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1、第十七章 镇痛药（Analgesics）,河北医科大学药理教研室梅和珊,教学目的和要求,掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。掌握哌替啶的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。熟悉喷他佐辛的作用特点。了解纳洛酮、可待因、美沙酮、二氢埃托啡的作用特点和应用。,第一节 概 述,CGRP: 降钙素基因相关肽 IP3: 肌醇三磷酸NK-1: 神经激肽-1受体NMDA: N-甲基-D-天冬氨酸AMPA: a-氨基-3-羟基-5-甲基-4- 异唑丙酸,阿片类镇痛药（Opioid-analgesics） 又称成瘾性或麻醉性镇痛药(narcotics)。 代表药：阿片生物碱类及其
2、合成代用品2.解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs） 干扰PGs生物合成，产生镇痛作用 代表药：阿司匹林3. 麻醉药（anaesthetics）4. 某些特殊神经止痛药,镇痛药分类,阿片生物碱类: 吗啡（morphine） 可待因（codeine）半合成阿片类: 海洛因（heroin）人工合成阿片类: 哌替啶（pethidine） 芬太尼（fentanyl）内源性阿片肽: b-内啡肽（b-endorphin） 甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin） 亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）,阿片类镇痛药分类
3、(Classification),第一节 阿片生物碱类(Opium Alkaloid),阿片（opium）来源,吗啡（morphine）,化学结构与构效关系,阿片受体（Opioid Receptor),边缘系统和蓝斑核受体：与情绪和精神活动有关； 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体：与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关；孤束核受体：与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关；脑干极后区、孤束核、迷走神经背核受体：与胃肠活动有关，肠肌本身也有阿片受体；中脑盖前核受体：与缩瞳有关,脑内阿片受体分布(Distribution of Opioid Receptors),阿片受体激动与效应关系
4、(Receptor and Effects),吸收(absorption)：首关消除明显（70%），常注射给药。分布(distribution): 约1/3与血浆蛋白结合；未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障；可通过胎盘进入胎儿体内。代谢(metabolism): 在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢物吗啡-6-葡糖醛酸具药理活性。排泄(excretion): 主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾排泄，小量经乳腺排泄。,体内过程 (Pharmacokinetics),镇痛 (analgesia) 具有强大的镇痛作用，对各种疼痛都有效；镇痛时不影响意识和其他感觉； 对持续性慢性钝痛的效力大于间
5、断性锐痛。镇静、致欣快作用(sedation and euphoria),1.中枢神经系统 (Central Nervous System),药理作用 (Pharmacological Effects),Mechanism of Action,激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质部位的阿片受体（m受体），通过G蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶；关闭突触前膜电压敏感的Ca2+通道，减少突触前膜递质释放；开放突触后膜K+通道，使突触后膜超极化，阻滞痛觉冲动的传导。,抑制呼吸 (respiratory depression) 抑制呼吸的机制 降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性； 抑制桥脑呼
6、吸调整中枢；呼吸抑制是吗啡急性中毒死亡的主要原因,1.中枢神经系统 (Central Nervous System),药理作用 (Pharmacological Effects),镇咳 (antitussive action)催吐 (emesis)：兴奋延髓CTZ缩瞳 (miosis)：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征神经内分泌 (neuroendocrine) 促进抗利尿激素(ADH)释放；抑制促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素的释放(CRH)，降低促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素水平(FSH)。,1.中枢神经系统 (Central Nervous System),药理作用
7、(Pharmacological Effects),药理作用 (Pharmacological Effects),胃肠道平滑肌 (gastrointestinal tract)兴奋胃肠平滑肌，提高其张力；引起便秘原因：平滑肌张力； 肠道推进性蠕动； 括约肌张力； 消化液分泌； 中枢抑制。胆道: 胆道oddis括约肌痉挛性收缩，引起上腹不适甚至胆绞痛。,2. 平滑肌作用 (Effects on Smooth Muscles),药理作用 (Pharmacological Effects),其他平滑肌 (other smooth muscles) 促进组胺释放，引起支气管收缩； 可降低子宫张力，延长
8、产程； 能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。,2. 平滑肌作用 (Effects on Smooth Muscles),药理作用 (Pharmacological Effects),扩张血管，降低血压可能机制：促进释放组胺 抑制血管运动中枢升高颅内压 抑制呼吸，体内CO2蓄积，扩张脑血管，升高颅内压。,3. 心血管系统 (Cardiovascular System),药理作用 (Pharmacological Effects),4. 免疫系统 (Immune System),抑制细胞免疫和体液免疫；抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。,镇痛 (analgesia) 对各种疼痛都有效
9、，但易成瘾，仅用于其它药物无效的剧痛。止泻( treatment of diarrhea) 急、慢性消耗性腹泻,临床应用 (Therapeutic Uses),心源性哮喘(cardiac asthma)作用机制：扩张外周血管，减轻心脏负荷；镇静作用有利于消除患者的焦虑恐惧情绪；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。注意：心源性哮喘伴休克、昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘者禁用。,临床应用 (Therapeutic Uses),不良反应(Adverse Effects),一般不良反应 (Common Side Effects) 耐受性成瘾性 (Tolerance and Dep
10、endence) 戒断症状（abstinent symptom)：流涕、流泪、失眠、出汗、呕吐、虚脱、大小便失禁、意识丧失等,急性中毒(Acute Poisioning) 昏迷； 针尖样瞳孔； 呼吸高度抑制； 血压剧降、休克。 呼吸麻痹是致死的主要原因。,不良反应(Adverse Effects),禁用于分娩和哺乳妇女止痛；禁用于支气管哮喘及肺心病患者；禁用于颅内压增高和肝功能严重减退患者。,禁忌证 (Contraindication),毒品知识简介,毒品的种类,鸦片 吗啡 海洛因 大麻,可卡因 甲基苯丙胺 麻古 及其衍生物,K粉 苯环已哌啶 仙人球毒碱,摇头丸,摇头丸,可待因（codeine
11、),口服易吸收，主要在肝脏代谢，10%可待因脱甲基转变为吗啡而发挥作用。镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。,第二节 人工合成镇痛药(Artificial Synthetic Derivatives),哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）,体内过程药理作用临床应用不良反应,镇痛：可取代吗啡麻醉前给药：镇静作用3. 心源性哮喘人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂,治疗量与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及体位性低血压。中毒时发生惊厥。,哌替啶（pethidine）,镇痛作用弱于吗啡，持续时间短；镇
12、静、呼吸抑制、扩血管作用与吗啡相当，可致体位性低血压，颅内高压。 中等程度提高胃肠道平滑肌张力，作用时间短，不引起便秘，无止泻作用；不延长产程。,芬太尼（ Fentanyl）,m受体激动剂，镇痛作用为吗啡的100倍，作用维持时间短，可用于各种剧痛，成瘾性小。与麻醉药合用可减少麻醉药用量，与氟哌啶（氟哌利多）合用有安定镇痛作用，用于神经松弛镇痛，可完成某些令病人痛苦的小手术或医疗检查。大剂量产生明显肌肉僵直，纳洛酮能对抗；静脉注射过速易抑制呼吸，应加注意。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。,美沙酮 （Methadone）,是一种人工合成的麻醉药品。其盐酸盐为无色
13、或白色的结晶形粉末，无嗅、味苦，溶解于水，常见剂型为胶囊，口服使用。 药理作用性质与吗啡相似，口服与注射同样有效。 镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。 耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻，易于治疗。 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛以及吗啡成瘾者戒毒。,二氢埃托啡（dihydroetorphine),受体激动剂，为我国研制的强镇痛药，镇痛效力是吗啡的500-1000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的顽固性疼痛和晚期癌痛。小剂量间断用药不易产生耐受性，反复用药产生耐受和依赖。 过量引起呼吸抑制是致死的主要原因，可用纳洛酮对抗。,第三节 阿片受体部分激动剂(Partial Agonist),本类药
14、以镇痛为主，呼吸抑制作用较弱，依赖性较小。部分药物对一种受体亚型起激动作用，而对另一种亚型起阻断作用，称混合型激动-拮抗药。,喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新 ）,激动k、s受体，m受体部分激动剂； 镇痛效力为吗啡的1/3；呼吸抑制作用约为吗啡的1/2，呼吸抑制作用不按比例增强；拮抗受体，减弱吗啡镇痛作用；拮抗吗啡抑制呼吸的作用不明显；肝脏代谢个体差异大，镇痛效果个体差异大；大剂量：呼吸抑制、血压升高、心率增快；临床应用：外科手术及内科急慢性疾病（如癌症、 溃疡等）的疼痛，不适用于缓解心肌梗死时的疼痛。成瘾性小，药政管理上已列入非麻醉品。,曲马朵（tramadol） 镇痛作用强度与喷他
15、佐辛相似。治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管功能，不产生便秘等副作用。口服易于吸收，生物利用度约90%，t1/2约6小时。不良反应和其他镇痛药相似，偶有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等。适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜用于轻度疼痛，长期应用也可能发生成瘾。,第四节 其他镇痛药,第五节 阿片受体拮抗剂(Antagonists of Opioid Receptor),纳洛酮（naloxone）对阿片受体都有拮抗作用，迅速翻转吗啡的作用。 吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状； 临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救； 是镇痛药的理论研究中的重要工具药。纳曲酮（naltrexone）作用同纳洛酮，口服生物利用度高，维持时间长。,癌痛治疗三阶梯方法：对癌痛的性质和原因作出正确的评估根据疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。,癌症病人三级止痛阶梯治疗,
