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1、慢乙肝(伴/不伴）肝硬化抗病毒治疗的意义和药物选择,2,主要内容,在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义核苷类药物疗效及安全性概述核苷类药物初始选择对后续治疗的影响长期抗病毒治疗所带来的组织学改善,3,乙肝是危害全球健康的问题,全世界有3.5亿慢性携带者最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症每年有一百万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,75%的长期慢性携带者来自亚太地区,1 WHO 1998;2 Mast 1993;3 Lee 1997;4Boag 1991;5 Gust 1996,4,HBV感染的可能转归,急性乙肝感染,慢性 HBV 感染,5-
2、10%成年期感染,95%围产期/婴幼儿期感染,肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,慢性肝炎,5年内12-20%,5年内 6-15%,5年内 20-23%,1030,Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,5,慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因,中国肝硬化发病病因：慢性乙肝（占50%以上）酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病,内科学主编 王吉耀 山东科学技术出版社 2002年,6,1、W
3、eissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5,慢性乙肝肝硬化的五年生存率,7,研究:慢性乙肝肝硬化发生率与血清HBV DNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率(%受试者),Baseline HBV DNA level,copies/ml,Log rank test of trendp0.001,106(n=602)105106(n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869),2
4、0,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.,相关风险系数(95%CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),8,#,300104,104105,106,HBV DNA copies/mL,#,105106,所有分析患者人群(n=3,582),#,肝硬化
5、调整后相对危险度(95%CI),研究:高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子,*Cox风险比分析.相对于HBV DNA 300 copies/mL的风险.相关风险已经针对年龄，性别，吸烟和饮酒状况调整,#p 0.001,#,#,HBeAg(-),正常 ALT 患者人群(n=2,923),#,300104,104105,106,HBV DNA copies/mL,105106,6.6,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,#p 0.001,6.5,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Iloeje CH,et al.Gastro
6、enterology.2006;130;678-86.,9,长期抑制病毒复制是乙肝治疗的重要目标,亚太地区慢性乙型肝炎处理共识2008年版1“现已明确活动性HBV复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素，故首要的是持续抑制病毒。”2005年中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”Anna Lok（2007年美国肝病指南作者）3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制,1.Liaw Y-F,et al.Hepatology Int，2008,2(3):263-2832.慢性
7、乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：3483573.Lok A.Gastroenterolog 2007;132:1586-1594,10,野生型(n=221),随机化后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=215),5%,21%,持续抑制病毒复制肝硬化患者疾病进展,Liaw Y-F,et al.NEJM 2004;351:1521-1531,疾病进展(患者的%),疾病进展终点:HCC,肝脏失代偿 或死亡,11,慢乙肝患者病毒载量降低幅度与组织学改善相关,26项前瞻性临床研究的Meta分
8、析,1,2,3,5,4,4,3,2,1,0,1,2,自基线减少的中位log10 HBV DNA 水平,自基线改善的中位组织学活性指数,p0.000003,r=0.96,3,428 名CHB 患者(治疗与不治疗),73.6%为非亚裔,Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-19.,12,主要内容,在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述核苷药物初始选择对后续治疗的影响长期抗病毒治疗所带来的组织学改善,13,乙肝治疗抗病毒药物发展史,干扰素a-2b在美国被批准用于治疗慢性乙肝,19911998200220052
9、006,拉米夫定成为第一个治疗慢性乙肝的口服药物,恩替卡韦选择性作用于乙肝病毒的核苷药物,阿德福韦被FDA批准,替比夫定被FDA批准,14,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L-核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,核苷类药物化学结构分类,Locarnini et al.Journal of Hepatology 44(2006)593-606,15,不同抗病毒药物治疗核苷初治HBeAg(+)&(-)患者1年和2年疗效比较*,HBeAg(+)患者 Chang T-T,et al.NEJM 2006;354:10001010;Gish R,et al.Hepa
10、tology 2005;42(Suppl.1)267A268A(abstract 181);Lai C-L,al.Hepatology 2005;42(Suppl.1):748A;Lai C-L,al.Hepatology 2006;44(Suppl.1):222A(abstract 91);Marcellin P,et al.NEJM 2003;348:808816;Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl.2):31(abstract 73);Lau G,et al.NEJM 2005;352:28822695.,Peg IFN#,拉米夫定*,阿德
11、福韦,替比夫定,恩替卡韦*,HBV DNA不可测患者比例（%）,*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究,*不可测 300拷贝/mL，2年累积数据；不可测 300拷贝/mL不可测*1年 400拷贝/2年 1000拷贝/mL;#不可测 400拷贝/mL,N/A,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,HBV DNA不可测患者比例(%),N/A,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,1年 2年,HBeAg(+)核苷初治患者,HBeAg(-)核苷初治患者,16,慢乙肝肝硬化需要长期的治疗,2007年美国肝病协会指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果
12、确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2008年美国消化协会治疗规范长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失2008年欧洲肝病学会指南肝硬化患者需要长期治疗,17,核苷初治HBeAg+患者接受ETV 5年治疗94患者达到并维持HBV DNA不可测,HBV DNA 300 拷贝/毫升的患者比例(%),67%,55%,83%,89%,91%,1年,2年,3年,4年,ETV0221年,2008 AASLD Poster 893,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,236/35
13、4,80/146,116/140,116/131,98/108,94%,5年,HBeAg+ETV治疗患者长期队列（ETV022-ETV901）,88/94,18,400拷贝/mL1,拉米夫定,阿德福韦,1000拷贝/mL2,3,HBV DNA不可测(%),68%,42%,63%,71%,1,2,1,2,42%,79%,65%,2.5,3,67%,1,2,3,4,5,治疗持续时间(年),0,20,40,60,80,100,1.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2000;32:847851.2.Hadziyannis S,2耀t al.NEJM 2005;352:267
14、32681.3.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):754A(Abstract LB14).,*对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究,HBeAg-,同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效LVD和ADV,19,核苷类药物抗病毒治疗耐药,20,病毒耐药的临床后果,病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹,血清转氨酶升高,HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？,Liaw et al.1999.Hepatology
15、 30:567,21,核苷初治患者:不同核苷类药物耐药发生率,AVD基因型耐药3,HBeAg(-)患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,累计耐药发生率(%),LMV基因型耐药2,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率(%),治疗时间,1.Colonno RJ,et al.EASL,2007,Barcelona,Spain.2.Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-Esoda K.J Hepatol.2006;44
16、(suppl 2):S179-80(Poster 483).4.Standrigg DN,et al.J Hepatol.2006;44(suppl 2):S191(Poster 514).5.Lai CL,et al.Hepatology.2006;44(4 suppl 1):222A(Oral 91).6.Tenney DJ,et al.Hepatol Int 2007;2:A88(PL02).,HBeAg(+)和(-)患者,ETV基因型耐药1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,0.2%,0.5%,1.2%,5,0,20,40,60,80,100,HBeAg(+),HBe
17、Ag(-),LdT因基因型耐药引起的病毒学反弹4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5,1.2%,治疗时间,治疗时间,治疗时间,累计耐药发生率(%),累计耐药发生率(%),1.2%,22,核苷类药物小结,核苷类药物抗病毒机制相似，但是不同的核苷类药物具有不同的疗效，恩替卡韦具有强效的抗病毒活性，HBV DNA转阴率(300 copies/ml)明显高于拉米夫定，也高于现有其它核苷类药物*耐药是核苷类药物抗病毒治疗的主要障碍之一恩替卡韦长期治疗基因耐药率低于现有其它核苷类药物*，保证长期治疗持续较高HBV DNA转阴率核苷类药物安全性拉米夫定和恩替卡韦安全性和耐受性良好少数患者使用阿德福韦出
18、现肾毒性少数使用替比夫定患者存在肌苷酸激酶3/4级升高（9%）及神经病变,*根据现有数据，非头对头对比,23,主要内容,在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述核苷药物初始选择对后续治疗的影响长期抗病毒治疗所带来的组织学改善,24,指南对于肝硬化初始治疗药物选择的意见,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;2:263283.,25,初始选择拉米夫定和替比夫定的
19、耐药发生率,LVD基因型耐药1,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率(%),治疗时间,Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-22.Lok A,et al.Hepatology.2007;45(2):507-539.,0,20,40,60,80,100,HBeAg(+),HBeAg(-),4,22,3,9,1,2,3,4,5,治疗时间,累计耐药发生率(%),*对当前可靠数据的总结 非头对头研究,?,?,LdT因基因型耐药引起的病毒学突破2,26,拉米夫定发生耐药突变后对后续治疗的影响,2
20、7,阿德福韦治疗拉米夫定失效患者耐药发生率,Lee et al.,Hepatology 2006Hadziyannis et al.,Gastroenterol 2006,阿德福韦耐药,0%,10%,20%,30%,40%,50%,1,2,3,4,年,拉米夫定失效,核苷初治,5,28,恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者相比初治患者疗效下降，耐药增加,恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)48周的应答情况,*所有HBV DNA值 通过Roche COBAS Amplicor PCR 检测。未完成者=失效分析.,初治患者恩替卡韦0.5mg,LVD耐药患者恩
21、替卡韦1.0 mg,HBV DNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml),恩替卡韦5年基因型耐药累计发生率,ETV耐药突变的患者比例*(%),TT Chang el at.The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at.Gastroenterology 2006;130:2039-2049R.J.Colonno el at.Journal of Hepatology S1,V46:S293,abstract 781,29,慢乙肝患者初始治疗药物的选择建议,“在可能的情况下，应采用最强效且
22、最低基因耐药发生率的核苷类抗病毒药物，并提高患者依从性”美国肝病指南指南2007版1,1.Lok AS 45:507539.,30,主要内容,在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述核苷药物初始选择对后续治疗的影响长期抗病毒治疗所带来的组织学改善,31,恩替卡韦治疗核苷初治肝纤维化患者的组织学改善情况,48周时与基线相比的组织学改善*,*组织学改善：48周时Knodell NI 评分改善 2 分且无纤维化恶化,Adapted from:Simsek H,et al.42nd EASL,April 11-15,2007,Barcelona,Spain.Post
23、er presentation 518.,HBeAg(+),HBeAg(),37/46,30/47,38/51,34/57,32,恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的组织学改善,组织学改善*,73%,96%,患者比例(%),0,20,40,60,80,100,48 周,长期治疗,41/56,55/57,Ishak 纤维化评分改善,32%,88%,0,20,40,60,80,100,48 周,长期治疗,18/56,50/57,患者比例(%),*Knodell 炎症评分减少2分 并且相比基线无Knodell 纤维化评分恶化 减少1分1例患者48周时无组织学活检 长期组织学活检中位时间：280周,Chang
24、 TT,et al.Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119),and poster presentation at APASL 2009.,100%患者于进行长期活检时达到 HBV DNA 300 拷贝/毫升,33,恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的组织学改善,n=57,Knodell 炎症评分,03,46,79,1014,失访,患者数(n),Chang TT,et al.Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119),and poster presentation at APASL 2009.,34,Ishak 纤维化评分,1,2,
25、3,4,恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的纤维化逆转,5,6,失访,0,n=57,患者数(n),Chang TT,et al.Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119),and poster presentation at APASL 2009.,在接受 ETV 持续治疗的长期组织学队列中，88%的患者达到纤维化评分的改善,35,核苷（酸）类似物治疗的获益,代偿期肝硬化患者有效的抑制HBV DNA的复制 治疗过程中得到病毒学、生化和组织学上的改善预防失代偿的发生预防HCC的发生失代偿期肝硬化患者迅速降低病毒载量提高生存率改善Child-Pugh评分减少肝移植的需求,
26、CHU,LIAW.SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 26,NUMBER 2 2006,36,总结,乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，提高生活质量。强效并低耐药的抗病毒药物可以确保长期抗病毒治疗的持续获益。抗病毒治疗应慎重的选择初始治疗药物，不同的选择策略会造成不同的治疗结局。恩替卡韦长期抗病毒治疗可带来肝脏组织学改善和纤维化逆转,37,中国乙肝防治指南:肝硬化的治疗指征,代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml，
27、ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA阳性，ALT正常或升高。,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357,38,2007AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗意见,Keeffe.CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;Vol.4(8):936,39,慢乙肝肝硬化抗病毒药物的选择,乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，提高生活质量。长期治疗需要选择抗病毒能力强且耐药发生率低的药物长期治疗的安全性也是考虑因素之一,1.Lok AS 45:507539.,“在可能的情况下，应采用最强效且最低基因耐药发生率的核苷类抗病毒药物，并提高患者依从性”AASLD指南20071,
