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1、第五章 利尿药及脱水药,江西医学院上饶分院药理教研室,Pharmacology药理学,利尿药（diuretics）是一类作用于肾脏，减少肾小管对电解质（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等）和水分的重吸收，使尿量增加的药物。 用于各种原因引起的水肿，也可用于高血压、尿路结石等。,定义:,肾脏的结构,尿液生成的环节,肾小球的滤过（原尿）肾小管、集合管重吸收肾小管、集合管分泌（终尿）,原尿：约180升，终尿仅为1-2升常用的利尿药不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管和集合管。,肾单位,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,皮质,髓质,1、近曲小管,Na+经被动转运、Na+-H+ 交换至上皮细胞
2、，再经Na+泵主动转移至组织间液。H+来源于CO2和H2O生成的H2CO3。因以下各段对Na+、H2O重吸收有代偿性增加，HCO3-排出增加易至代谢性酸中毒，近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位。,Na+,2、髓袢降支细段,该段上皮细胞对水通透，对Na+和尿素不通透，尿液流经此段至髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。,3、髓袢升支粗段,存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。 K+形成再循环。Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能: 当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。
3、肾对尿液的浓缩功能: 由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓质,4、远曲小管,存在Na+-CL-同向转运蛋白，将Na+、CL-同向转运至细胞 内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。Ca2+在甲状旁腺激素调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca2+交换转运到细胞间液。,5、集合管,主细胞：K+-Na+交换A型插入细胞： H+-Na+交换受醛固酮的调节：促进H+- Na+交换。促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。只有在抗利尿激素ADH存在下，集
4、合管才对水通透（通过水通道蛋白）。,H+,+NH3,NH4+,利尿药的分类,高效利尿药：作用于髓袢升支粗段，干扰Na+-K+-2Cl-同向转运。中效利尿药：作用于远曲小管，抑制Na+-Cl-同向转运。低效利尿药：作用于远曲小管末端和集合管，包括Na+通道阻滞药和 醛固酮受体拮抗药。,高效利尿药呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）,常用利尿药,体内过程 作用快而短暂，口服约30分钟起效，1-2小时达高峰，作用维持约6-8小时；静脉注射约5-10分钟起效，0.5-1.5小时达高峰，维持4-6小时。t1/2约1h，肝肾功能不全时可达10h，个体差异大。药理作用与机制1.利尿作用2.扩血管
5、作用,髓袢升支粗段,存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。 K+形成再循环。Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能: 当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。肾对尿液的浓缩功能: 由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓质,利尿作用：迅速、强大而短暂,作用于Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，抑制NaCl的重吸收使尿液的稀释功能受到抑制使尿液的浓缩功能受到抑制尿中H+及K+排出
6、增加，致低血钾及低盐综合征。Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒。尿中Mg2+排出增加，产生低镁血症。较少发生低钙血症扩血管作用扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。,严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。 急性肾功能衰竭：增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。加速有毒物质的排泄：用于苯巴比妥、水杨酸类、溴 化物等急性中毒的解毒。,临床应用,不良反应,水电解质
7、紊乱 可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。低血钾最常见，要注意及时补充钾、镁.耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。应避免与其他可导致耳聋的药物（如氨基糖苷类）合用。高尿酸血症 呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄，并能增强近曲小管对尿酸的重吸收。其他 胃肠道反应、白细胞、血小板减少、过敏反应等。,药物联合应用,增加强心苷对心脏的毒性与氨基糖苷类合用可加重耳毒性与第一、二代头孢菌素合用，加重肾毒性与阿司匹林、双香豆素等合用竞争血浆蛋白易致出血与糖皮质激素合用易致低血钾,布美他尼,起效快、作用强、毒性低、用量小扩张血管增加肾血流量、改善肺循环。排
8、钾作用小于呋塞米托拉塞米,中效利尿药噻嗪类、噻嗪样利尿药,氯噻酮、吲达帕胺等无噻嗪环结构，但其作用及作用机制与上相似，称噻嗪样作用利尿药。噻嗪类利尿药口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆蛋白结合率高。氢氯噻嗪,远曲小管,存在Na+-CL-同向转运蛋白，将Na+、CL-同向转运至细胞 内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。Ca2+在甲状旁腺激素调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca2+交换转运到细胞间液。,药理作用,1. 利尿作用 中等强度利尿作用远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统影响尿的稀释功能而利尿不影响尿的浓缩过程轻度抑制碳酸酐酶，抑制-Na+交换促进K
9、排出，致低血钾促进Mg排出，致低血镁促进Ca重吸收，产生高钙血症,2.降压作用3.抗尿崩症 尿崩症是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足(中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对ADH反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的症候群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。,临床应用,1.水肿:是轻中度心源性水肿首选利尿药。肾性水肿肾功能损害较轻者效果较好，肾功能不全者慎用。对肝性水肿与螺内酯合用效果好，但易致血氨升高。2.高血压3.尿崩症：轻型，减少尿崩患者的尿量，重型 疗效差。4.其他：高尿钙症和骨质疏松。,不良反应,1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血氯，低血钾较常见，与强心苷类或氢化可的松合用应及时补钾，还
10、引起高血氨，肝硬化患者慎用。2.高尿酸血症和高尿素氮血症：与尿酸竞争同一分泌机制，较少尿酸的排出,痛风患者慎用。,不良反应,3.降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，禁用于严重肾功能不全者4.高血糖：糖尿病患者慎用。5.脂质代谢紊乱6.过敏反应：粒细胞及血小板减少，与磺胺类有交叉过敏反应。,噻嗪样利尿药,氯噻酮利尿强度与氢氯噻嗪相当，但维持时间长，对碳酸酐酶抑制作用强。可致畸胎，还可引起男性性功能减弱。吲达帕胺利尿作用较氢氯噻嗪强，丢钾作用弱，对糖耐量及血脂无影响，是相对安全、不良反应较少的中效利尿药。,集合管,主细胞：K+-Na+交换A型插入细胞： H+-Na+交换受醛固酮的调节：促进H+- N
11、a+交换。促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透（通过水通道蛋白）。,H+,+NH3,NH4+,弱效利尿药,弱效利尿药,留钾利尿药螺内酯：醛固酮受体拮抗剂，作用于远曲小管远端和集合管。氨苯蝶啶、阿米洛利：阻断Na+通道，减少Na+的重吸收。,螺内酯,药动学 有明显的首关效应和肝肠循环，血浆蛋白结合率高，代谢产物仍有活性，极少从尿中排出。 作用弱，起效慢而维持久，属留钾性利尿剂。,螺内酯结构与醛固酮相似，与醛固酮竞争受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出，减少K+的排出。,作用机制,
12、用途 利尿作用较弱，较少单用，常与丢钾利尿药合用。 用于伴醛固酮升高的顽固性水肿。不良反应1.高血钾2.胃肠道反应3.中枢神经系统反应4.性激素样作用5.其他：口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌痉挛。,氨苯蝶啶、阿米洛利,二者结构不同但作用相同。作用和用途作用于远曲小管远端及集合管上的Na+通道，阻滞Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+和水排出增加，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类合用，疗效较好。,不良反应常见消化系统症状；长期服用可引起高血钾症；氨苯蝶啶可致叶酸缺乏，肝硬化患者服用后可发生巨幼红细胞性贫血。,乙酰唑胺 （acetazolamide）,作用及机制作用于近曲小管，抑制
13、碳酸酐酶，临床较少作为利尿药用。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于青光眼和脑水肿的治疗。不良反应嗜睡、面部和四肢麻木感，低血钾、代谢性酸中毒等。,药物,抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,髓袢升支粗段,呋噻米 布美他尼依他尼酸,噻嗪类吲哒帕胺,远曲小管近端,螺内酯 氨苯喋啶阿米洛利,远曲小管及集合管,竞争醛固酮受体或阻滞Na+通道，抑制K+- Na+ 交换,抑制Na+ Cl-共同转运系统,主要作用部位,机 制,临床应用原则,心源性水肿：轻、中度宜选用噻嗪类，重症选用高效利尿药，注意补钾或加服留钾利尿药。肾源性水肿：重度水肿加服氢氯噻嗪。
14、肝性水肿：宜先用醛固酮受体拮抗剂，疗效不佳时，合用噻嗪类或高效利尿药。,临床应用原则,4. 急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米等高效利尿药减轻心脏负荷，消除肺水肿，但对伴有心源性休克的患者禁用。对脑水肿与甘露醇和用，可明显降低颅内压。5. 急性肾衰竭：早期应用高效利尿药，通过利尿及增加肾血流量及流速而防止肾小管萎缩和坏死。,脱水药,特性：,药理作用主要依赖于药物分子在溶液中产生的渗透压多采用大剂量静脉注射给药除葡萄糖外，大多在体内不易被代谢，以原形从肾小球滤过，并不易被肾小管再吸收，提高血浆及肾小管腔渗透压，产生渗透性利尿作用,甘露醇 mannitol,药理作用 ,临床应用,脱水作用,脑水肿、青光眼,利尿作用,预防急性肾功能衰竭,注射太快引起一过性头痛，头晕、视力模糊。静注时切勿漏出血管外，否则可引起局部组织肿胀，严重时可致组织坏死。山梨醇、高渗葡萄糖。,不良反应,
