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1、第二十四章 利尿药和脱水药,药理学教研室 崔立坤,2,学习内容,利尿药的概念及分类尿液的生成机理及利尿药的作用机理各类利尿药的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应利尿药与其他药物间的相互作用,3,第一节利尿药,定义：利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出，从而使尿量增多的药物，临床用于治疗各种原因引起的水肿,也可用于高血压、尿路结石等疾病的治疗。,4,利尿药的分类,碳酸酐酶抑制药，作用于近曲小管 代表药物：乙酰唑胺渗透性利尿药，作用于髓袢及肾小管 代表药物：甘露醇袢利尿药（高效能利尿药），作用于髓袢升支粗段代表药：呋塞米、布美他尼、依他尼酸等。噻嗪类利尿药(中
2、效能利尿药)作用于远曲小管近端代表药：氢氯噻嗪保钾利尿药（低效能利尿药）作用于远曲小管和集合管代表药：螺内酯和氨苯蝶啶,5,一、利尿药作用的生理学基础 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌而实现的。(一)肾小球滤过,6,皮质部,髓质部,高渗,1,2,back,7,1.近曲小管 再吸收60%65%Na+及60%的水。吸收机制：H+-Na+交换，保Na+排H+,(二)肾小管与集合管的重吸收,管腔液,小管上皮细胞,组织间液,H2CO3,顶质膜,基侧膜,8,2.髓袢升支粗段 吸收原尿中20%30%的Na+，是高效利尿药的重要作用部位。机制：Na+-K+-2Cl-同向转运系统,管腔液,
3、小管上皮细胞,组织间液,呋塞米,Ca2+、Mg2+,next,9,稀释功能：尿液流经髓袢升支时，随着NaCl的再吸收，小管液由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water)。浓缩功能：当低渗尿液流经开口于髓质乳头部的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。在抗利尿激素的作用下，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去，称净水的再吸收。,10,3.远曲小管：10%NaCl、Ca2+机制：Na+-Cl-同向转运药物：噻嗪类,远曲小管细胞上皮细胞,管腔,组织间液,11,4.集合管：吸收原尿Na+约2%5%。机制：K+-Na+交换药物：留钾利尿药,管腔,集合管细
4、胞,组织间液,螺内酯,氨苯蝶啶,12,（一）高效利尿药 药物：呋噻米（furosemide，速尿）、布美他尼(丁尿酸)、依他尼酸 利尿特点:高效、速效、短效,二、常用利尿药,13,【药理作用】Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+、HCO3-排出增多,利尿作用：作用强大抑制肾小管髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共转运子妨碍NaCl、水的重吸收降低管腔内正电位降低Ca2+、Mg2+重吸收的驱动力促Ca2+、Mg2+排出促进远曲小管及集合管Na+-H+和Na+-K+交换抑制碳酸酐酶,14,扩血管：扩张肾血管，增加肾血流量；扩张容量血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。机制：促进肾脏前列腺素的合成。
5、吲哚美辛可减弱其作用,【药理作用】,15,【体内过程】,i.p.易吸收,2030min起效，持续6-8h；i.v.5min起效，持续46h。主要由近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排出体外。t1/2为3070min。吲哚美辛、丙磺舒与袢利尿药竞争排泄,16,【临床应用】1.急性肺水肿和脑水肿肺水肿（首选）扩张静脉回心血量利尿前缓解急性肺水肿 脑水肿：利尿作用血液浓缩血浆渗透压消除脑水肿，对合并左心衰者尤为适用。2.水肿：严重水肿，不常规应用,17,3.急性肾功能衰竭：机体毒性代谢产物积聚于肾脏肾小管管腔阻塞、坏死，肾小球滤过率极度减少应用呋塞米：使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩、坏死。同时
6、降低肾血管阻力增加肾血流量改善肾实质缺血缺氧状态提高肾小球滤过率而增加尿量。,18,4.高钙血症 抑制Ca2+的重吸收，降低血钙。5.加速毒物排出：用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、水杨酸类等。,19,1.水与电解质紊乱 四低:低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用低血镁。低氯性碱血症主要是由于加强集合管K+、H+的分泌，低钾增强强心苷的心脏毒性。低血钾和低血镁共存时不能仅补钾,【不良反应】,20,2.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。原因：内耳淋巴液电解质成分改变，而使耳蜗管内基底膜毛细胞受损伤。注意：氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿
7、药的耳毒作用，应避免合用。,21,3.高尿酸血症：由于血容量降低、胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管的再吸收增加。药物与尿酸竞争有机酸分泌。4.其他 偶有皮疹、粒细胞减少。恶心、呕吐、腹痛、腹泻甚至胃肠出血等，久服可诱发溃疡，宜餐后服用。,22,(二)中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似。常用药物：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、环戊噻嗪。引达帕胺、氯噻酮、奎乙宗无噻嗪环结构，但其药理作用相似。,23,【药理作用】,1.利尿作用 缓慢、温和、持久 机制：作用于远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统，减少NaCl和水的重吸收。促进远曲小管Na+-K+交换，K
8、+排泄增多。对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换。,24,2.降压作用（常用）排钠利尿；降低血管对儿茶酚胺的敏感性。3.抗利尿作用 减少饮水 抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞 内cAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。,25,【体内过程】i.p.吸收迅速完全，吸收率80%。1-2h起效，4-6h达高峰；在肾脏分布在体内不被代谢排泄 主要经肾小球滤过，以有机酸的形式经肾小管分泌，少量由胆汁排泄。,26,【临床应用】1.水肿 各种原因引起的水肿 尤其对心性水肿较好，既可消除组织水肿，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿以
9、防低血钾诱发肝昏迷。2.高血压 轻度 3.尿崩症、高尿钙伴有肾结石,27,【不良反应】1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。2.高尿酸血症 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少,28,3.升高血糖 抑制胰岛素原转变为胰岛素，使胰岛素分泌减少而升高血糖。糖尿病者慎用。4.高血脂 长期使用会使血中三酰甘油、胆固醇及极低密度脂蛋白升高。5.其他 过敏反应、胃肠反应。,29,(三)低效利尿药留钾利尿药 螺内酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride）碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 双氯非那胺,30,螺内酯(安体舒通)化学结构与醛固酮相似，属留钾
10、性利尿剂。【体内过程】i.p.易吸收，吸收率约90%，起效缓慢，服药后1d才显效，停药后还可持续23d。主要在肝脏代谢，经肾排泄。,31,【药理作用】,机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，拮抗醛固酮，因此螺内酯能抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现出保K+排Na+作用。,32,特点：弱、慢、久，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。主要用于伴醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病综合征等。,【临床用途】,33,久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障碍；女性多毛、月经
11、紊乱等。,【不良反应】,34,氨苯蝶啶,作用：选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收，同时由于Na+的再吸收降低使管腔的负电位减少，从而减少了K+的分泌。用途：各类顽固性水肿或腹水，常与其他利尿药合用不良反应高血钾症叶酸缺乏 抑制二氢叶酸还原酶所致,35,近曲小管上皮细胞,血液,管腔,碳酸酐酶抑制药,36,1、利尿作用微弱，临床少用2、可抑制眼睫状体上皮细胞内的碳酸酐酶活性，减少房水的产生，使眼内压下降。主要用于治疗青光眼。3、不良反应：嗜睡、四肢麻木等,乙酰唑胺,37,第二节 脱水药 又称渗透性利尿药（osmotic diuretics）是指能迅速提高血浆和肾小
12、管腔液渗透压，使组织内水分向血浆转移而使组织脱水，并产生利尿作用的药物。包括：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。,38,共同特点临床用高渗溶液，药理效应来自药物分子的高渗透压作用。静脉注射后，不易透过毛细血管进入组织细胞；易经肾小球滤过,不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢。,39,甘露醇临床用20%的高渗溶液。【药理作用】1.脱水作用：静注后，不易从毛细血管渗入组织，能 迅速提高血浆渗透压，使组织间液水分及细胞水分向血浆转移而产生组织脱水作用。2.利尿作用：稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤 过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收；加速排尿速度；预防急性肾衰竭。,40,【临床应用】1.预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量 稀释有害物质 改善急性肾衰早期的血流动力学变化 2.脑水肿及青光眼 脑水肿首选药 降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷。,
