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1、风湿免疫性疾病概论,长期以来，风湿病只是一个模糊的概念，主要用来说明周身的酸楚和疼痛，由于当时许多重要的临床特点尚未被认识，亦缺少先进技术的帮助，人们对其具体定义和临床范围并不清楚。 然而对于临床学家来说，风湿病仍不失为一个比较合适的名称。,早在公元前3世纪的希波克拉底全集中就已出现风湿(rheuma)一词。rheuma源于古希腊语，意为流动，是病因学中著名的体液论，反映了人们最初对此类疾病发病机制的推想。体液论认为人体中有4种基本体液，包括血液、粘液、黄胆汁和黑胆汁，其中任何失调或异常流动都会导致疾病，如引起疼痛则称之为风湿病。 在近2000年里，体液论在风湿病的病因学中占据着统治地位。但对
2、体液通过何种途径和方式引起关节炎症未曾描述。,Baillou(15381616)最早将风湿病与关节疾病联系在一起，他用风湿病(rheumatism)来表示一类与痛风性关节炎不同的急性关节炎，从而首次将风湿病看作一个独立的疾病。 1676年，Sydenham 最先将急性风湿病的临床表现清楚地描述为“主要侵犯青少年的剧烈的游走性关节疼痛并伴有红肿”，使之与痛风区别开来。其描述即为后人所称的风湿热。,随着病理学的进展，人们逐渐认识到风湿病为一全身性疾病，可累及身体各个部位。1927年至1934年期间，Klinge在研究风湿热的发病机制时发现有全身结缔组织的病变。病理学家Kl emperer总结了自己
3、对系统性红斑狼疮和硬皮病的经验以及Klinge的研究成果，认为这些疾病是全身胶原系统遭受损害的结果。他于1941年提出了“胶原病”的概念。 由于风湿病的病变并不局限于胶原组织，1952年Ehrich建议将“胶原病”改名为“结缔组织病”，这一病名曾被临床学家和基础学家广为应用。然而结缔组织病并不能包含风湿病的全部，所以当今的临床学家多主张仍使用风湿病这一名称。,风湿病的命名,Hippocrates （公元前4世纪） Rheuma Baillou （1642年） Rheumatism Klempere （1942年 ） 弥漫性胶原病 Ehrich （1952年） 结缔组织病 大高裕一 （1969年
4、） 广义结缔组织病,风湿性疾病的现代说法,风湿病的历史及现状,部分重叠但不能等同,胶原病,结缔组织病,自身免疫病,风湿病,近30年来，由于生物化学、免疫学、免疫组织化学及分子生物学的快速进展，风湿病的研究领域也大为扩大和深入。1950年左右，类风湿因子(1948)、狼疮细胞(1948)、抗核抗体(1950) 陆续被发现以及泼尼松和其他免疫抑制剂应用于临床治疗(1950)，一系列重大进展使风湿病学有了一个飞跃发展，使风湿病的研究进入到免疫学和分子生物学的崭新阶段。,中医学认为：风、寒、湿三气杂至合而为痹。并强调湿邪为病而导致痹病的复杂性。,风湿性疾病病因,感染性：病毒、细菌、螺旋体等免疫性：系统
5、性红斑狼疮、干燥 综合症、血管炎等代谢性：痛风性关节炎内分泌性：甲旁亢、肢端肥大,风湿性疾病病因（1）,退化性：骨关节炎地理环境性：氟中毒、大骨节病反应性：赖特综合征、结核风湿 症、莱姆病遗传性：粘多糖病、先天性软骨发育不全、进行性骨化性肌炎肿瘤性：,风湿性疾病病因（2）,风湿性疾病的分类,广义的风湿病按美国风湿病联合会命名与分类委员会1983年修订的风湿性疾病分类体系，将风湿病分为10大类，包括100多种疾病。包括很多疾病的临床分支已被各国医学界广泛接受和采用。,概念一,风湿（rheumatism）: 关节及其周围软组织不明原因的慢性疼痛 Rheuma-痹证风湿性疾病（rheumatic d
6、isease）:一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统的疾病包括：弥漫性结缔组织病，关节及其周围软组织的疾病,概念二,自身免疫性（autoimmunity）：指免疫系统丧失了对自身组织（抗原）的耐受性，以致其淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤。,风湿性疾病的分类(1),一、弥漫性结缔组织病,1 类风湿关节炎,2 幼年类风湿关节炎,3 红斑狼疮 A 盘状红斑狼疮 B 系统性红斑狼疮 C 药物相关性红斑狼疮,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,通常侵犯的关
7、节,关节肿,原因,意义,关节腔积液软组织炎症 滑膜肥厚骨性肥厚,确定关节炎的主要体征,关节肿,关节畸形,RA-尺侧偏斜,22,25,26,风湿热皮下结节,关节镜见滑膜增生,29,RA-X-线片,风湿性疾病的分类(1),一、弥漫性结缔组织病,1 类风湿关节炎,2 幼年类风湿关节炎,3 红斑狼疮 A 盘状红斑狼疮 B 系统性红斑狼疮 C 药物相关性红斑狼疮,系统红斑狼疮(SLE),SLE-蝶形红斑,SLE-口腔溃疡,血 管 炎,亚急性皮肤型红斑狼疮：鳞屑丘疹样皮疹（左）及环形皮疹（右）,系统性红斑狼疮：日晒后出现大疱样皮疹,SLE的眼部表现,眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼
8、底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,关节及肌肉表现,关节炎和/关节痛可达95%以上，可先于其它系统损害几个月至几年出现。近端指间关节炎（痛）见于82%的病人，常为对称性，游走性，多关节受累，其疼痛程度往往超过关节的客观所见。,系统性红斑狼疮的胃肠道表现,从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠。,SLE肠系膜血管炎：腹部CT显示回肠壁增厚水肿及“梳齿征”,梳齿征,靶心征,胃肠血管炎CT片,心脏表现,心包炎/心包积液，心包填塞少见。心肌炎、心律失常，多数情
9、况下心肌损害不太严重，但在重症的SLE，可伴有心功能不全。疣状心内膜炎，最常见于二尖瓣后叶的心室侧，通常不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗塞。长期使用糖皮质激素和抗磷脂抗体可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。,心包炎,Libman-Sacks 心内膜炎：有许多扁平，红褐色赘生物覆盖二尖瓣和腱索。,LibmanSacks 心内膜炎,57,：弥漫性出血性肺泡炎,a.显微镜下可见棘红细胞，提示血尿来源于肾脏。b.电子显微镜下的棘红细胞，可看到突出物的细微结构。c.含红细胞的管型，提示血尿来源于肾小球
10、，一般为活动性增殖型肾小球肾炎。,白细胞管型,红细胞管型,狼疮带试验,狼疮细胞,4 硬皮病 A 局限性 B 系统性5 弥漫性筋膜炎6 多肌炎、皮肌炎7 系统性血管炎： 结节性多动脉炎、 Churg-Strauss、 白塞氏综合征等,风湿性疾病的分类(2),Raynaud(雷诺)现象,紫色,苍白,四肢末端,红色,痉挛,缺氧,扩张,寒冷紧张吸烟精神刺激,SSc-伸舌及张口受限,SSc-指端硬化,74,间质病变,蜂窝肺,分布风湿 vs 特发性肺纤维化：分布广泛,4 硬皮病 A 局限性 B 系统性5 弥漫性筋膜炎6 多肌炎、皮肌炎7 系统性血管炎： 结节性多动脉炎、 Churg-Strauss、 白塞
11、氏综合征等,风湿性疾病的分类(2),皮肌炎-眶周紫红色斑,多发性(皮)肌炎(PM/DM),病理改变为肌纤维的变性和慢性炎症细胞浸润，并在肌肉内动脉和静脉壁上可见免疫球蛋白及补体沉积,肌活检异常,1肌纤维灶性或广泛退行性变2肌纤维部分或全部坏死，并有巨细胞吞噬现象3间质区和（或）血管周围有单核细胞浸润4肌纤维断面粗细不一，间质纤维增生5. 束周肌纤维萎缩，小血管周围炎性细胞浸 和纤维化,抗合成酶抗体综合征,抗Jo-1抗体阳性的PM/DM常有:肺间质病变雷诺现象关节炎“技工手”称为抗合成酶抗体综合征，但合并肿瘤者少见,包涵体肌炎,MF, 50岁缓慢进展的肌无力早期累及远端肌肉，可不对称EMG示肌源
12、性和神经源性损害肌活检可见单个核细胞浸润及含有淀粉样物质的空泡治疗反应差,4 硬皮病 A 局限性 B 系统性5 弥漫性筋膜炎6 多肌炎、皮肌炎7 系统性血管炎： 结节性多动脉炎、 Churg-Strauss、 白塞氏综合征等,风湿性疾病的分类(2),头臂型 MRA,混合型,PTA术前,PTA术后,巩膜炎,葡萄膜炎,结膜炎,Wegeners Granulomatosis,Wegeners Granulomatosis,Wegeners Granulomatosis,Jan Van Eyck1358-1440,The Virgin with Canon,白细胞破碎性血管炎,8 干燥综合征 A 原发
13、性 B 继发性9 重叠综合征10 其它 复发多软骨炎、 复发性结节性非化脓性 脂膜炎等,风湿性疾病的分类(3),二、与脊柱相关的关节炎1 强直性脊柱炎2 赖特（Reiter）综合征3 银屑病关节炎4 炎性肠病关节炎,风湿性疾病的分类(4),银屑病关节炎,AS有那些不舒服？,臀部酸痛,腹股沟酸痛，下肢放射,AS-驼背,AS-骶髂关节炎,三、骨关节炎四、感染所致风湿性综合征 1直接性 如莱姆病（Lyme） 2反应性 如急性风湿热五、伴有风湿性疾病的代谢 或内分泌疾病 如痛风、假性痛风,风湿性疾病的分类(5),Heberden、Bouchard结节,骨关节炎X线表现,RA和AS、OA有什么不同,基因
14、不同性别不同年龄不同病理不同部位不同类风湿因子,三、骨关节炎四、感染所致风湿性综合征 1直接性 如莱姆病（Lyme） 2反应性 如急性风湿热五、伴有风湿性疾病的代谢 或内分泌疾病 如痛风、假性痛风,风湿性疾病的分类(5),慢性游走性红斑是莱姆病的早期特异性皮疹,三、骨关节炎四、感染所致风湿性综合征 1直接性 如莱姆病（Lyme） 2反应性 如急性风湿热五、伴有风湿性疾病的代谢 或内分泌疾病 如痛风、假性痛风,风湿性疾病的分类(5),GA-痛风石,痛风X线表现,六、肿瘤 骨软骨瘤、滑膜肉瘤七、神经血管疾病 神经病变性关节炎 (Charcot) 雷诺病八、骨及软骨疾病 骨质疏松、骨软化等,风湿性疾
15、病的分类(6),九、关节外疾病 纤维肌痛综合征等十、其它： 复发性风湿症等,风湿性疾病的分类(7),概述,纤维肌痛综合征（FMS）是一种广泛骨骼肌疼痛、僵硬的慢性疾病，常伴随疲劳、焦虑、不能有效恢复体力的睡眠障碍；1990年美国风湿病学院制定了FMS诊断标准后，国外掀起了对FMS发病机制、临床表现及治疗的研究热；,流行病学,据国外研究，FMS在人群中患病率介于0.5%至5%之间；而在门诊患者中，其患病率高达15.7%，以女性发病为主；而国内无流行病学调查资料。Neumann L, Buskila D. Epidemiology of fibromyalgia. Curr Pain Headac
16、he Rep. 2003 Oct;7(5):362-8.,发病机制,睡眠障碍：脑电图紊乱 ；自主神经异常：交感神经功能失调 ；内分泌异常：生长激素功能破坏 ；中枢敏感化。,临床表现 （1）,疼痛；疲劳；睡眠障碍；抑郁；内分泌障碍；自主神经障碍；去适应；认知功能障碍 。,临床表现 （2）,相关综合症：颞下颌关节功能障碍；肠易激综合征；膀胱刺激综合征；胸痛、心悸；头痛 。,诊断（1）,1.广泛性疼痛至少3个月；2.用4千克力按压以下部位枕骨下肌肉附着处 斜方肌上缘中点 冈上肌起始部第5至第7颈椎横突间隙前面第2肋骨与软骨交界处，大约胸骨旁外缘3cm肱骨外上髁远端2cm 臀外上象限 大粗隆后方膝内侧
17、脂肪垫关节褶皱线近端 满足第1条加上第2条中有11个或11个以上部位压痛可诊断为FMS 。,诊断（2）,诊断（3）,不完全FMS ：广泛疼痛加上7-10压痛点；再加上以下7个症状中2个或2个以上：疲劳、睡眠障碍、上午疲劳、肠易激综合征、主观肿胀、感觉异常、头痛（紧张性或偏头痛） ；Yunus 进行研究发现ACR标准的FMS和不完全FMS在临床上和心理特征上无差别 。Yunus MB,Inanici F,Aldag JC.Incomplete fibromyalgia:comparison with fibromyalgia syndrome .Arthritis Rheum 1998;41(s
18、uppl9):S258.,诊断（4）,慢性疲劳综合症：无明确病因的慢性疲劳持续6个月以上，加上以下8个症状中4个以上：咽喉痛、颈部或腋下淋巴结压痛、肌痛、多关节痛、新的头痛、用力后不适、睡眠障碍、认知障碍。 Fukuda K,Strauss SE,Hickie I,Sharpe MC,Dobbins JG,Komaroff A for the Chronic Fatigue Syndrome Group.Chronic fatigue syndrome:a comprehensive approach to its definition and study.Ann Inrern Med 199
19、4;122:953-959.,实验和放射学,无诊断和排除FMS的特殊的实验和放射学检查，类风湿因子和抗核抗体不需要常规检查。,十、其它： 复发性风湿症等,风湿性疾病的分类(7),胸膜结节,风湿性疾病 风湿性疾病不只是关节病而是全身性疾病；不只是内科学中的一个分支，而与皮科、放射科、神经科、理疗科、矫形外科、骨科及基础医学相互交叉渗透。,风湿科医师必须是全科医师，并具有坚实的免疫、生化、生理、病理、遗传等基础知识及丰富的临床经验。,风湿病的病理特点,靶器官病变炎症性非炎症性OA 关节软骨变性SSc 皮下纤维组织增生RA 滑膜炎AS 附着点炎pSS唾液腺炎、泪腺炎PM/DM 肌炎SLE小血管炎痛风
20、关节腔炎症血管炎大、中、小动脉和静脉炎,不同CTD关节炎的关节特点,关节RAAS OA 痛风 SLE周围关节炎起病缓缓 缓 急骤不定首发PIP、MCP 膝、髋 膝、腰 大拇趾 手关节或 腕 踝 DIP 其它部位痛性质 持续性休息后 活动后 痛剧烈 不定 休息后加重 加重 加重 夜间重肿性质 软组织 软组织 骨性肥大 红、肿 少数 为主 为主 热畸形常见、明显 多见于髋 小部分 少见 偶见 影响功能演变对称性多 不对称下肢负重关节 反复发作 关节炎 大关节炎 症状明显 单关节炎脊柱炎/ 罕见 必有 腰椎增生无 无 骶髂关节炎 功能受限 唇样变,不同CTD肾病变的特点,肾小球肾小管 肾小动脉肾动脉
21、 药物性或淀粉样变SLEpSSSSc大动脉炎 RAWegenerSLEPANPAN pSS显微镜下白塞病 AS PAN过敏性紫癜,风湿性疾病，尤其是弥漫性结缔组织病的常有共同的特点： 一、与遗传的关联： 强直性脊柱炎大多HLA-B27阳性 RA与HLA-DR4 SLE与HLA-DR2、DR3有关。,风湿性疾病的临床特点（1）,二、自身免疫反应： 常有自身抗体，可有免疫球蛋白升高，ESR加快，病变中有纤维样坏死、血管炎和免疫复合物沉淀。,风湿性疾病的临床特点（2）,三、以血管和结缔组织慢性炎症的病 理改变为基础，病变涉及多系统。四、病程：大多呈慢性、迁延反复。,风湿性疾病的临床特点（3）,五、临
22、床表现错综复杂：不规则发 热、关节痛、侵犯多系统、多器 官，常有重叠症状。六、激素、免疫抑制剂治疗有效,风湿性疾病的临床特点（4）,风湿性疾病的临床特点（5）,七、患病率高类风湿关节炎RA：0.32%；强直性脊柱炎AS：0.110.26%；系统性红斑狼疮SLE：0.07%；干燥综合症SS：0.330.77%；骨关节炎OA：40岁以上1020%，60岁以上75% 致残性强，影响劳动力和生活质量，造成社会经济负担,风湿性疾病的临床特点（6）,八、风湿性疾病 = 5D 痛苦（discomfort）残废（disability）死亡（death）药物中毒（drug toxity）经济损失（dollar
23、lost）,风湿性疾病诊断方法自身抗体影像学检查（CT,MRI）B超病理,风湿病学中的自身抗体谱,ANA谱抗ENA谱RA自身抗体谱抗线粒体抗体谱抗血小板抗体,ANCA谱抗磷脂抗体谱抗平滑肌抗体（SMA）红细胞抗体,自身抗体在风湿病学中的意义,是自身免疫病的标记有助于弥漫性结缔组织病（CTD）的诊断和鉴别诊断判断疾病的活动性预测疾病的预后,ANA概念,自身抗体：指抗自身组织、器官、细胞及其成分的抗体ANA：指抗细胞核成分（DNA，RNA，蛋白质和酶）的抗体。ANA存在一个谱ANA新概念：抗核酸（Nucleic acid）和核蛋白（Nucleoprotein）抗体的总称某些核抗原成分在核仁和胞浆内
24、比核质内更丰富,抗核抗体（Autoantibodies to Nuclear antigen）为弥漫性结缔组织病（CTD）诊断提供了重要血清学依据,特异性较强的自身抗体有助于CTD的诊断和鉴别诊断,抗Scl-70 系统性硬化症抗SSA/SSB干燥综合征抗CCP类风湿关节炎抗Sm 系统性红斑狼疮,抗体滴度的高低有判断疾病活动性的作用,cANCAWegener肉芽肿aCLSLE、磷脂抗体综合征RF CCP类风湿关节炎,预测疾病的预后及临床亚型,抗Jo-1皮肌炎合并肺间质病变抗DS-DNASLE抗rRNP狼疮脑病,抗核抗体：弥散型,抗核抗体：周边型,抗核抗体：斑点型,抗核抗体：核仁型,免疫双扩散,风
25、湿病治疗,强调早期治疗。治疗的目的是控制病变发展，保持关节功能、改善生活质量。一、一般治疗 患者教育 饮食治疗 功能锻炼,二、药物治疗： 1非甾体类抗炎药（对症治疗） 2慢作用药（改善病情药） 3免疫抑制剂 4 糖皮质激素 5生物制剂,风湿病的治疗（2）,1非甾体类抗炎药（对症治疗）,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS) 治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药。,NSAIDS的作用,除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还可抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放。高浓度能抑制DNA合成和淋巴
26、细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物。中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用。选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。NSAID不能根治炎症，也不能防止骨破坏。,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,趋化性脂,磷脂酶活化,皮质激素,环氧化酶,NSAIDS,内过氧化物,(PGG2 PGH2),血栓素A2,前列腺素,前列环素,(PGI2),(PGE1, PGE2),(TXA2),脂氧化酶,脂氧化物,血小板,白细胞,白三烯,羟基二十碳烯酸,自由基,常用非甾体类抗
27、炎药（NSAIDS）,常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）,211,NSAIDS副作用,胃肠道和肾副作用常见。肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。,选择性环氧化酶COX-2抑制剂（Celebrex,Vioxx),COX-1体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致急、慢性炎症选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小。,2 糖皮质激素,甾体类抗炎药盐皮质激素 (醛固酮,脱氧皮质酮)主要作用于水盐代谢 糖皮质激素 (氢化考的松，强的
28、松，地塞米松等)主要影响糖和蛋白代谢。具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用,药物 抗炎效力 等效剂量(mg) 水钠潴留 半衰期(H)短效:氢化考的松 1 20 + 8-12 (Hydrocortisone) 考的松 0.3 25 + 8-12 (cortisone)中效：强的松 4 5 + 12-36（Prednisolone）甲基强的松龙 5 4 0 12-36（methylprednisolone）曲安西龙 5 4 0 12-36(Triamcinalone)长效：倍他米松 20-30 0.6 0 36-54(Betamethasone)地塞米松 2-30 0.75 0 36-54(Dex
29、amethasone),常用糖皮质激素的比较,糖皮质激素用法, 小量 40mg/日 强的松 疾病活动期冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,糖皮质激素用法,晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,糖皮质激素用法,用法 疗效 副作用 小剂量 每日一次 + +中剂量 隔日 + + 中或大剂量（每日一次） + + 分次给/日 + +静脉冲击 + +,常用糖皮质激素的副作用, 并发或加重感染. 内分泌系-皮质激素亢进综合症:多毛,满月脸,水牛背,向心性肥胖,糖尿病. 骨骼肌肉;骨质疏松,无菌性骨坏死,自发性骨折,抑制儿童生长发育,肌
30、无力,骨病. 消化系:诱发溃疡,出血穿孔,胰腺炎.,常用糖皮质激素的副作用, 心血管系:高脂血症,动脉粥样硬化,高血压. 泌尿系:水钠潴留,低钾. 神经系:焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,大剂量惊厥（儿童）. 血液系:外周血中性粒细胞,红细胞和血小板,凝血时间缩短. 其他:白内障,青光眼,脂膜炎,伤口难愈,继发闭经.,3 慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或 改变病情药物(Disease modifying anti-Rheuumatic Drug,DMARD)甲氨蝶呤、抗疟药、青霉胺、金制剂、柳氮磺胺吡啶尽早使用，以防关节破坏,甲氨
31、蝶呤（methotrexate,MTX ） 抗叶酸 抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能变为四氢叶酸,进而使嘌呤和嘧啶核酸的生物合成障碍导致DNA缺乏,抑制超敏反应和抗体产生. 用于RA,牛皮癣关节炎,皮肌炎等CTD. 5-20mg/周,口服60%吸收,半衰期2小时.,骨髓抑制、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮炎、口炎、脱发、腹痛、畸胎、SGPT、肺、肝纤维化等. 为提高溶解度，促进排出，用前补充水，服碱性药，给叶酸防骨髓抑制.,甲氨蝶呤副作用,羟化氯喹 200mg 1-2次/日;氯喹250mg 1/日;服3-4个月无效停用.副作用:视网膜病变青霉胺 125mg 2次/日,一个月后每月递增125mg至25
32、0mg 3/日,3个月后症状改善,减药维持.副作用与金制剂相似.,金制剂（Auranofin,瑞得）商品名为金诺芬，3mg 2/日或3mg 3/日,较肌注安全,偶有皮疹.针剂副作用:皮疹,口炎,蛋白尿,血尿,白细胞及血小板降低.,柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine,SASP）5-氨基水杨酸和磺胺吡啶,用于抗风湿作用不甚清楚,可能: 对肠道菌群作用;抑制前列腺素合成;抑制脂氧酶代谢;抑制白细胞功能;0.25/片, 0.5 2/日0.5 4/日3.0/日副作用:恶心、厌食、腹痛,肝毒性,再障,头晕,头痛,男性不育等.,烷化剂 环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX,Endoxan
33、）作用于细胞各周期.对B淋巴细胞作用比T敏感.能抑制抗体形成.与皮质激素合用可减少激素用量.经肝代谢,由肾排出.半衰期5小时,氯喹、别嘌呤醇可延长其半衰期.口服50mg-150mg/每日.静脉0.5-1.0g/m2体表面积每3-4周一次.,恶心、呕吐,多在注射3-4小时后,可持续12小时.脱发、骨髓抑制,WBC在一周内最低.导致感染.如带状疱疹.肺炎.伪膜肠炎.出血性膀胱炎.闭经、不育、畸胎.黄疸、凝血酶元、粘膜溃疡、肾小管坏死、淋巴瘤、白血病、膀胱肿瘤、肺纤维化、心肌毒性等.副作用与总剂量和疗程有关.,环磷酰胺副作用,硫唑嘌呤 Azathiopurine(Imuran) 抗嘌呤 干扰嘌呤代谢
34、,导致DNA合成障碍.1.0-3mg/kg/d,口服50%吸收,用于SLE、RA等CTD. 副作用：恶心,呕吐,腹泻,疸,SGPT,皮疹,骨髓抑制,感染.肾功不全慎用.,环孢霉素A（Cyclosporin A） 从霉菌中提取的多肽,分子量子202,由11个氨基酸组成.口服能抵抗胃酸及水解酶,半衰期6-20小时. 主要抑制T细胞的活化,阻止其基因转录,阻断IL-1（单核细胞）和IL-2（辅助T细胞）的合成和释放;抑制B细胞增殖反应;抑制依赖T细胞的r干扰素产生,从而抑制NK细胞活性. 用于GVH,肾移植,RA、SLE等,3-5mg/kg/d.,肾间质纤维化,小管萎缩,高血压,肝毒性,感染,齿龈增
35、生,脱发,多毛,厌食,嗜睡,恶心，腹泻,震颤,淋巴瘤.大剂量（5mg/kg/d）对肾毒性作用不可逆.对骨髓无抑制作用.,环孢霉素A的副作用,麦考酚酸吗啉乙酯（Mycophenolate mofetil ,骁悉）选择性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,阻断鸟苷酸合成,用于SLE、RA等,0.5 2/日,对骨髓有抑制作用.,中药制剂雷公藤多甙 有免疫抑制作用. 20mg 3/日,改善关节症状 副作用:白细胞,血小板下降,月经不调,闭经,精子减少.,1血浆置换疗法 2免疫重建 3基因治疗 4康复治疗 5外科手术治疗,风湿免疫病的特殊治疗,生物制剂的治疗,TNF抑制剂IL-1受体拮抗剂CTLA4CD20单抗T
36、POHer-2CD3单抗IL-6拮抗剂,235,生物制剂的主要作用机制,（1）针对细胞因子或其受体的单克隆抗体；（2）可溶性受体拮抗剂，即不包括跨膜成分和胞内功能区的细胞因子表面受体；（3）受体拮抗蛋白，为无生物活性的蛋白质，可与细胞因子竞争结合细胞表面的膜受体。,RituximabAnti-CD20 Monoclonal Antibody,Chimeric murine/human monoclonal antibodyVariable light and heavy chain regions from murine modelHuman IgG, k constant region Lo
37、ng serum half-life (375 mg/m2)Single dose t1/2 = 76 hoursMulti-dose t1/2 = 206 hours,Maloney DG, Grillo-Lpez AJ, Bodkin D, White CA, Liles T-M, Royston I, et al. IDEC-C2B8: Results of a phase I multiple-dose trial in patients with relapsed non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol. 1997;15(10):32663274.,2
38、37,Etanercept，Infliximab和Adalimumab。 Entercept是重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，由II型TNF受体(p75)与IgG1 的Fc部分组成二聚体； Infliximab为一针对TNF的特异性IgG1单克隆抗体（由人Ig稳定区和鼠Ig可变区组成的嵌合体）； Adalumimab是特异性针对TNF的IgG1单克隆抗体（Ig的稳定区和可变区均为人源的）,三种TNF抑制剂,Infliximab,Infliximab是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗TNF-单克隆抗体。Infliximab是人鼠融合抗TNF-单抗，可变区（V区）即抗原结合区为鼠源性
39、，稳定区（C区）为人源性。半衰期为14d。临床应用为2h内静脉缓慢注射。,etanercept (益赛普),为一可溶性TNF受体，可中和TNF的体内活性单独使用与MTX疗效相当，副作用小于MTX目前疗效最为肯定的生物制剂,240,免疫治疗Enbrel治疗RA,241,Adalimumab的应用,皮下注射在家中患者本人Prefilled syringeNo vials or reconstitution required特别为 RA患者设计,HUMIRA Summary of Product Characteristics (SPC), 2005,* With proper training,Please see slide 100 for Important Treatment Considerations,242,谢 谢！,请各位同行 指教！,
