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1、第二章,药物代谢动力学Pharmacokinetics,Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug M
2、etabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,第二章,第一节药物的体内过程,一、药物的跨膜转运及药物转运体,药物的转运,膜动转运,主动转运,被动转运,简单扩散,易化扩散,水溶扩散,脂溶扩散,VitA 、巴比妥,水、乙醇、尿素,葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2
3、+,原发性主动转运,继发性主动转运,P-gp，MRP2等转运体介导,PEPT1等转运体介导,胞饮,胞吐,脑垂体后叶素鼻腔给药,腺体分泌及激素释放,药物的被动转运,脂溶扩散,水溶扩散,易化扩散,水、乙醇、尿素,VitA 、巴比妥,葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2+,简单扩散的特点 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA(分子型)
4、H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,弱酸性药物,弱碱性药物,HA=H+A-,Ka,=,H+A-,HA,BH+=H+B,Ka,=,H+B,BH+,体液pH,酸性环境中,碱性环境中,非离子型多，脂溶性高，扩散易。,非离子型少，脂溶性低，扩散难。,非离子型多，脂溶性高，扩散易。,非离子型少，脂溶性低，扩散难。,药物解离度对简单扩散的影响,某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，有
5、何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体如：葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K + 、 Ca 2+顺浓度梯度，不耗能,主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,H5-8，
6、对药物解离影响小,主要在小肠,二、药物的吸收及给药途径,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时，被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。,门静脉,首过效应（ First pass effect）首过消除(First pass eliminaiton),(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcuta
7、neous injection)被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。,6.鼻粘膜给药,7.口腔粘膜给药硝酸甘油舌下含服,影响吸收的因素1. 药物理化性质：脂溶性、分子量 、解离度 2. 给药途径 iv 吸入 ip 舌下 im sc po 直肠 经皮,2. 分布 (Distribution),药物吸收后随
8、血液循环到达各组织器官的过程。,决定药物在体内分布的因素,1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 、甲状腺 4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障(脂溶性高的药物易通过） 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),cell,pH7.0,细胞间液,pH7.4,cell,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),DP,PT,KD +D,D,important,药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性
9、暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）,A 药：90%,B 药：90%,80%,竞争血浆蛋白结合,3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,药物在体内发生化学结构的改变。,I相反应（Phase I）：氧化、还原、水解反应或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸
10、等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,代 谢,I相,II相,排泄,药物代谢 酶专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：细胞色素P450酶系（肝微粒体酶）,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,药酶诱导 (Induction)：提高肝微粒体酶活性。巴比妥类、利福平苯妥英钠、卡马西平、水合氯醛等。 导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (Inhibition)：别嘌呤、氯霉素、异烟肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。,4. 排泄 (Excre
11、tion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,Liver,小肠,排泄物,门静脉,胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),胆道,由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有药物再经肠粘膜上皮细胞吸收。经门静脉、肝脏重新进入体循环的过程。,第二章,第二节药物的速率过程,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见,一、药动学基本原理,一房室模型：体内药物瞬时在各部位
12、达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室,1,1,1,2,一室开放模型静脉注射,一室开放模型一级动力学吸收,二室开放模型静脉注射,二室开放模型一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,一次给药,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Ze
13、ro order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0,dC/dt = - kCn,消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值,二、药动学参数及基本计算方法,表观分布容积 (Volume of distribution),体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重，全身总体液量：46L,意义： 推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd =
14、 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算达到期望血浆浓度时的用药剂量：Vd=D/C,hrs,Plasma concentration,清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度,绝对生物利用度：,多次给药 (Constant repeated administration of drugs)稳态血药浓度 (Steady-state concentration)当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即达到Css,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,第四章 Ps-DOX-CA4P逆转肿瘤耐药作用研究,Normal cell,Tumor cell in tumor periphery,Tumor cell in tumor core,
