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1、1,第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics (药动学),掌握药物代谢动力学的基本规律 药物的被动转运与主动转运首关消除药物与血浆蛋白结合之特点及意义体液的pH和药物的解离度酶的诱导或抑制药物排泄的途径、特点、影响因素。肝肠循环一级消除动力学药物代谢动力学重要参数：消除半衰期（t1/2）、 血浆清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、 生物利用度之概念之意义。,3,4,第一节 药物的跨膜转运,滤过(filtration)简单扩散(simple diffusion),被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。 大多数药物属于被动转
2、运。,5,(1)特点： 不需要载体 不消耗能量 无饱和现象 无竞争性抑制 顺浓度梯度转运。,6,(2)影扩散速度的因素： 膜两侧的药物浓度差。 药物的理化性质： 分子量小、脂溶性大、极性小、 非解离型的药物易通过生物膜转运， 反之难跨膜转运。(离子障),7,9,10,(3)药物分子跨膜转运还符合Fick定律: 面积*通透系数通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)*厚 度(4)细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收,11,(二) 载体转运,特点: 逆浓度差或电位差转运 需要载体参与 有选择性 有饱和性 耗能 有竞争性,12,载体转运的方式: 主动转运 易化扩散: 需要载体 不消耗能量 顺浓度梯度转
3、运,13,第二节、药物体内过程,一、吸收(absorption) 全身作用与局部作用 吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径 (一) 消化道内吸收: (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收。,14,(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。 (3)小肠：大多数药物在小肠被吸收。 （4）直肠：,15,(二) 影响药物从消化道内吸收的主要因素 1. 物理化学因素 2. 生物学因素: 胃肠道pH 胃排空和肠蠕动 胃肠道食物及其他内容物 3. 首关效应 （first-pass effect） 即首关消除(first-pass eliminatio
4、n) 或首关代谢（ first-pass metabolism）,16,(三) 消化道外吸收 1. 从注射部位吸收 2. 从皮肤粘膜吸收 3. 从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收,17,（2）影响因素： 药物的理化性质、给药途径、药物的剂型、用药部位的血流情况。 给药途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌内注射、皮下注射和静脉注射等。 吸收速度：吸入舌下直肠肌内注射皮下注射、口服皮肤。,18,吸收程度： 吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射较完全， 口服次之， 完整的皮肤除对少数脂溶性极大的药物吸收外，药物不易穿透。,19,皮下注射和肌内注射是通过毛细血管壁被吸收，毛细血管壁的细胞间隙较宽大，一般药物
5、可顺利通过。吸收快速而完全。 口服则需要通过胃肠粘膜。 舌下避免了首关效应 吸入，肺泡上皮表面积很大。,20,21,二、分布( distribution),分布是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。大部分药物的分布过程属于被动转移，少数为主动转移。,22,(一) 药物在血液中的分布 与血细胞结合 与血浆蛋白结合 药物与药物在血浆中或组织中可与蛋白质结合(binding)成结合型的药物(bound drug) 未被结合的药物称为自由型药物(free drug),23,药物与血浆蛋白结合的结果 结合后的药物分子变大不能通过毛细血管而暂时“储存”在血液中，生理活性暂时消失。使药物不易透过
6、毛细血管而致转运（分布或排泄）缓慢、从而使得药物作用的持续时间延长。,24,由于这种结合是可逆的，则在血浆中的结合型药物与自由型药物之间处于动态平衡 血浆中的白蛋白含量一定，与药物结合的部位也有限，且结合的特异性差，因而被结合的药物就有一限量。即具有饱和性,25,当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中自由型药物浓度的大增，进而引起毒性反应。,26,另外与同一类蛋白结合、且结合率高的不同药物，先后服用或同时服用，它们之间可发生竞争性排挤现象，导致血浆中自由型药物的浓度巨增，而使作用增强或产生毒性反应。,27,(二)影响药物在血液与组织间分布的因素 1. 体液的pH 值
7、 如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄。 2. 器官血流量与膜的通渗性(再分布) 3. 组织细胞结合 如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。,28,4. 体内屏障 (1)血脑屏障： 血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑 脊液与脑细胞之间的屏障。分子量 小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。 (2)胎盘屏障： 某些药物可通过此屏障引起胎儿不良 反应。 （3）血眼屏障：,29,三、生物转化 概念： 药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，即药物的转化（transformation） 或称生物转化（biotransformation），又称药物的代谢（metabolism）。,3
8、0,药物转化的结果 一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外。 活化(activation)（出现作用） 失活(inactivation)（作用减弱或消失） 毒性代谢物(toxic chemically reactive metabolites) 仍保持母体原有的药理活性，但强度可能有改变。,31,药物代谢部位,肝脏胃肠道肺皮肤肾,32,(一) 生物转化的类型 第一相反应(phase reactions ) 包括氧化、还原、水解 是母药加入极性基因如-OH， 产物的多数是灭活的代谢物， 但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。,33,第二相反应(phase reactions) 结合反应 是母药或
9、代谢物与内源性物质如葡萄 糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。,35,(二) 生物转化的部位及其催化酶,36,生物转化的主要部位是肝脏 与药物转化有关的酶 药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶： 专一性酶：如乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等。它们分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。 非专一性酶：如肝脏微粒体混合功能酶系统，如： 细胞色素P-450。它们能在体内转化约200种化合物。,37,细胞色素P-450的命名原则为： 以英文字根CYP开头，后面的阿拉伯字母表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯字母表示某个CYP的基因号码 CYP 2 D
10、 6 基因家族 亚家族 基因号码,38,39,（三）生物转化的差异性及其影响因素,1. 遗传因素 2. 环境因素 酶的诱导; 酶的抑制 肝药酶的诱导剂和抑制剂： 3 生理因素与营养状态 4. 病理因素,40,41,四、 排泄 (excretion),排泄是药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程。大多数药物的排泄属于被动转运，少数药物的排泄属于主动转运。 排泄或分泌器官有肾、肺、胆汁及腺体，其中肾为最重要。,42,(一) 肾脏排泄 滤过; 分泌; 再吸收,43,药物从肾脏排泄的特点,经肾小球滤过的药物经肾小管再吸收后，将剩下的药物排除这是属于被动转运。 药物经近曲或远曲小管分
11、泌到肾小管而排出。这属于主动转运。 由于药物在原尿中的浓度高于血浆，因此药物可由肾小管腔向血浆转运（再吸收）。,药物从肾小管中重吸收量与尿液PH有关 弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢； 在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快， 例如 巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。 同类药物之间有竞争性抑制排泄现象 例如 丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。,45,(二) 胆汁排泄 许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中。 药物从胆汁排泄的特点 某些药物在胆道内浓度很高。如利福平、四环素、红霉素等有利于肝、胆系统感染的治疗。 结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重
12、吸收，形成肝肠循环（hepatoenteral circulation）,46,(三) 乳汁排泄 某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。授乳妇女服用丙硫氧嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺功能。 （四) 其他途径排泄 肺、汗液、泪液、唾液、皮肤,47,药物的体内过程(小结),1. 吸收概念影响因素给药途径其它 2. 分布概念影响分布的因素体液的pH值机体的各种屏障药物与血浆蛋白的结合,3. 药物的转化或代谢概念 药物的转化步骤药物的转化结果与药物转化有关的酶4. 药物的排泄概念排泄的特点药物自肾脏排泄的特点药物自胆汁排泄的特点药物自其它排泄途径排泄的特点,第三节、房室模型 (一) 一室模型 (
13、二) 二室模型C=Aet+Be-t,49,50,51,第四节 药物消除动力学,药物的代谢动力学就是研究药物在体内转运和转化的规律，并以数学公式或图解表示。研究目的： 按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。,52,一、 一级消除动力学(恒比消除): 每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。 方程为 dcdt = -keC = -keC 其特点为 (1) 半衰期恒定(t 0.693Ke) （2）停药后约经5个t药物基本消除完毕 （3）时量曲线下面积与所给予的单一剂 成正比。,53,56,二. 零级消除动力学
14、(恒量消除), 机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度与C0高低无关。 方程为dcdt =-k0C =-k0 其特点为： （）半衰期不恒定 （t1/2 = 0.5 C0/k。） （）时量曲线下面积与所给的单一剂量不成正比,57,第五节 体内药物的药量-时间关系,1. 时量曲线: 用药后，由于药物的体内过程，可使药物的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为时量曲线（time-concentration）从一次给药后的时量曲线可看出体内过程吸收、分布、代谢、排泄与血药浓度的关系。,58,峰值浓度（peak concentrat
15、ion）达峰时间（peak time）有效期（effective period）半衰期 （elimination half-life)曲线下面积（area under the curve， AUC）生物利用度（bio-availability）,血药浓度超过有效浓度的时间。,与吸收入体内循环的药量成比例，反映了进入体循环药物的相对量。,血药浓度下降一半的时间,60,61,62,2. 多次给药的稳态血药浓度(Css) 稳态浓度(Css) 峰浓度(Css.max) 谷浓度(Css.min),63,64,65,第六节 药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期 (half life) t 0.693Ke 二、总体清除率 Cl（或TBCL）VdKe 或 TBCL =A / AUC 三、 表观分布容积 Vd = AC,66,四、 生物利用度(bioavailability, F ) 不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体循环的相对份量及速度。 A(进入体循环药物量）F(生物利用度)= -100 D（服药剂量） F = AUCevAUCiv 100 (绝对生物利用度) F = AUC 受试制剂AUC 标准制剂 100 （相对生物利用度）,67,68,69,70,负荷量 维持量,71,72,谢谢!,
