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1、药物的体内过程和药物代谢动力学,Drug disposition and pharmacokinetics,药物的体内过程和药物代谢动力学,药物的跨膜转运 药物的体内过程 药代动力学基本概念,药物的体内过程,游离型,结合型,组织器官,游离型药物,结合型药物,吸收,排泄,生物转化,体循环,药物的跨膜转运,Transmembrane transport,药物的跨膜转运,生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Facilitated Transport,Simple Diffusio
2、n,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Facilitated Transport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Facilitated Transport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Facilitated Transport,PassiveTransport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Faci
3、litated Transport,PassiveTransport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Cytopsis transport,Facilitated Transport,PassiveTransport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtration,Endocytosis,Facilitated Transport,PassiveTransport,Carrier-mediated Transport,Simple Diffusion,Active Transport,Filtr
4、ation,Endocytosis,Facilitated Transport,Most drugs are absorbed and distributed by simple diffusion.,特点： 1. 顺膜两侧浓度差转运 高 低 2. 不消耗能量 3. 大多数不需载体，无饱和性 4. 大多在各药联用时无竞争性抑制现象,一、被动转运 (passive transport),主要影响药物被动转运的因素：,药物的脂溶性、分子量、解离度,包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱酸类药物：,Ka：弱酸/弱碱类药物在溶液中50%解
5、离时所对应的pH 值。,Henderson-Hasselbalchequation,弱碱类药物：,H和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：,例：某弱酸性药物 pKa=3.4,非解离型 解离型 药物总量 （非解离型+解离型）,血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA1,A-10000 10001,HA1,A-0.01 1.01,药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。,例1:,若一弱酸性药物在pH 7.
6、0的环境中解离90.9%，问此药物的pKa为多少？ 7 9 8 5 6,E.,例2:,一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液（pH 7.4）中的药物浓度是尿液在（pH 5.4）中的多少倍？1000倍 91 倍10 倍0.1 倍0.01 倍,B.,药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。,膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比,弱酸类,弱碱类,Q：什么样的药物在偏酸性的乳汁中药物浓度高？,被动转运的其他形式,滤过（膜孔扩散，膜孔滤过，水溶扩散）：直径小于膜孔流体静压或渗透压作为驱动力水溶性扩散易化扩散顺浓度梯度转运不耗能需要载体转运存在饱和限速及竞争抑制。维
7、生素B12胃肠道吸收，葡萄糖转运到红细胞内等。,特点：逆浓度差转运 消耗能量需要载体有饱和限速 有竞争性抑制现象,二、主动转运,主动转运方式出现的情况,Na+-K+-ATP酶递质在囊泡中集中儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中肾小管的分泌青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运,主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵),药物的体内过程,disposition,药物的体内过程（ADME）,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,“ADME”,机体对药物的处置（disposition）可以简单的分成相互有关的四个过程：吸收（A
8、bsorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）,ADME,消除elimination,转化transformation,转运transportation,Drug at site of administration,Drug in plasma,Drug in tissuesMetabolites in tissues,3.Metabolism,1. Absorption (input),2. Distribution,Drug and/or metabolites in urine, feces and bile.,4. Excre
9、tion(output),一、吸收（absorption）,概念药物从用药部位进入血液循环的过程。多数药物以被动转运方式吸收静脉注射或点滴不存在吸收相药物吸收的速度影响显效时间的快慢药物吸收的程度影响产生作用强弱,影响吸收的主要因素：,药物的理化性质： 脂溶性分子量解离度 给药途径 (较重要的影响因素),消化道给药口服舌下直肠（灌肠）非消化道给药,给药途径：,1.口服给药,方便有效，依从性好吸收缓慢不完全在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的，首关消除较多的药物不适合口服给药昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。,药物从胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物在肝脏会被肝药酶所代谢，使进入体循环的
10、原型药物的量相对减少，此过程称为首关消除或首关效应。,1.口服给药,首关消除（First-Pass elimination）,首关效应（First-Pass Effect）,FIRST PASS EFFECT = Metabolism in the liver（almost）,Portal vein,Buccal cavity,Stomach,Intestine,Rectum,Vena cava,2.舌下给药,舌下(硝酸甘油),首关消除？,Buccal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”,Buccal,Bucc
11、al cavity,Stomach,Intestine,Rectum,Vena cava,3.直肠给药,直肠（灌肠）给药 (水合氯醛),首关消除？,Rectal administration can by-pass the liver and avoid “first pass”,Buccal,Rectal,Buccal cavity,Stomach,Intestine,Rectum,Vena cava,吸入给药注射给药 静脉内 intravenous (IV) 肌内 intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC)经皮给药系统局部用药：皮肤、眼等,非消化道给药途
12、径 Parenteral,Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）,RouteIVSublingualTransdermal,Onset immediate1-3 min 40-60 min,二、分布（Distribution）,概念：药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器官的过程。影响因素：药物与血浆蛋白的结合率器官的血流量药物与组织的亲和力体液pH及体内屏障,（一）药物与血浆蛋白结合（protein binding）,主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和1-酸性糖蛋白结合。特点：与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游离为游离型，处于动态平衡
13、过程中。只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性，成为药物在体内的贮存库。结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影响主动转运。有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/磺胺异噁唑与胆红素）临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者,器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力体液的pH和药物的解离度 细胞内液PH=7.0 正常生理状态 细胞外液PH=7.4 血浆 PH=7.4 弱酸性药物 C外 C内 弱碱性药物 C内 C外 生物膜屏障Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施： 碳酸氢钠碱化血液、尿液？,其他影响分布的主要因素：,（二）生物膜屏障解离型及结合型药物不能通
14、过BBB!,毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型 胶质细胞包围。炎症可改变通透性,血脑屏障 Blood Brain Barrier,胎盘屏障 Placental barriers 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障,对药物的转运 无屏障作用，孕妇用药应慎重,血眼屏障,三、代谢（Metabolism）,概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理过程，是药物在体内消除的重要途径。代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、肾脏等器官代谢反应：I相：氧化、还原、水解反应II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨酸，谷胱甘肽等）,药物,第一相反应,
15、第二相反应,氧化还原和/或水解,结合反应,一些药物直接进入第二相反应,发生结合反应的药物通常将失去药理活性，极性大大增强,经过第一相反应，药物可产生活化产物或大多数被灭活，,代谢过程,药物代谢的酶系,专一性酶：AChE, MAO等非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）肝药酶的特点：选择性低，特异性不强 有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制,Cytochrome P450 命名原则（以 CYP2D6为例）,肝药酶是一个基因超家族，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族和亚家族。命名原则：CYP=cytochrome P4502 = genetic
16、 family（基因家族）D = genetic sub-family（基因亚家族）6 = specific gene（肝药酶的基因号码）,肝药酶的诱导和抑制,酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性 增强或合成加速的药物 （苯巴比妥，保泰松，利福平等）酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性 降低或合成减慢的药物 （氯霉素等）临床意义： 影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用 酶诱导剂治疗,氯霉素为酶抑制剂,酶活性下降,被代谢的药物减少,血药浓度升高,四、排泄（excretion）,概念：药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程. 排泄途径：经肾、胆汁
17、、呼吸道、乳汁、汗腺等。,肾脏 Renal System,肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管 被动转运),尿液 pH 对药物排泄的影响 在酸性尿液中弱碱性药物易被消除 弱酸性药物易被重吸收在碱性尿液中弱酸性药物易被消除弱碱性药物易被重吸收肾脏疾病/ 清除率降低 /少尿或无尿将影响药物排泄的能力，需要调整剂量,肝肠循环（hepatoenteral circulation),liver,bile,gall bladder,GI tract,blood,经胆汁排泄,Drug is absorbed glucuronidat
18、ed or sulfated in the liver and secreted through the bile glucuronic acid/sulfate is cleaved off by bacteria in GI tract drug is reabsorbed,肝肠循环的意义,经胆汁排泄量较大的原形药物，肠肝循环可使药物反复被利用，延长药物的半衰期和作用持续时间，加强了药物的作用在某些药物中毒时，中断肠肝循环可促进药物排泄，为解毒措施之一(强心苷中毒口服考来烯胺),乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高 eg 吗啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、泪腺,药代动力学的一些基本概念,
19、血药浓度时间曲线药代动力学参数二种消除方式房室模型恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题,药物代谢动力学的一些基本概念,零级动力学一级动力学,一次血管外给药的血药浓度时间曲线,二个水平三个时程三个点,与吸收过程相关的药动学参数：,高峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax，Tpeak）血药浓度时间曲线下面积（Area under the concentration-time curve）以上三个参数主要用来衡量药物吸收的速度与程度。,吸收速度,吸收程度,生物利用度（bioavailability，F）：药物从某制剂给药后，能使吸收入体循环药物的相对程度和速度。,绝对生物利用度,相对生物利用度,与分布
20、过程相关的药动学参数：,表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd)概念：药物分布在体内达到平衡时，按测得的血浆药物浓度计算时所需要的体液总容积，单位用L/kg 或 L表示。,表观分布容积的意义：本身为一个假想容积，并不代表药物在体内分布的真实体液容积。可反映药物在体内分布的广泛程度根据表观分布容积可猜测药物在体内的分布。若药物在体内某一组织内集中，则其表观分布容积则将超过机体总体液容积多倍，如大于100L。可根据表观分布容积和有效血药浓度计算所需剂量。,Volume of Distribution,confined to Blood,distrib
21、uted in body tissue,Blood 5 LExtracellular fluid 20 LTotal body water 40 LConcentrated in special tissue100L,10mg1L,Dose: 100mg,Activated carbon absorbs 90mg of drug,High affinity to special tissue,与消除过程相关的药动学参数：,半衰期（Half-Life，t1/2) ：一般是指血浆消除半衰期，它是指药物在体内达到平衡状态后，血浆药物浓度降低一半所需的时间。表达药物在体内消除速度的一个重要参数,Giv
22、e 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives 1.56 7 half-lives 0.78,当单次给药，停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,清除率（clearance，Cl)：单位时间内体内各消除器官清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少分布容积中的药物被清除，其单位为L/h或L/kg。衡量药物从体内消除快慢的指标。,计算公式：,一级动力学消除时量曲线,
23、二种消除方式（速率过程）,一级消除动力学特点：,血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除有固定半衰期，与浓度无关C-t曲线为曲线，呈指数衰减，浓度用对数表示（lgC-t）则时量曲线为直线绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除,消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期 血药浓度用真数表示（C-t）时量曲线呈直线当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。,零级消除动力学特点,零级消除动力学 数学表达公式,混合消除动力学,在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或剂量时，因消除能
24、力饱和，单位时间内消除的药物量将不再改变，按零级动力学消除苯妥英钠，水杨酸，乙醇可用米-曼（Michaelis-Menten）方程式来表述,Km：米氏常数，是在50%最大消除速率时的药物浓度，单位为浓度。C：药物浓度Vmax：最大消除速度，单位为浓度时间-1当km C时，当km C时，,房室模型(compartment model),多次给药的药时曲线,稳态血浓度（ steady state concentration, Css)：药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。如果每隔一个半衰期给药一次，经过个
25、半衰期后血药浓度基本达到稳态。,改变给药间隔，不改变每次剂量，达到稳态浓度时间不变，波动幅度及Css改变。,改变每次剂量，不改变给药间隔，达到稳态浓度时间和波动幅度不变，Css改变。,当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度 已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。,如每隔一个半衰期给药一次，为了迅速达到稳态，可采用首剂加倍的方法。,负荷剂量(loading dose) ：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷剂量为给药量的2倍。维持剂量（maitenance dose）：为维持稳态血药浓度所需要的剂量。,
