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1、慢性乙肝抗病毒治疗,同济大学附属东方医院消化内科熊伍军,主要内容,认识乙肝病毒乙肝的危害抗乙肝病毒治疗指征抗乙肝病毒治疗药物及选择,病原学,HBV病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒,乙肝病毒发现历史,澳抗：美国科学家Blumberg于1964年从澳大利亚土著人血中发现一种特殊的抗原， 叫做澳大利亚抗原肝炎相关抗原：澳抗是一个与肝炎相关的抗原，英文缩写是HAA两对半：肝炎相关抗原进一步区分为乙型肝 炎表面抗原（简称表抗或写作HBsAg）、表面抗体、核心抗体、e 抗原与e抗体,乙肝病毒感染呈世界性流行,全球约20亿人受到感染，其中3.5亿为乙肝病毒慢性感染，每年约100万人死于乙肝病毒感染引起的严重
2、肝病,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,不同地区乙肝病毒感染流行强度差异很大,中国属高流行区、乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率9.09%，慢性乙肝病人3000万人。,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,著名画家、导演陈逸飞,肝硬化、上消化道大出血抢救未成功,著名电影电视名星付彪,肝癌二次肝移植术无果,乙型肝炎主要传播方式,经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。但日常工作和生活等无血液暴露的接触无传染性。,慢性乙肝感染的自然史,急性感染,慢性携带者,痊愈,3050 年,慢性肝炎,病情稳定,病情进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapt
3、ed from Feitelson, Lab Invest 1994,失代偿性肝硬化(死亡),发生肝硬化高危因素,病毒高载量HBeAg持续阳性谷丙转氨酶高或反复波动嗜酒合并丙肝(HCV)、丁肝（HDV）、艾滋病毒（HIV）感染,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性HBV感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期
4、/静止期,ALT正常,治疗目标,理想目标：清除或永久性抑制乙肝病毒临床治疗目标：短期 - 保持HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的正常 - 中止或减少肝脏的坏死炎症,预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生 长期 - 避免ALT的再活动及导致的肝脏失代偿 - 防止肝硬化和/或肝细胞肝癌（HCC）的发生，最终延长生存期, HBeAg(+) HBV DNA105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA104拷贝/ml ALT2ULN；如IFN治疗，ALT10ULN，TBIL2ULN ALT2ULN但肝组织学Knodell HAI4或G2炎症坏死具有并有或患者应进行抗病毒治疗；达不到上
5、述标准者应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,-干扰素核苷类似物拉米夫定阿德福韦和恩替卡韦其他核苷类似物胸腺肽1和其他免疫调节剂传统中药和其它草药,当前治疗,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 - 慢性 HBV 携带者：如肝组织学Knodell HAI4或 G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - 非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1105拷贝
6、/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFN(应ALT10ULN)或核苷(酸)类似物治疗 - 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测 病情 3 个月，HBV DNA仍未转阴且ALT异常，则应 抗病毒治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提 高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量 及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者
7、，可改 用其他抗病毒药物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程 1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时如 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续 用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次 至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM,抗
8、病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1104拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至 检测不出HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复 发率高，疗程宜长，至少为1年,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉内注射，疗程至少1年 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下
9、注射，疗程 至少1年 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。疗程至少1年 - 恩替卡韦：0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)， 每日1次口服。,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg阳性者治疗指征为HBV DNA105 拷贝/ml， HBeAg阴性者为HBV DNA104 拷贝/ml，ALT 正常 或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。无固定疗程 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。无固定疗程 - 干扰素
10、：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可 能，应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - 治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 - 干扰素治疗肝硬化可导致肝衰竭，因此属禁忌证,抗病毒治疗的推荐意见,慢性乙型肝炎防治指南，2005 年12 月10 日制定,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( 特别 是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使 HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前 1 周开始服 用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制
11、剂治疗 停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 - 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗 耐药变异的核苷(酸)类似物。,抗病毒治疗的推荐意见,抗病毒治疗的药物选择和流程,ALT2ULNHBV DNA1105拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULNHBV DNA1104拷贝/ml,普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,观察ALT升高或肝活检有中重度炎症者可考虑治疗,普通IFN或PegIFN-2a或拉米夫定或阿德福韦酯或恩替卡韦,HBeAg阳性,HBeAg阴性,代偿性肝病,失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者可用其他已批准的核苷(
12、酸)类似物,慢性乙型肝炎,核苷(酸)类似物：替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA)克拉夫定(Clevudine，L-FMAU)替诺福韦(Tenofovir，TDF)恩曲他滨(Entricitabine，FTC)瑞莫福韦(Remofovir)治疗性乙肝疫苗：合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗,介绍：在研的慢性乙型肝炎治疗药物,EASL指南建议的治疗终点,理想的治疗终点: (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者)持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解,长期预后改善满意的治疗终点: (HBeAg阳性患者)持续的HBeAg血清转换, 能改善预
13、后其次期望的治疗终点: (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者)NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持续的HBV DNA检测不到,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology.,指南提示: 若要达到治疗目标, HBV DNA抑制和 HBeAg 血清学转换对患者非常重要,乙型肝炎疫苗预防 - 自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费 - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序
14、- 新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8%，联合 HBIG 保护率95-97% - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年,预防,传播途径预防大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒，严格防止医源性传播理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具应严格消毒注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品进行正确性教育对HBsAg阳性孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,预防,意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查 - 主动和被动
15、免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g,预防,对患者和携带者的管理 - 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和 国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等) 以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访 - 乙肝患者和携带者的传染性，主要取决于血液中 HBV DNA水平，与血清ALT/AST或胆红素水平无关,预防,欢 迎 指 正,
