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1、专家学术大讲堂 （第二期）,肺癌的诊疗进展,心胸外科 刘文祥,一、肺癌流行概况,肺癌是世界各国常见的恶性肿瘤之一,是目前人类癌症死亡的主要原因,并被认为是当今世界对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。从全球范围来看近半个世纪以来肿瘤的发病率在不断地增长尤其在工业发达的国家更加突出。,环境污染、特别是大气的污染使世界各地肺癌的发病率和死亡率在不断上升。1997年世界卫生组织国际癌症协会登记各地肺癌的发病率和死亡率在不断上升，死于肺癌的人数占恶性肿瘤死亡率的30%。,美国1990年肺癌的发病数为15.4万人,死亡14.6万。英国肺癌男性发病为62.4/10万,女性为22.8/10万。加拿大男性发病为
2、65.4/10万，女性28.0/10万。2012年，美国年新增肺癌229434例，年死亡率165152例。到2014年底，各国的统计发现美国、英国、加拿大肺癌发病率都在逐年下降。据分析，其原因是环境改善和吸烟减少所造成的结果。,北京1992年肺癌的死亡率为35/10万左右。上海1989年男性肺癌发病居恶性肿瘤首位在女性为第三位。近十年以来上海市肺癌的发病率已增加6倍。我国目前的肺癌发病率正在逐年上升，达到40/10万。肺癌的死亡率在过去的30年间上升了465%。,香港的肺癌病例占该地区全部恶性肿瘤的1/3以上。澳门地区肺癌死亡率居恶性肿瘤之首19931997年均死亡率为21.5/10万，男27
3、.6/10万，女16/10万。在新疆肺癌的发病也呈不断上升趋势，少数民族肺癌发病也有逐渐增长的趋势。,90年代以来我国肺癌的流行病学特点是,1、年轻肺癌病例增多。2、腺癌病例的发病率在女性继续增长，男性鳞癌病例减少。小细胞肺癌病例增多。,3、首发症状不明显，就诊病人多为中、晚期。4、仅有20%的病例能接受根治性手术，远 期生存率只有30%-40%。实际上也只有 20%左右的病人受益于手术治疗。,90年代以来我国肺癌的流行病学特点是,三、肺癌治疗的现状,目前肺癌的治疗原则仍是争取早期手术治疗。对于中晚期肺癌，根据病情，选择超声刀、靶向治疗、放射免疫、免疫、放疗、化疗，使肺癌降期、使肿瘤缩小后再行
4、手术，或者先行手术后再给予综合治疗。,对部分伴有合并症的晚期患者，如肿块压迫引起呼吸道梗阻、阻塞性肺炎、肿瘤侵蚀引起出血，如身体一般情况允许，应争取尽快手术。术后加以靶向治疗、免疫治疗、化疗或放疗，主要目的是为了减少并发症，延长病人的生存时间和改善生活质量。,近年外科技术逐步改进，积极开展心包内处理肺静脉、肺动脉成形，上腔静脉修补、搭桥和移植，心房部分切除，袖状切除支气管成形及隆突切除重建等高难度手术操作。目前随着部分医院在体外循环技术的支持下扩大手术范围和转移病灶手术的开展。我国部分医院肺癌外科治疗水平已经接近国际先进水平。,表2 肺部分切除术治疗肺癌的远期结果,肺癌的姑息性切除和根治性切除
5、的含义,姑息性切除(palliativeoperation): 凡手术切除时胸腔内仍有残存癌(病例组织证实),或手术时认为切除彻底,支气管残端虽肉眼观察正常,但显微镜下仍见有残存癌细胞者,则称为姑息性切除,癌组织残存处术中标记,术后做放射免疫治疗。,1.肿瘤的大小与外侵2.淋巴结转移情况3.手术类型是否为根治性切除4.特别是病理类型和病理分期5.术后是否进行综合治疗,影响肺癌术后远期生存的主要因素有,国内传统的认识认为：、期肺癌病例均应手术治疗。a期非小细胞肺癌病例应积极手术治疗，而a期中N2病例仅T1-2病例及能根治切除的T3病例适应手术治疗。但是国内外广大的胸外科医生根据以往的经验逐步认识
6、到b期非小细胞肺癌根据具体情况仍争取手术治疗。,小细胞肺癌小细胞肺癌术前术后均应辅以综合治疗。根据病人情况选用放射免疫治疗、免疫治疗、靶向治疗 等。,5、肺癌外科治疗的进展,技术进展体外循环技术的应用。手术方法改进。扩大切除胸腔镜手术。理论和免疫治疗的进展肺癌外科细胞分子生物学的新概念。,1）、体外循环技术用于晚期肺癌手术。将体外循环技术用于晚期已浸润到肺门、纵隔、心脏和大血管的肺癌。从而使常规方法不能切除的肺癌获得根治性切除。使心脏和肺均在无血流，对浸犯心脏、大血管的晚期肺癌在无血条件下切除。使常规方法不能切除的肺癌获得根治性切除，可避免常规方法容易导致的意外大出血。术中无需换气，可将气管、
7、支气管任意开放，施行较复杂的气管、隆凸和支气管重建手术。,肺癌外科治疗技术进展,2）、肺癌的扩大切除,周围型肺癌8%-10%在就诊时肿瘤已侵犯胸壁，过去多采用局部放疗和全身化疗。近年来，对侵犯胸壁的肺癌尽量做整块切除，切除范围：超过受累肋骨上下一根正常肋骨，前后缘做肋骨全长或超过病灶边缘5cm以上的整块切除。包括肋骨、胸膜、肋间肌和浅层胸壁肌。,3）、胸壁受侵的肺癌,术前、术后均应行局部放疗。术前放疗用于胸壁受侵较广者，放疗结束后2-3周施xing肺切除加胸壁切除，术后还应适当补充放疗。,4）、扩大上腔静脉切除,肺癌合并上腔静脉综合症（SVCS）是肺癌最严重的并发症之一，绝大多数在三个月内死亡
8、。近年施行肺切除，扩大上腔静脉切除，人造血管置换术治疗。术后抗凝治疗。,肺癌伴SVCS手术适应症：心、肺、 脑、 肾等重要脏器功能良好。CT、MRI全身扫描等检查确定肺癌局限在一侧胸腔、无对侧纵隔淋细胞结远处转移的非小细胞肺癌者，无名静脉和上腔静脉内无血栓形成者。,近年来，国内外部分学者对这类患者施行肺切除扩大上腔静脉切除、人造血管置换术获得较好临床效果，部分患者获得长期无癌生存。Magnan报道10例， 1、3、5年生存率分别为70%、25%、 12.5%。1991年Dartevelle等报道22例，全组术后死亡率为4.5%，5年生存率为48%。肺癌伴扩大上腔静脉切除术后给予抗凝治疗，术后补
9、充综合治疗。,5）、扩大左心房切除术,肺癌侵及心包或肺静脉干累及肺静脉基底部与左心房汇合处，均可侵及左心房。过去对这类病人均放弃手术。目前则主张采用扩大左心房切除术甚至在体外循环下手术。,左心房切除手术适应症：重要脏器功能能耐受手术；CT或MRI全身放射性核素扫描等检查，确定肺癌局限在一侧胸腔，无对侧胸腔和远处转移者；非小细胞肺癌；估计左心房切除范围小于1/3者。手术后补充综合治疗，只要病例选择恰当，术后可长期无癌生存。,1997年日本学者Yamamoto等报告一例右肺中心型肺癌。肿瘤穿过心包侵及左心房，并在左心房腔内形成一6.5cm4.5cm3.0cm大小肿瘤,在体外循环下切开左心房,摘除肿
10、瘤,切除部分左心房壁,并行右全肺切除,术后恢复顺利。继而Kugai(1例)、Shirakusa(4例)Nakao(1例)、Yamato(1例)、Okubo等（1）例、 Gillinov等（4例）、Ricci等（14）例。共报道26例，取得了较好的疗效。,6）、肺上沟瘤手术方法的改进,以往肺上沟瘤无论是外科治疗还是放疗，生存时间只有10个月左右。近年来，对肺上沟瘤的治疗方法已有很大的改进，并已获得良好的临床疗效。基本方法：A、术前放疗；B、切除范围：第一肋全长、第二、三肋的后段、上三个胸椎体的一部分以及相应的横突、肋间神经根和第八颈神经根、臂丛的下干、部分星状神经结和交感链、受累的肺叶以及肺门、
11、纵隔淋巴结。,7、对转移性肺癌的治疗,传统对转移性肺癌冷冻治疗已有20年经验，其5年生存率达28.1%。经传统的放疗、化疗无效的中晚期肺癌患者，应用目前使用的超声刀、射频消融、分子靶向治疗、放射免疫治疗、免疫治疗等综合治疗，其5年生存率已达到60%左右。,2014年据北京协和院胸外科郭慧琴教授介绍，她到美国肿瘤研究中心参观学习看到，他们已经发展的非常超前，感到非常震撼。受到很多启发。看到他们对晚期肺癌伴有远处单发脏器转移、如肾、脑、远处淋巴等转移的病人和晚期局部侵犯的病人，仍然通过降级治疗后给以分期手术或扩大手术处理，术后配合综合治疗。取得良好的5年生存率。部分病人仍能存活10年以上。从根本上
12、改变了传统手术适应症的标准和肿瘤治疗的思路和方法。目前，协和医院胸外科按照上述思路和标准，收到了良好的效果。,四、国内肺癌的外科手术与多学科综合治疗,经过近半世纪的努力，我国肺外科已顺利度过提高手术切除率，减少并发症及降低手术死亡率的阶段。但临床实践证明，单纯手术治疗难以进一步提高病人术后5年生存率。自1990年以来，全国各地广泛开展肺癌综合治疗的临床研究，取得了一定的成果。,（1）小细胞肺癌的综合治疗,北京结核病胸部肿瘤研究所总结手术切除474例小细胞肺癌的治疗效果，综合治疗组5年生存率为34.5%。且显示术前化疗较术后治疗的病例预后好。手术适应证为期期及部分a期病例。肿瘤直径3cm者先行化
13、疗再做手术。术前已估计肿瘤侵及重要脏器的病例，先作放疗后手术可以提高手术切除率。,（3）传统的术前化疗、放疗的治疗方案被认为是标准治疗，近年来国内对非小细胞肺癌的治疗多以TP方案作为一线方案，紫杉醇+铂类化疗伴放疗。目前国内仍然致力于传统化疗药物的筛选和方案的组合。但是，传统的化疗药不但杀伤癌细胞，同时也杀伤正常细胞。由于肺癌基因、癌症启动因子的变异，病人无一例外的产生耐药性和对放疗的耐受性，直接影响了病人的疗效和远期生存率。因此，目前国外普遍采用3+1的联合治疗模式。A、靶向治疗、放射免疫治疗； B、高能超声刀（HIFU）或第三代适形射频消融； C、DSA动脉介入灌注栓塞 ； D、免疫激活治
14、疗 E、特异性放射治疗等。大大提高了病人的5年生存率和生活质量。,协和医院胸外科和中山医科大学肿瘤医院提出对非小细胞肺癌术后复发或转移的病例，不应放弃手术治疗，认为多次手术摘除是唯一的治疗方法。,五、肺癌的外科治疗与肺癌外科细胞分子生物学,肿瘤细胞与正常细胞的主要区别在于肿瘤细胞具有不受控生长增殖性。而癌的转移是在癌细胞获得不受控生长增殖能力的基础上出现的症状。细胞癌变后，癌细胞产生的后裔仍然是癌细胞，这证明癌变的细胞发生遗传性改变的过程。,几乎80%的肺癌病例出现ras基因突变，其中以k-ras基因突变为最明显。其突变点主要集中于密码子12、13和16。k-ras基因突变多见于肺腺癌和大细胞
15、癌，隐性抑癌基因p53是人类癌症中最常发生突变的一种。它在小细胞肺癌、鳞癌、大细胞癌和腺癌的突变率分别为70%、65%、60%和33%，P16100%的发生突变。肺癌病人在出现临床症状前2年左右其基因即已发生改变。为达到预防和治疗早期肺癌，西方发达国家已经有一批针对基因变异肺癌高危人群的预防项目正在进行中。法国研制了肺癌疫苗，由于肺癌的个体化、基因变异的多样化，目前的疗效还不够理想，但是随着研究的逐步深入，对肺癌的防治达到理想的目的是有可能的。,针对肺癌发生的分子环节进行干预达到治疗肺癌的目的。一些肺癌基因治疗的研究成果，已经开始应用于临床治疗。如p53抑癌基因的肺癌基因治疗已进入期临床。目前
16、已有41个国家批准应用于临床治疗，并取得了很好的疗效。,2014年美国耶鲁大学医学院已经弄清楚的免疫检验点有两个。一，活化的T细胞表面表达的细胞毒型T细胞相关抗原；二，程序性死亡受体1，主要在淋巴结发挥作用。通过干扰树突状细胞（DC3） 引起抗原特异性T细胞活化来调节早期的T细胞激活。利用抗PD1单克隆抗体BMS-936558进行治疗。其在血液中的半衰期是12-120天。临床上2-3周给药一次。430例放、化疗无效，终晚期、进展期肺癌，每两周静脉注射一次，持续两年。24周后检查癌症无进展的生存率33%。部分病人具有很好的疗效。,在普通病例组中，由于Azdqzqi、Rociletinib、Tar
17、ceva等新一代靶向药物的投入临床应用。使疾病的控制率达90%以上。这些新药具有良好的疗效和前景。但是，由于癌症驱动因子的变异，在治疗过程中需要检查基因和肿瘤驱动因子，用以指导治疗方案的调整和药物的选择。随着一批第三代靶相药物的诞生，将使病人的生存时间变得更长。,六、肺癌的早期诊断,（9）肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）：属肿瘤相关抗原，是最早用于非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤标志物之一。CEA对肺腺癌的阳性预测值高达90%。在小细胞肺癌（SCLC）中约有20%患者CEA阳性。b）鳞状细胞癌相关抗原（SCC-AG）：SCC-AG是肿瘤抗原TA-4的一个组成部分，存在于宫颈、鳞癌、肺、食管等多个部
18、位的肿瘤中。肺鳞癌患中SCC-AG阳性率为50% 左右。而其他类型的肺癌中SCC-AG阳性率极低。SCC-AG是肺鳞癌较特异的标志物。C）细胞角蛋白的21-1片断（CYFRA211），它存在于肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞质中，当肿瘤细胞溶解或坏死时CYFRA21-1可被释放到血清，对鳞癌的敏感性较腺癌高。,d）糖类抗原125（CA125）。肺癌患者的血清中CA125有较高的阳性率。其敏感性为30%-60%；特异性为30%-70%。CA125可作为肺癌患者的独立预后指标，而不受肿瘤大小、分期、组织类型、患者年龄的影响。e）糖类抗原153 (CA153)。CA153是一种由腺体分泌的糖蛋
19、白，他对肺癌的诊断、疗效及预后的判断有较高的临床价値f）糖类抗原199 （CA199）CA199在胰腺癌、结、直肠癌、胆囊癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等患者的血清中也有升高。同时发现肺腺癌细胞可直接产生CA199。其敏感性可达30%-60%，特异性可达60%-90%。g）神经元特异性烯醇化酶（NSE）。NSE是SCLC最有价値的血清肿瘤标志物之一。敏感性可达40%-70%。特异性可达70%-80%。h）组织多肽抗原（TPA）。肺癌病人血清及胸腔积液中TPA含量升高对肺癌具有辅助诊断价値。肺癌组织来源的复杂性，肿瘤抗原表达具有异质性。,(10)基因检测a）P53基因突变是肺癌中最常见的基因改变。P
20、53基因突变率在SCLC中为80%左右，在NSCLC中为60%。在肺癌确诊前1-13个月，从保存的患者痰液标本中可检测出P53基因的突变。b）K-ras基因。美国在大组病例的痰脱落细胞检查中发现K-ras基因突变率在80%以上。其突变时间比临床诊断肺癌提前1年。是肺癌的一种有意义的基因标志物，是肺癌早期普查和诊断的重要方法和手段。c) P16基因。P16在30%-50%的NSCLC中失活、甲基化。并且随着P16甲基化频率的逐步增高，上皮细胞发生恶变。P16基因的改变在肺癌的早期诊断中作为一个重要的生物标记。,d）端粒酶。在肺癌支气管刷脱落细胞标本中端粒酶阳性率高达95%左右。e）DNA甲基化，
21、启动子DNA甲基化改变，特别是早期改变，已成为肺癌早期诊断的标志物。在SCLC中比临床症状早3年发现P16基因的甲基化，且检出率100%。f）核内不均-RNA和FHIPT基因微卫星缺失，在肺癌的标本中亦有很高的阳性率。在早期肺癌的筛查中亦可作为参考。,（11）生物芯片技术基因芯片：几乎所有疾病都是由于自身基因的突变或外来基因的入侵造成的，肺癌病人有18条基因呈现高表达，将有助于对肺癌病人的诊断、预后和治疗。蛋白芯片：蛋白芯片在肺癌中的应用也已取得了令人鼓舞的进展，如利用蛋白芯片探索肺癌的肿瘤标志物等。对肿瘤的发病规侓、早期诊断及治疗效果的评价具有积极的推动作用。,C）组织芯片：组织芯片可检测多
22、种蛋白的表达，通过分析不同分期病人的表达情况。不同阶段的基因表达，临床意义各不相同，为肺癌的早期诊断及预后提供充分的依据。,但肺癌切除术后5年生存率提高并不明显，仍为42%左右。根据国内外资料分析，影响术后疗效的因素较多。包括手术性质、淋巴结有无转移、肿瘤大小及侵犯程度、手术方式和病理类型。,根据国内随访资料表明：根治性切除术后5年生存率42.9%显著高于姑息性切除的17.2%。有无淋巴结转移者术后5年生存率有明显不同，N0组为49.4%、N1组为28.3%、N2组为18.2%。肿瘤大小，T1,T2,T3和T4组术后5年生存率分别为别为56%、40.7%、17.3%及25%。,目前大范围的进行
23、基因、蛋白、代谢方面的检测已逐渐成为筛查病人的常规。由于在肺癌的发生发展过程中往往伴随着分子水平的异常，在特定的肿瘤中发现一个或多个异常的分子就能够制定出更精确的治疗方案。肿瘤的个体化、精准治疗概念也由此应运而生。针对肺癌基因组学和蛋白组学水平的变化而设计、根据癌细胞的变化接受精准的治疗已经成为了可能。,因此，肺癌的治疗已逐渐走向了规范化、标准化、个体化、精准化的治疗模式。随着科学技术的发展，人们对肺癌生物学行为、分子病因学认识的不断加深，以及新理论、新技术在肺癌治疗中得到应用。目前西方发达国家对切除的肺癌进行组织信使RNA、MICRORNA、DNA测序以及甲基化和蛋白组学的相关分析，根据遗传
24、信息的结果进行精准治疗。使肺癌的控制率达到了90%以上。使整体肺癌的5年生存率达到了80%。当前，由于中国的医药界在抗癌药的开发方面绝大部分是在仿制西方国家20年前的专利产品。在他们出了专利保护期后拿来进行仿制。自己开发的很少。因此，在抗癌药的研发和肿瘤的防治方面我们大致落后了20年的时间。目前，据统计我国每年到美国治病的病例在2万例以上。其中大部分是非小细胞肺癌。其中一位肺癌脑转移14处、纵膈广泛转移的病人、。,肿瘤的治疗是一个多学科协作的系统工程。在明确诊断、仍具有手术条件的情况下，首选的治疗方法仍然是手术切除。因为从单纯早期手术切除后，不乏取得长期存活甚至痊愈的病例说明，手术切除同时具有改变机体的免疫态势和机能消长的作用。同时也需要多学科、多方法系统综合处理。在本世纪以外科手术和基因治疗为主的综合治疗模式，必将成为人类最终战胜肺癌的新手段。,感谢大家！,百年世博 健康永远,
