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1、第18章 解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and antinflammatory drugs),阿斯匹林类药 非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs) 前列腺素合成酶抑制剂（前列腺素 prostaglandin，PG）,共同作用 1.解热作用 降低发热者的体温，对正常人体温无影响。 发热原因：病原体刺激中性粒细胞内热原（IL-1）C.N.S 体温调节中枢的PG合成与释放体温调节点发热。 解热机制：NSAIDs 抑制PG合成酶（环氧酶） PG合成,2.镇痛作用 中等程度镇痛，对慢性钝痛效果好。 作用部位
2、：主要在外周。 镇痛机制：损伤或炎症局部产生和释放致炎物质（缓激肽、PG）： 缓激肽引起疼痛 PG 致痛、痛觉N末梢敏感性 NSAIDs抑制环氧酶PG合成,3.抗炎作用 除苯胺类外均有此作用。PG是参与炎症反应的重要活性物质，抑制PG合成具有抗炎作用。,NSAIDs的作用机制：抑制环氧酶使PG合成减少,环氧酶（cyclo-oxygenase, COX）有二个亚型 COX1 和 COX2，,COX1 和 COX2的特性比较,COX1 COX2,生成 存在于正常组织,经细胞诱导，存在于受损伤组织,功能,催化合成 PGE2、PGI2 有稳定和保护细胞的作用,催化合成PGE2、PGI2是原炎性，具有强
3、烈的致炎、致痛作用,水杨酸类,包括,乙酰水杨酸钠（阿斯匹林）,水杨酸钠：刺激性大，仅作外用,阿斯匹林（aspirin） 乙酰水杨酸（acetylsalic acid）,体内过程 吸收：迅速，大部分在小肠上段吸收。 分布：水解产物乙酸和水杨酸，水杨酸盐与蛋白结合率80%90%，分布到各个组织，进入关节腔、c.s.f、乳汁，通过胎盘。,代谢： 水解能力有限，口服小剂量（0.6g）按一级动力学消除， t1/2 短，23h；大剂量时，按零级动力学消除， t1/2 延长，可达1530h。 排泄：经肾脏排泄，碱化尿液加速排泄。,作用及应用 1. 解热、镇痛、抗炎抗风湿 止钝痛，抗风湿疗效明显确实； 2.抑
4、制血小板聚集,小剂量（4080mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 TXA2 （血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂，抑制环氧酶 PG合成，TXA2 抗血小板聚集。 大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内环氧酶的活性 PGI2， PGI2是TXA2的生理性对抗物，PGI2可促进凝血和血栓形成。,不良反应 1.胃肠道反应 1)直接刺激胃粘膜引起； 2)长期用引起胃粘膜损伤诱发和加重溃疡 溃疡者禁用。 2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏者禁用。 3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服用后可产生。原因
5、与抑制PG合成有关。花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作用，当PG时，内源性支气管收缩物质占优势哮喘。 “阿斯匹林哮喘”不能用adrenaline治疗，停药或用PG对抗。,4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，立即停药。 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。,药物相互作用 将某些与血浆蛋白结合率高的药物从结合部位置换出来游离型作用： 与香豆素合用 抗
6、凝作用出血； 与甲磺丁脲合用降糖作用低血糖； 与肾上腺皮质激素合用 抗炎作用诱发溃疡。 与呋噻米合用竞争肾小管分泌部位水杨酸排泄 蓄积中毒； 与甲氨蝶呤合用防碍其从肾小管分泌毒性,苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen） 又名扑热息痛（paractamol）是非那西丁的活性代谢产物，毒性小于非那西丁。解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用很弱，临床用于止钝痛。不良反应较少，偶见皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少。中毒可致肝、肾损害。,体内过程,非那西丁,75%80%,对氨苯乙醚,羟化物（毒性）,高铁血红蛋白血症,溶血性贫血,肾乳头坏死、间质性肾炎,肝损害,对乙酰氨基酚,极少部分,葡萄糖醛酸结合,肾
7、脏排泄,吡唑酮类,保泰松（phenylbutazone） 羟布宗（oxyphenbutazone）是保泰松的代谢产物 氨基比林 因可引起粒细胞减少，只作为复方成分之一应用。 吡唑酮类抗炎抗风湿作用强，主要用于强直性关节炎等的治疗，因不良反应多，已少用。,其他抗炎有机酸类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用及应用抑制环氧酶作用强，抗炎、解热作用显著，对炎性疼痛效果明显。用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、不易控制的癌性发热。,不良反应 选择性抑制COX1 1.胃肠道反应 2.C.N.S 头痛、旋晕、偶有精神 失常 3.造血S 粒细胞减少，血小板减 少、再障 4.过敏反应 皮疹，哮喘,甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸 非选择性环氧酶抑制药，有解热镇痛、消炎抗风湿作用。 布洛芬（ibuprofen）非选择性抑制环氧酶，胃肠道反应轻 吡罗喜康（piroxicam）选择性抑制COX1 美洛喜康（meloxicam）选择性抑制COX2，抗炎作用强，不良反应小。t1/2 长 尼美舒利（nimesulide）较高的选择性抑制COX2，血浆蛋白结合率99%，抗炎作用强。,
