案。,S
5、EB1066812,阿德福韦酯应答不佳的优化策略,阿德福韦酯应答不佳,换用替诺福韦,换用恩替卡韦,加用替比夫定,加用拉米夫定,SEB1066812,阿德福韦酯应答不佳的优化策略,阿德福韦酯应答不佳,换用替诺福韦,换用恩替卡韦,加用替比夫定,加用拉米夫定,SEB1066812,7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol.52 j 493500,SEB1066812,对于ADV治疗欠佳的病人，无论是否使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低,这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢
6、性HBV感染成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBV DNA病毒载量2000 IU/mL，接受恩替卡韦单药治疗至少3个月,7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol.52 j 493500,SEB1066812,8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.,SEB1066812,试验设计,至少6个月,先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70）（n=8）,未接受拉米夫定治疗（n=6）,阿德福韦酯,恩替卡韦 1 mg（1次/天）2名病人恩替卡韦2mg/天,至
7、少12个月,该研究纳入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治疗，8例患者先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70），其中6例患者出现耐药。所有患者接受阿德福韦酯治疗至少12个月后，病毒载量均5 log10 copies/mL，随后改为恩替卡韦治疗至少6个月。为了获得更好的抗病毒应答，将2例患者的恩替卡韦剂量增加为2 mg。中位随访15个月（范围8-23）,8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.,n=14,患者人群 HBeAg阳性慢乙肝患者 接受阿德福韦酯治疗12个月，病毒载量5 log10 copies/mL,SEB10668
8、12,阿德福韦酯*,BL 3 6 9 12,ADV,10,8,6,4,2,BL 3 6 9 12 15,恩替卡韦,0,治疗时间（月）,0,2,4,6,8,10,ETV,HBV DNA,ALT,中位HBV DNA（log10 c/mL),8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4,观察到的患者数量,*1例患者接受LAM/ADV联合治疗,8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.,结果-1：阿德福韦酯及序贯恩替卡韦治疗期间的中位HBV DNA和ALT水平,接受过拉米夫定治疗的8例患者情况,SEB1066812,结果-2：阿德福韦酯及序贯恩替
9、卡韦治疗期间的中位HBV DNA和ALT水平,阿德福韦酯,BL 3 6 9 12,ADV,10,8,6,4,2,BL 3 6 9 12 15,恩替卡韦,0,治疗时间（月）,治疗时间（月）,0,2,4,6,8,10,ETV,HBV DNA,ALT,中位HBV DNA（log10 c/mL),6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4,观察到的患者数量,没有接受过拉米夫定治疗的6例患者情况,8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.,SEB1066812,8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):6
10、74-683.,结果-3：换用恩替卡韦后没有患者实现HBeAg血清学转换,SEB1066812,阿德福韦酯应答不佳的优化策略,阿德福韦酯应答不佳,换用替诺福韦,换用恩替卡韦,加用替比夫定,加用拉米夫定,SEB1066812,替诺福韦对阿德福韦酯治疗欠佳患者的疗效,研究设计：患者：160例ADV治疗24-96周时HBV DNA400copies/mL（101例HBeAg+;23%拉米夫定经治;7例拉米夫定耐药）患者替诺福韦治疗至96周,ADV治疗24-96周时HBV DNA400copies/mL,9.Manns,M et al,J.of hepatology 2010 vol.52 S393,
11、SEB1066812,结论：TDF治疗ADV疗效欠佳患者96周时，约3/4患者获得完全病毒抑制,但HBeAg血清学转换率只有10%,患者比例,HBeAg+患者96周疗效,患者比例,9.Manns,M et al,J.of hepatology 2010 vol.52 S393,HBeAg+患者,SEB1066812,整体患者人群,阿德福韦酯应答不佳的优化策略,阿德福韦酯应答不佳,换用替诺福韦,换用恩替卡韦,加用替比夫定,加用拉米夫定,SEB1066812,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,研究设计和入组标准,HBV D
12、NA水平3log10 copies/ml不考虑HBeAg状态和ALT水平.,入组标准:,排除标准:,已证明ADV耐药(rtA181V or rtN236T);HCV或HIV抗体呈阳性哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者合并其他肝脏疾病或其他严重疾病进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌),ADV治疗超过12个月HBV DNA 3 log10 copies/mL(n=109),其他治疗方法治疗（n=29）,分析1年的临床结果,LAM+ADV（n=40）,继续治疗,继续治疗,完成1年的治疗疗程（n=37）,随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）,LdT+ADV（n=40）,随访丢失或转向其
13、他方法治疗（n=5）,完成1年的治疗疗程（n=35）,患者流程图,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,两组患者的基线情况具有可比性,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,结果:12个月时，ADV+LdT组的累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,生化学应答率,生化学应答率相似,病毒学应答率,病毒学应答率相似,结果:12月时两治疗组的生化学和
14、病毒学应答相似,19/25,18/20,30/37,31/35,P=0.269,P=0.377,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,ADV+LAM组有2例患者分别发生rtM204V/I变异和rtL180M变异，1例患者发生rtN236T变异。ADV+LdT组有2例患者发生rtM204V/I+rtL180M变异。,病毒学突破率,3/37,2/35,耐药,10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,SEB1066812,阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时除了考虑改善疗效外还应同时
15、降低肾脏损害风险,SEB1066812,方法:使用eGFR评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害.结果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,累计发生率,11.Kim YJ.Et,al J Gastroenterol Hepatol.2012 Feb;27(2):306-12,34.7%,阿德福韦酯治疗可引起部分患者肾小球滤过率（GFR）降低,SEB1066812,在ADV治疗的病人中ADV是肾功能恶化独立预测因素,12.Ha N,et al.Hepatology 2009;50:727-734.,阿德福韦酯是肾功能恶化的重要
16、独立预测因素因此，对于使用阿德福韦酯患者，需密切监测肾功能,SEB1066812,APASL指南关于ADV/TDF治疗的患者安全性观察的建议,*应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg和/或HBV DNA（IA）*若使用替诺福韦酯或者阿德福韦酯，还应监测肾功能（IA）*若使用用替比夫定治疗时应监测有无肌力减弱(IIIA)*在应用干扰素为基础治疗期间，必须强制性监测血细胞计数和 其他的不良反应（IA）,13.APASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B presented in 2012 APASL,SE
17、B1066812,替比夫定联合阿德福韦酯可改善CHB患者肾功能,SEB1066812,阿德福韦酯和替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功能影响的比较,t治疗/周,图1.ADV和LdT治疗各个访视点CR平均水平,图2.ADV和LdT治疗过程中各个访视点eGFR水平,t治疗/周,14.李小溪等,南方医科大学学报（J South Med Univ）2012;32(6),0.88,0.89,0.89,0.80,0.92,0.92,0 24 52,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,平均肌酐水平（mg/dl）,ADV（N=46）,LDT（N=55）,102.13,103.85,0 24 52,80,1
18、00,120,130,中位 eGFR 水平（ml min-1 1.73 m2）,110,90,104.29,99.59,110.28,119.96,SEB1066812,LdT+ADV联合治疗改善GFR数据,LDT单药治疗组,基线GFR在60-90的患者中,76.2%在76周GFR 90 LDT+ADV优化治疗且,基线GFR在60-90的患者中,64.0%在76周时GFR恢复正常,15.J Hou,et al.J Hepatol,2012;56(S2):S203-204.,EFFORT研究：LdT或 LdT+ADV联合治疗76周，患者GFR改善情况,基线(N),76周(N),90,60 0 0 0 0,60-90 42 1 9 32,60 0 0 0 0,60-90 25 0 9 16,N:患者人数,替比夫定,替比夫定+阿德福韦酯,SEB1066812,总结,对于阿德福韦酯治疗欠佳的病人应及时调整治疗方案联合替比夫定可获得高HBeAg血清学转换率，显著优于联合拉米夫定同时，替比夫定长期治疗可以提高患者的GFR（肾小球滤过率）联合替比夫定是ADV疗效欠佳患者的最佳配伍,SEB1066812,谢 谢!,
