解热镇痛药和非甾体抗炎药课件.ppt

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1、第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents,人民卫生出版社,第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,解热镇痛药特点：解热：升高体温降至正常，正常体温无影响 镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚毒性低，无耐受性和成瘾性,麻醉性镇痛药 (narcotic analgesics)作用在CNS作用于阿片受体,抑制痛觉中枢作用强，对锐痛、钝痛均有效有成瘾性！,解热性镇痛药 (antipyretic analgesics)作用在外周

2、抑制COX，减少PG的生物合成绝大多数仅对慢性钝痛有效几无成瘾性,比较：解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体疼痛类型 钝痛 锐痛、钝痛成瘾性 无 有,苯胺类解热镇痛药,水杨酸类解热镇痛药,吡唑酮类解热镇痛药,对乙酰氨基酚 阿司匹林,解热镇痛药的分类,一、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨

3、酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,一、水杨酸类,1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。,阿司匹林（一）结构和命名,2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸，水杨酸类,水杨酸,（二） 理化性质 1、弱酸性羧基,2、

4、水解性酯键,白色沉淀 醋酸臭味 可用于鉴别,3、显色反应酚羟基1）Aspirin与FeCl3不显色2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别,4、氧化反应酚羟基阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色物质，这是保存时颜色加深主要原因,（三）合成,水杨酸 醋酐 （原料）,乙酰化,+CH3COOH,（四）杂质检查 1、水杨酸 来源：未反应的原料，储存中水解产物 原因：毒副作用大，空气中易氧化变色 方法：三氯化铁呈色反应（紫堇色）,2、乙酰水杨酸酐来源：合成副产物原因：引起过敏反应方法：中国药典规定含量不超过0.003%(w/w),3、苯酚、水杨酸苯酯；乙酸苯

5、酯、 水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯来源：原料中的杂质；合成副产物方法：碳酸钠不溶物（澄清度检查）,乙酰水杨酸苯酯,水杨酸苯酯,苯酚,苯酚,（五）体内代谢,水解,与甘氨酸结合,与葡萄糖醛酸结合,苯环氧化,（六）作用及作用机制1、解热镇痛、 抗炎作用： 抑制环氧化 酶（COX）， 减少前列腺 素的生成2、老药新用途抗血栓作用：抑制血小板中血栓素的合成，抗血小板聚集,在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中

6、不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯-扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。,（七）不良反应与结构改造,在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或

7、癌症引发的疼痛的治疗。 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝，水杨酸胆碱，赖氨匹林等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可制成注射剂使用。,（八）构效关系 水杨酸的阴离子是活性必要结构 羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失,（九）药理作用与临床用途,本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。,二、苯胺类,非那西丁1887年用于临床致癌作用和毒性，现淘汰,乙酰

8、苯胺（退热冰） 1886年用于临床 解热镇痛作用强 但毒性较大,代谢产物,对氨基苯酚有解热镇痛作用 但毒性仍较大,结构改造,对乙酰氨基酚(扑热息痛) 1949年用于临床 解热镇痛作用好 毒副作用小 现为本类主要品种,（一）理化性质 1、弱酸性（酚OH）,2、水解性（酰胺键） pH=6时最稳定，不易水解 酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAc,对乙酰氨基酚在水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6 时最为稳定，其半衰期为21.8年（25）。,3、鉴别显色反应：酚OH与三氯化铁溶液呈蓝紫色重氮化偶合反应：酸水解后产生的芳伯氨基 与亚硝酸钠和碱性-萘酚反应呈红色,（二）代谢,（二）代谢,（肝肾

9、毒性）,的-SH,（失活）,解毒药,内源性解毒,过量服用时,对硝基苯酚 对氨基酚 对乙酰氨基酚 （原料）,还原 酰化,（三）合 成,（四）杂质检查对氨基酚来源：乙酰化不完全或储存中部分水解方法：重氮化偶合反应 碱性下与亚硝基铁氰化钠显蓝色,（五）作用解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用,第二节 非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,炎 症,机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿、疼痛等,抗炎药物,甾体抗炎药：肾上腺皮质激素，如氢化可的松非甾体抗炎药：COX抑制剂，如布洛芬,第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-infla

10、mmatory Drugs）,吡唑酮类,芳基烷酸类,邻氨基苯甲酸类,1,2-苯并噻嗪类,选择性COX-2抑制剂,羟布宗 吲哚美辛 甲芬那酸,萘普生布洛芬双氯芬酸钠,吡罗昔康 塞来昔布,第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,瑞士科学家于1946年合成了吡唑酮类化合物。吡唑酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。,1H-吡唑 吡唑烷酮 3,5-吡唑 烷二酮,第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的

11、消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。,但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松），同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。 在保泰松的另一个代谢产物-羟基保泰松（无活性）结构的基础上，进行进一步氧化，得到-酮基保泰松（-Ketophenylbutazone）,活性增加，有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。,保泰松 羟布宗 -酮基保泰松,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡

12、唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,3,5-吡唑烷二酮 4-活泼H 酚OH,酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液,H,4,4,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等,水杨酸 芬那酸 甲芬那酸,生物电子等排原理NH代替O,化学名:N-（2，3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸 2-（2，3-dime

13、thylphenyl）amino benzoic acid,结构特点：位阻作用，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面这种非共面结构更适合与抗炎药物受体的结合,芳基丙酸类,芳基乙酸类,1.吲哚乙酸类：吲哚美辛2.其他：双氯芬酸钠,布洛芬萘普生,5-羟色胺 色氨酸（5-HT）,吲哚美辛lndomethacin,1、吲哚乙酸类,炎症化学致痛物质，体内来源于色氨酸，风湿患者的色氨酸代谢水平较高，故希望在5-羟色胺即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后筛选得到350个吲哚类衍生物，其中吲哚乙酸衍生物吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，引起人们极大兴趣。,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1

14、-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,（1）理化性质 1）酸性：可溶于NaOH溶液,2）水解性：强酸或强碱条件下,（2）作用机制吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设 想的对抗 5-羟色胺而是和其它大多数抗炎药物一样，作 用于COX，抑制PG的生物合成,（3）构效关系与结构改造COOH为抗炎作用必备基团，酸性愈强，抗炎作用愈强吲哚美辛酸性较强，对胃肠道刺激较大，对肝肾功能和中枢神经系统也有影响利用生物电子等排原理，用-CH=代替N=，将吲哚环改为茚环，得到

15、舒林酸(Sulindae) 是一个前体药物，副作用小用叠氮基N3代替Cl，得齐多美辛，抗炎活性增强，毒性降低,舒林酸 齐多美辛Sulindac zidometacin,吲哚美辛,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,2.其他

16、芳基乙酸类,作用机制（比较特别） 抑制环氧合酶，减少前列腺素和血小板的生成 抑制脂氧合酶，减少白三烯(特别是LTB4)生成这种双重抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应 抑制花生四烯酸释放，刺激花生四烯酸再摄取,3、芳基丙酸类,4-异丁基苯乙酸，1966年用于临床消炎镇痛作用好，但对肝脏有毒性,4-异丁基-甲基苯乙酸 (布洛芬)乙酸基-C引入甲基, 芳基丙酸类消炎镇痛作用增强，且毒性降低,研究芳基烷酸类发现苯环加疏水基团抗炎作用增强,本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于

17、类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。,布洛芬 lbuprofen,2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,（1）酸 性,（2）代谢无论服用布洛芬的哪种异构体, 其在体内的主要代谢产物均为S构型，其R异构体可在体内转化成S构型。,化学名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid,萘普生 Naproxen,酸性（-COOH）旋光性手性C原子作用比阿司匹林强，胃肠反应小,芳基丙酸类药物的构

18、效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，活性均有所加强；在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。,芳基丙酸类药物的构效关系,

19、芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。,四、1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药

20、物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,吡罗昔康,舒多昔康,美洛昔康,吡罗昔康 Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。,吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在46

21、之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，解离后形成的负电荷有利于分散，更稳定。,阿司匹林 甲芬那酸 吲哚美辛 布洛芬 萘普生,双氯芬酸钠 吡罗昔康 对乙酰氨基酚 羟布宗,解热镇痛药与非甾体抗炎药均显酸性,H,前列腺素（Prostaglandins，PG）已被公认是产生炎症的介质，在体内由花生四烯酸AA经环氧化酶COX作用转化生成。解热镇痛药与非甾体抗炎药作用机制都是抑制COX，减少PG生物合成, 从而起到解热镇痛和抗炎作用研究发现COX有两种异构体COX-1和COX-2。其中COX-1存在于胃肠道和肾脏，被抑制后可产生胃肠道和肾脏毒性；COX-2存在于炎症部位，被抑制后可产生抗炎活性。因此

22、应研究选择性COX-2抑制剂,五、选择性COX-2抑制剂,1.选择性COX-2抑制剂的分子基础,COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸Ile残基，COX-2则为缬氨酸Val残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙,称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。,COX-2抑制剂大多带一个含有磺酰基或磺酰胺基的侧链，故只能伸入COX-2通道的缬氨酸Val523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。,1.选择性COX-2抑制剂的分子基础,塞利西布Celebrex,2.二芳基杂环类选择性COX-2抑制剂,塞利西布代谢,思 考 题,1.阿司匹林的性质和合成，主要杂质如何检查？2.扑热息痛的性质和合成，主要杂质如何检查？3.非甾体类抗炎药的类型？代表药物各举12例？4.非甾体类抗炎药的作用机制？,