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1、第三节 解热镇痛抗炎药,一、解热、镇痛、抗风湿作用机理二、苯胺类药物三、吡唑酮类药物四、水杨酸类药物五、其他,解热镇痛抗炎药又称为非甾体类抗炎药（NASIDs）。是一类具有退高热、减轻局部钝痛，大多数还有抗炎和抗风湿作用的药物。本类药物化学结构上虽属不同类，但都具有抑制前列腺素合成的共同作用。通过作用于环氧酶而抑制前列腺素的合成和释放。由于抗炎作用特殊，与甾体类糖皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NASIDs）。,花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的活性,细胞膜磷脂,组织损伤,磷脂酶,花生四烯酸（AA）,PG合成酶（环
2、氧酶，COX）,脂氧酶,白三烯类（LTs）,各种PG及血栓素,引起炎症、发热、疼痛、凝血、胃酸分泌以及血管、支气管和子宫平滑肌收缩等,参与过敏反应、诱发炎症、增强白细胞和巨噬细胞的趋化以及支气管和子宫平滑肌收缩等,细菌或病毒感染时，病原体及其毒素或其他致热原（抗原-抗体反应、炎症、组织损伤和癌症等）刺激机体下丘脑后部体温调节中枢释放内热原 (现认为是白介素-1)；内热原作用于下丘脑前部，促使PGE大量合成和释放；PGE使体温调节中枢的调定点提高，致使机体产热增加，散热减少，体温升高。,发热机理,解热镇痛药能抑制中枢神经系统内PG生物合成过程中的PG合成酶，减少PG的生成、释放，使异常升高的体温
3、调定点恢复至正常水平，通过体表血管扩张、出汗增多等增加散热，恢复机体正常产热和散热平衡。因而退热。本类药物只能使过高的体温下降到正常，而不使正常体温下降，与氯丙嗪等不同。,解热作用,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的重要依据之一。对一般发热，特别是感染性疾病所引起的发热，不必急于使用解热药。而应对因治疗，除去引起发热的病原。对体温过高或持久高热，可消耗体力、加重病情，引起惊厥昏迷，严重者危及生命。则需使用解热药降低体温，缓解高热引起的并发症。解热药只是对症治疗，要根治疾病，应着重对因用药。,镇痛作用,缓激肽和胺类直接作用于痛觉感受器而引起疼痛；前列腺素能提高痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的
4、敏感性，在炎症过程中对疼痛起放大作用；有些前列腺素本身也有直接的致痛作用。,疼痛机理,组织损伤或发炎时，局部产生和释放某些致痛化学物质 (或称致痛物质)，如：缓激肽、组胺、5-羟色胺、前列腺素等。,解热镇痛药主要作用于外周系统，抑制炎症局部PG的合成，阻止其增敏及致痛作用。本类药物对由炎症引起的持续性钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果，而对创伤、内脏平滑肌痉挛等直接刺激感觉神经末梢引起的锐痛多无效。,镇痛作用,含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结
5、合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质,前列腺素是参与炎症反应的重要生物活性物质。其不仅能使血管扩张、通透性增加、引起局部充血、水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。在炎症组织中，包括类风湿性关节炎均发现有大量PG。 本类药物能抑制前列腺素的合成，从而减轻炎症的红、肿、热、痛等反应，可明显地缓解风湿及类风湿性关节炎的症状。但本类药物仅有对症治疗作用，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。,抗炎、抗风湿作用,以解热为主的苯胺类: 对乙酰氨基酚、非那西汀。以镇痛为主的吡唑酮类: 氨基比林、安乃近、保泰松。以抗风湿为主的水杨酸类: 阿斯匹林、水杨酸钠。以消炎
6、为主的吲哚乙酸类: 吲哚美辛、苄达明、萘普生。,分类,按其主要作用和化学结构分为以下几类:,（一）苯胺类,有效母核为苯胺，常用药物有非那西汀、扑热息痛。,乙酰苯胺,非那西汀,扑热息痛,乙酰苯胺在体内的代谢过程,【性状】又名对乙酰氨基苯乙醚、醋酰氧乙苯胺。 为人工合成品。【体内过程】内服易吸收，服后20-30min出现药效，持续5-6h。大部分在肝内迅速脱去乙基，生成扑热息痛起解热镇痛作用。扑热息痛与葡萄糖醛酸结合随尿排出；小部分脱去乙酰基生成对氨基苯乙醚，进一步脱乙基生成对氨基酚，可造成组织缺氧、红细胞溶解致致溶血、黄疸、肝脏损害等。毒性中间产物迅速与谷胱甘肽结合或转化成无毒的硫醚氨酸，从尿排
7、出，当剂量过大或动物缺乏葡萄糖醛酸结合时，才出现毒性反应。,非那西汀（Phenacetin）,【作用与应用】对丘脑下部前列腺素的合成与释放有较强抑制作用，而对外周作用弱，所以解热效果好，镇痛抗炎效果差。非那西汀原形及其代谢物扑热息痛均有解热作用，药效强度与阿司匹林相当，作用徐缓而持久。主要用作解热药。,剂量过大或长期使用，可致高铁血红蛋白血症，引起组织缺氧、发绀。对猫易引起严重毒性反应，不宜应用。,【不良反应】,又名对乙酰氨基酚、醋氨酚。为非那西汀在体内的代谢物，药用为化学合成品。有解热镇痛作用。解热作用与阿司匹林相当，镇痛和消炎作用较弱。作用持久，副作用较小。主要用作中小动物的解热镇痛药。不
8、良反应同非那西汀。,扑热息痛（Paracetamol, Acetaminophen）,（二）吡唑酮类,常用药物有氨基比林、安乃近、保泰松、羟布宗 (羟基保泰松)等。 都是安替比林的衍生物，基本结构是苯胺侧链延长的环状化合物 (即吡唑酮)。均有解热、镇痛和消炎作用。其中氨基比林和安乃近解热作用强，保泰松消炎作用较好。,【性状】又名匹拉米洞。为白色结晶或晶状粉末,无臭味微苦,溶于水，水溶液呈碱性,见光易变质，遇氧化剂易被氧化。【体内过程】内服吸收迅速，即时产生镇痛作用，半衰期为1-4h。,氨基比林（Aminopyrine, Aminophenazone）,【作用与应用】 解热镇痛作用强而持久，比苯
9、胺类强。与巴比妥类合用能增强镇痛作用，与巴比妥混合制成的注射剂称为复方氨基比林注射液；对急性风湿性关节炎的疗效与水杨酸类相似。广泛用于神经痛、肌肉痛、关节痛、急性风湿性关节炎、马骡疝痛。长期连续使用，可引起粒性白细胞减少症。,又名诺瓦经、罗瓦而精，为氨基比林与亚硫酸钠的合成物。易溶于水，水溶液放置后渐变黄色。肌注吸收迅速，药效持续1-2h。解热作用较显著，镇痛作用亦较强，有一定的消炎和抗风湿作用。其特点是作用迅速、持效时间长。应用同氨基比林。长期应用可引起粒细胞减少，还有抑制凝血酶原形成，加重出血的倾向。,安乃近（Analgin, Metamizole）,保泰松（Phenylbutazone）
10、,【性状】又名布他酮，属氨基比林同类物。为白色或微黄色结晶粉末，味微苦，不溶于水，溶于乙醇及碱性溶液，性质稳定。【体内过程】内服猫、犬吸收完全，血药峰时为2h。肌注后因与肌蛋白结合，吸收缓慢，血药峰时变为6-10h。治疗量的血浆蛋白结合率为99%，并能将其他药物从血浆蛋白上置换下来。主要在肝脏代谢，代谢物具有显著的抗风湿和钠潴留活性，代谢物经肾排泄，碱化尿液能加速其排泄。,【作用与应用】 在体内转化成活性中间体后，抑制前列腺素H和前列环素的合成酶。与氨基比林相比，其抗炎作用较好，但解热镇痛作用较差。能促进尿酸排出。主要用于马、狗的肌肉骨骼系统抗炎。如关节炎、风湿病、健鞘炎、黏液囊炎，也用于痛风
11、和睾丸炎等。 【不良反应】 治疗剂量一般不致中毒；可出现血象异常；胃肠溃疡、心、肾、肝病患畜、食品生产动物、泌乳奶牛等禁用。,（三）水杨酸类,水杨酸类是苯甲酸类衍生物，生物活性部分是水杨酸阴离子。药物有水杨酸、水杨酸钠、阿司匹林等。水杨酸类药物有弱的解热镇痛作用，但有良好的抗风湿、消炎作用。,水杨酸（Salicylic Acid）,水杨酸对胃粘膜刺激性强，不能口服，有杀真菌和抗菌作用。可外用。,又名醋柳酸钠、杨曹。为无色晶体，易溶于水和醇，水溶液在酸性时较稳定。口服吸收较快，但对胃肠有一定刺激性，配合一定量碳酸氢钠可缓和刺激性。进入体内分布广泛，多以原形从尿中排出。另一部分与葡萄糖醛酸结合后随
12、尿排出。解热、镇痛作用较弱，抗风湿作用显著。常用于治疗风湿症。作用迅速、消肿快，体温下降明显。,水杨酸钠（Sodium Salicylate）,【性状】又名乙酰水杨酸。为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，在乙醇中易溶，在水中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解，遇湿气即缓缓水解。【体内过程】内服后可在胃肠道吸收。犬、猫、马吸收快；牛、羊慢。呈全身分布，能进入关节腔、脑脊液、乳汁，能透过胎盘。主要在肝内代谢，也可在血浆、红细胞及组织中被水解为水杨酸和醋酸。经肾排泄，碱化尿液能加速其排泄。阿司匹林本身半衰期很短，仅几分钟，但生成的水杨酸半衰期长。,阿司匹林（Aspiri
13、n）,【作用与应用】 不仅抑制环氧酶，而且还抑制血栓烷合成酶、肾素的生成。解热、镇痛效果较好，消炎和抗风湿作用强；可抑制抗体产生、抑制抗原-抗体结合反应；还可抑制炎性渗出，对急性风湿症有特效；较大剂量可抑制肾小管对尿酸重吸收而促进其排泄。常用于发热，风湿症，神经、肌肉、关节疼痛、软组织炎症和痛风症等的治疗。,能抑制凝血酶原合成，连用若发生出血倾向，可用维生素K治疗；对消化道有刺激性，剂量较大可致食欲不振、恶心、呕吐乃至消化道出血，不宜空腹投药。长期使用可引发胃肠溃疡；胃炎、胃溃疡、出血、肾功能不全患畜慎用。与碳酸钙同服可减少对胃的刺激性。治疗痛风时，可同服等量碳酸氢钠，以防尿酸在肾小管沉积。为
14、酚类衍生物，对猫毒性大。,【不良反应】,【性状】又名消炎痛。为类白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，无味，不溶于水，略溶于乙醇。【体内过程】单胃动物内服吸收迅速而完全。在肝内代谢。代谢物及原药主要以葡萄糖醛酸结合形式经肾排泄，一部分随胆汁进入肠道经历肠肝循环，一少部分经粪排出。,吲哚美辛(Indomethacin, Indocin),（四）其他有机酸类,【作用与应用】 以抗炎见长，抗炎作用比保泰松强几十倍，也强于氢化可的松。与这些药物合用，可减少它们的用量及副作用；其次是解热作用；镇痛作用较弱，但对炎性疼痛的效果优于保泰松、安乃近和水杨酸类；对痛风性关节炎和骨关节炎的疗效最好。主要用于慢性风湿性关
15、节炎、神经痛、健炎、健鞘炎及肌肉损伤等。【不良反应】犬、猫可见恶心、腹痛、下痢等消化道症状，有的出现消化道溃疡；可致肝和造血功能损害；肾病及胃肠溃疡患畜慎用。,又名炎痛静、消炎灵。对炎性疼痛的镇痛作用比吲哚美辛强，抗炎作用强度与保泰松相似。对急性炎症、外伤、术后炎症的效果显著。主要用于手术伤、外伤和风湿性关节炎等炎性疼痛。有食欲不振副作用，偶见恶心、呕吐。,苄达明（Benzydamin, Benzyrin),布洛芬（Ibuprofen, brufen）,【性状】又称异丁苯丙酸，为苯丙酸的衍生物。【体内过程】口服吸收快且完全，约1-2h血浓度达峰值，人的t1/2约2h。可缓慢透过滑膜腔，血药浓度
16、降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。易透过胎盘和进入乳汁，血浆蛋白结合率达99%。主要经肝脏代谢，代谢物自尿中排出。,【作用与应用】有较强的抗炎抗风湿及解热镇痛作用，效力与阿司匹林相近。主要用于风湿性及类风湿性关节炎。也可用于一般解热镇痛。【不良反应】胃肠道反应较阿司匹林轻，但长期服用仍应注意胃肠溃疡和出血；其他不良反应如抑制骨髓造血功能、肾毒性及过敏反应等少见；孕畜、泌乳畜禁用。,酮洛芬（Ketoprofen）,【性状】又名优洛芬 、优布芬，为苯丙酸类非甾体抗炎剂。米色或白色粉末，常温下不溶于水，易溶于乙醇。商业产品酮洛芬是R和S两种对映异构体的外消旋混合物。S异构体比R异构体具更高的抗炎活性
17、。【体内过程】口服给药后快速地几乎完全吸收，食物会减少口服吸收。马体静注与肌内注射药时曲线下面积相对等值。药物可进入滑液，与血浆蛋白高度结合（人体达99%，马体约93%）。马服药2小时内开始生效，并在12小时后达到峰浓度。酮洛芬的共轭代谢产物和原形药物均由肾脏排出体外。马体内的消除半衰期约1.5小时。,【作用与应用】功效与其他非甾体抗炎剂类似，具有解热、镇痛、抗炎活性。作用机理是抑制环氧合酶催化花生四烯酸合成前列腺素前体（环内过氧化物），从而抑制组织中前列腺素的合成。据称酮洛芬对脂氧酶也有抑制活性。S(+)对映异构体具有抗前列腺活性，并存在毒性，R(-)对映异构体还具有止痛作用。用于马减轻骨骼
18、机能紊乱而发生的发炎和疼痛；可作为犬、猫及其他动物的抗炎剂/止痛剂。,对酮洛芬有过敏反应史者禁用，对有明显胃肠溃疡、出血或有显著肝、肾损伤的患者慎用；可掩盖一些感染症状（如炎症、高热）；与血浆蛋白高度结合，可能和其他与蛋白质高度结合的药物（包括华法林、保泰松等）发生取代或被取代而增加药物毒性；可抑制血小板聚集反应且能引发胃肠溃疡，当和其他能改变止血作用（如肝素）和/或引发胃肠糜烂的药物（如阿司匹林、氟尼辛、保泰松、皮质激素等）共用时，可增加出血或发生溃疡的可能性；丙磺舒可减少酮洛芬的肾清除率，也可减少它的蛋白质结合，而增加了毒性危险；酮洛芬可能会降低呋塞米的功效。,【不良反应】,萘洛芬（Nap
19、roxen）,【性状】又名萘普生、消痛灵、甲氧萘丙酸 。是一种丙酸衍生物，与布洛芬和酮洛芬有相似的结构。白色至灰白色结晶粉末，不溶于水，任意比溶于酒精。【体内过程】马口服生物利用度为50，半衰期大约为4h。随食物给药吸收不定期受影响。主要在肝脏代谢。口服给药后，至少在48h后可检测到该药。狗口服给药吸收快速，生物利用度为68-100。与血浆蛋白有很高的结合率。平均半衰期约72h与人血浆蛋白结合率高达99。可通过胎盘和进入奶中。,与布洛芬和酮洛芬具相似的药理活性，可通过抑制环氧酶而最终抑制前列腺素的合成，呈现止痛、抗炎和解热作用。对于缓解马骨骼肌系统的炎症和相关疼痛以及其它软组织疾病所引起的僵痛
20、有一定作用；可作为一种抗炎止痛药用于治疗狗骨关节炎和其它的骨骼肌炎症。,【作用与应用】,有血液、肾和肝病史的患者禁用；对有活跃胃肠溃疡或对该药过敏的患者禁用；胃肠溃疡或心衰（可能引起渚留）的患者应慎用,【不良反应】,氟尼辛葡胺（Flunixin Meglumine）,【性状】又名3-吡啶-羧酸，是烟酸的衍生物，为非甾体类抗炎药物，与其他NSAIDs相比，具有独特的化学结构。为白色或类白色粉末，溶于水和乙醇。【体内过程】马口服后吸收迅速，生物利用度可达80%。约30min血药达峰，通常2h内见效，12-16h作用最强，药效可持续36h。与血浆蛋白结合率高（牛、狗、马分别超过99%、92%、87%
21、）。主要经肝脏随胆汁排泄。血中半衰期约马为1.6-4.2h、狗3.7h、牛3.1-8.1h。,【作用】是一种强效环氧酶抑制剂，与其他NSAIDs一样，具有镇痛、抗炎、解热作用。不改变马的胃肠道活力，但可改善败血症性休克动物的血液动力学。用于镇痛时，如果首次剂量没有发挥作用，则再次使用也不会有效，还可增加中毒的机会。,主要用于缓解马肌肉骨骼系统功能紊乱导致的炎症和疼痛，也可减轻由肾绞痛引起的内脏疼痛；可用于控制牛因呼吸系统疾病和内毒素血症引起的发热及控制内毒素血症引起的炎症；还可用于多种动物的其他适应症，如马、狗、牛、猪的腹泻、休克、关节炎、呼吸系统疾病、眼部手术及全身手术等。,【应用】,禁用于
22、对本药有过敏史的马、牛；慎用于有潜在胃肠道溃疡、肾脏、肝脏或血液病患者；有致畸性，慎用于妊娠动物。,【不良反应】,甲氯芬那酸 （Meclofenamic acid）,【性状】是邻氨基苯甲酸的衍生物（芬那酸），白色晶状粉末，不溶于水。 【体内过程】口服吸收良好，1-4h可达峰浓度。在血浆、肝和肾中分布浓度较高。99%以上与血浆蛋白结合。能迅速透过胎盘。马血浆半衰期范围为1-8h。单剂量服用后作用开始需要36-96h，显著疗效可能要在数日才能看到。在肝脏中主要氧化成羟甲基代谢产物，而后进一步氧化成无活性的代谢产物。原形物及其代谢产物主要通过肾脏排泄或随粪便消除。,【作用与应用】药理活性类似于阿司匹
23、林，是环氧酶抑制剂，从而抑制前列腺素合成与释放。与阿司匹林一样，甲氯芬那酸在高浓度通过对组胺、奎宁和前列腺素的拮抗作用来减少小马和小牛实验诱导性过敏反应中的心血管和呼吸系统影响。甲氯芬那酸也对血小板聚集有短暂的影响，但与阿司匹林不同，它似乎并不影响凝血时间。主要用于减轻与狗骨骼肌的慢性炎症有关的症状，也常用于改善患有臀部发育不良或慢性骨关节炎动物的移动能力；在马口服用于治疗与骨骼肌系统有关的急性或慢性炎症，用于治疗蹄叶炎也获得一定程度的成功。,禁用于患有活性的胃肠、肝或肾脏疾病”的动物；也禁用于以前对它或水杨酸脂有超敏反应的患者；对患有活性的或历史性的出血紊乱、支气管痉挛患者也是相对禁忌的；有
24、较高的血浆蛋白结合率，患有低蛋白血病的病人应使用较低的剂量，以避免中毒。,【不良反应】,吡氧噻嗪（Piroxicam）,【性状】又名吡罗昔康，炎痛喜康。属苯并噻嗪类非甾体抗炎药，在结构上与其它非甾体抗炎药没有相关性。白色结晶固体，略溶于水。【体内过程】口服给药可经小肠很好吸收，饱食后给药可减低药物吸收速度但不影响吸收总量。猫单次口服生物利用度可达80%，给药后3h达峰值。静脉给药消除半衰期约12h。人的血浆半衰期可达50h。药物经肝脏转化后主要以代谢物形式从尿排出。,【作用与应用】吡氧噻嗪与其他非甾体抗炎药一样，具有抗炎、镇痛、解热作用。抗炎活性主要通过抑制环氧化酶影响前列腺素的合成而表现的，但其它机制（如过氧化机制的抑制）也起着重要作用，吡氧噻嗪可影响肾脏功能，还可引起十二指肠粘膜损伤，同时具有抑制血小板聚集的副作用。吡氧噻嗪还具抗肿瘤活性，是通过对免疫系统的影响而实现的。可作为猫、犬的抗炎/止痛剂；可作为抗肿痛药物的辅助治疗药。,禁用于对该药过敏和对阿司匹林以及其它非甾体类药物过敏的患者； 与其它的非甾体类抗炎药物一样，在狗可引起严重血管粘膜损伤和出血；在狗上的使用范围非常狭窄，剂量每天达1mg/kg即可引起十二指肠粘膜损伤、肾乳头状坏死和腹膜炎；其他副作用包括中枢神经系统毒性、耳毒性等。,【不良反应】,
