《染色体病和单基因病课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《染色体病和单基因病课件.pptx（89页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、染色体病和单基因病,2,染色体（染色质）是细胞内具有遗传性质的遗传物质深度压缩形成的聚合体，易被碱性染料染成深色；染色体和染色质是同一物质在细胞分裂间期和分裂期的不同形态表现而已。,染色体,3,人类正常体细胞含有46条染色体，其中44条(22对)为常染色体，2条为性染色体(女性为XX, 成对；男性为XY, 不成对)。 生殖细胞含23条染色体，精子为22+Y(或X)，卵子为22+X。,正常男性：46,XY,正常女性：46,XX,染色体数目,4,每条染色体有两条染色单体，各含一条DNA双螺旋链。两条单体通过着丝粒相连。分短臂（p）、长臂（q）和着丝粒。,染色体结构和形态,染色单体,次缢痕,短臂（p
2、）,长臂（q）,随体,主缢痕（着丝粒）,端粒,根据着丝粒位置的不同，染色体可分为：近中着丝粒染色体；亚中着丝粒染色体；近端着丝粒染色体。,染色体结构和形态,6,近中着丝粒染色体（1/2-5/8）,亚中着丝粒染色体（5/8-7/8）,近端着丝粒染色体（7/8-末端）,p,q,p,q,q,着丝粒,着丝粒,着丝粒,随 体,染色体结构和形态,中期染色体的结构,7,8,人类染色体分组,染色体带命名的国际体制,9,命名方法：1、染色体序号 2、染色体臂号 3、区的序号 4、带的序号 5、亚带和次亚带的序号注意：1、离着丝粒最近的区为1区，其次2区； 2、在一个区内，离着丝粒最近的带为1带，其次2 3、带、
3、亚带：与带之间用“.”隔开。如：1p36.1,10,“亚带”这个概念出现在高分辨显带中，高分辨显带染色体的命名遵照ISCN（1978，1981，1985）：（1）染色体序号：122号染色体或XY；（2）染色体的臂号：长臂q或短臂p；（3）区的序号：“区”为位于染色体臂上两相邻界标（“界标”是染色体上恒定的、有显著形态特征的带，包括染色体两臂的末端、着丝粒以及臂上某些显著的带）之间的区域。区的序号是从着丝粒部位向两臂远端依次编号；（4）带的序号：“带”是染色体上宽窄各异、明暗相间的横纹。带的序号从着丝粒侧向臂的远端依次编号，作为界标的带属于该界标以远区的第1条带；（5）亚带和次亚带的序号：亚带和
4、次亚带是在带的基础上逐级细分出来的。亚带写在带号的后面，以小数点相隔，编号原则也是从着丝粒的近侧向远侧依次编号；次亚带直接写在亚带后，不加标点。例如，1q42.13表示1号染色体长臂4区2带1亚带3次亚带。,染色体带命名的国际体制,11,人类染色体畸变核型的描述,染色体结构畸变的表示方法有两种 简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示,简式： 46， XX， del （1） （q21）,畸变符号,染色体 总数,性染色 体组成,变化染 色体号,断裂点,12,详式： 在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,畸变染色体号,染色体带纹
5、组成,人类染色体畸变核型的描述,详式：46， XX， del （1） （pterq21：）,13,中间缺失,1p21,1p23,1p21,1p23,断裂点在 1 染色体的 p21 和 p23 。简式： 46 ， XX ，del ( 1) (p21p23 ) 46 ， XX ，del (1p21；1p23 ) 详式： 46 ， XX ， del ( 1 ) ( pterp23：p21 qter ),人类染色体畸变核型的描述,染色体病（chromosome disease）,染色体病：因内部或外界的原因导致染色体的数目或结构发生畸变，由其引起的疾病称为染色体病或染色体异常综合征（chromosom
6、e syndrome）染色体数目异常 (numerical abnormality)染色体结构畸变 (structural aberration),15,染色体病（chromosome disease）,染色体病的临床特点：通常表现为多发畸形，生长、智力、生殖器官发育迟缓，异常皮纹等；多数散发。畸变的染色体来自于双亲生殖细胞；部分结构异常患者的染色体由双亲遗传而来。双亲之一为平衡结构重排携带者；染色体病的临床诊断：采用侵入性的产前诊断技术获得胎儿细胞或直接抽取病人外周血，再通过实验室细胞培养实施染色体核型分析。,16,主要染色体病的群体发生率,17,染色体病常用的的诊断技术：染色体核型分析技术
7、BoBs 技术CMA技术基因测序技术FISH技术,染色体病（chromosome disease）,18,19,人类正常体细胞含有46条染色体，生殖细胞含23条染色体。若细胞内染色体数偏离正常数称为染色体数目畸变，包括整倍性改变和非整倍性改变。,正常男性：46,XY,正常女性：46,XX,（一）染色体数目畸变,（一）染色体数目畸变,20,三倍体（3n）四倍体（4n）多倍体(3n以上)单倍体（n）,超二倍体2n+m mn （三体2n+1） 多体型亚二倍体2n-m mn （单体2n-1）嵌合体(45/46/47),21,（一）染色体数目畸变,1、整倍体异常,69,XXY,由于每一号染色体有三条，在
8、减数分裂中不能正常配对，故性腺不发育。三倍体具有致死性，是导致胚胎流产的主要原因之一。,22,（一）染色体数目畸变,1、整倍体异常,三倍体形成机制,1-3双雄受精；4-5双雌受精,23,（一）染色体数目畸变,1、整倍体异常,四倍体形成机制,核内复制形成四倍体在细胞分裂中DNA复制了两次，但细胞只分裂了一次，结果形成含92条染色体的四倍体。,24,（一）染色体数目畸变,2、非整倍体异常,细胞中的染色体数目增、减一条或几条的改变叫非整倍性改变，形成的个体或细胞称为非整倍体（aneuploid），包括亚二倍体、超二倍体及罕见的假二倍体。非整倍性改变是人类常见的染色体数目畸变类型。,25,（一）染色体
9、数目畸变,2、非整倍体异常亚二倍体,体细胞中少了一条或几条染色体。若某对染色体少了一条，就构成这号染色体的单体型，细胞染色体数为45条（2n-l）。,特纳氏综合征45,X,26,（一）染色体数目畸变,2、非整倍体异常超二倍体,体细胞中增加一条或几条染色体。超二倍体细胞中某号染色体不是2条而是3条以上。若某号染色体多了一条，则构成这号染色体的三体型（trisomy），细胞的染色体总数为47条（2n+l） 。,27,（一）染色体数目畸变,2、非整倍体异常,非整倍体形成机制:(1)染色体不分离：染色体不分离可以发生在配子形成过程中，也可发生在受精卵卵裂的过程中。,28,（一）染色体数目畸变,2、非整
10、倍体异常,非整倍体形成机制:(1)染色体不分离：染色体不分离可以发生在配子形成过程中，也可发生在受精卵卵裂的过程中。,29,（一）染色体数目畸变,2、非整倍体异常,非整倍体形成机制:(2)染色体丢失：染色体丢失又称染色体分裂后期迟滞在卵裂过程中，某一条染色体在向某一极移动时行动迟缓，不能与其他染色体一起移动，滞留在细胞质中，随后丢失，导致某一子细胞及其后代细胞中该条染色体减少成为亚二倍体，如45,X。,30,（一）染色体数目畸变,3、嵌合体,具有两种或两种以上不同核型细胞系的个体称嵌合体（mosaic）。如：47，XX，+21 / 46，XX ；45，X / 47，XXX/ 46，XX 产生机
11、理：（1）受精卵卵裂染色体不分离（2）受精卵卵裂染色体丢失,31,（一）染色体数目畸变,3、嵌合体,嵌合体形成机制（1）：,32,（一）染色体数目畸变,3、嵌合体,嵌合体形成机制（2）：,33,染色体结构畸变产生的基础 首先是断裂,其次是断片的变位重接,染色体的重排：染色体断裂后没有原位重接，而是变位重接，形成各种结构异常的衍生染色体。,（二）染色体结构畸变,34,（二）染色体结构畸变,染色体结构畸变的描述,常见的染色体结构畸变,缺失（deletion，del）易位（translocation , t）倒位（inversion , inv）环状染色体（ring chromosome , r）等
12、臂染色体（isochromosome , i）双着丝粒染色体（dicentric chromosome , dic）插入（insertion , ins）重复（duplication , dup）,（二）染色体结构畸变,36,（二）染色体结构畸变,1、缺失：染色体部分片段的丢失称为缺失，位于片段上的基因也随之丢失。染色体缺失分为中间缺失和末端缺失两类。,37,（二）染色体结构畸变,1、缺失中间缺失,1号染色体长臂末端缺失简式：46，XX（XY），del（1）（q21）；详式：46，XX（XY），del（1）（pterq21：）,1、缺失末端缺失,3号染色体长臂中间缺失简式：46，XX（XY），
13、del（3）（q21q25）；详式：46，XX（XY），del（3）（pterq21:q25qter）,例,38,5p综合征(猫叫综合征，Cri-du-chat syndrome)发病率1/50,000女性患者多于男性患者 主要临床特征：猫叫样哭声，随年龄增长而消失智力低下，发育迟缓，满月脸眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮腭弓高，下颌小先天性心脏病(20),39,（二）染色体结构畸变,2、易位：指一条染色体上的片段移到了另一条染色体上，包括单向易位、相互易位和罗伯逊易位。单向易位（nonreciprocal translocation）是一条染色体断裂后无着丝粒的片段移到了另一条染色体上。,40,
14、（二）染色体结构畸变,2、易位相互易位是两条染色体同时发生断裂，断片相互交换位置后重接，形成两条衍生染色体。相互易位是较常见的染色体结构畸变类型。,亲代染色体平衡易位携带者配子类型：非同源染色体相互易位：其子代1/18正常，1/18易位，8/9异常（染色体部分缺失或重复）同源染色体相互易位：其子代1/4正常，3/4易位（染色体部分缺失或重复）,例,41,10号染色体短臂与13号染色体长臂平衡易位，为携带者。根据遗传学分析，在女方卵子形成过程中，可形成18种类型的卵子，与正常精子受精，可形成18种类型的合子，其中仅有一种为正常，一种为表型正常的易位携带者，其他均为染色体异常胚胎，这些异常胚胎可导
15、致流产、死胎、死产、新生儿死亡及畸形儿的出生。如果一旦妊娠成功必须进行产前诊断。夫妇可通过自然妊娠产前诊断，供卵（精）人工授精，植入前诊断等途径获得正常的后代。,42,（二）染色体结构畸变,2、易位罗伯逊易位又称为着丝粒融合（centric fusion），是相互易位的一种特殊形式。两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后重接，形成两条衍生染色体，一条由两者的长臂构成，几乎含有全部遗传物质，在以后的分裂过程中能保留下来；而另一条由两者的短臂构成，此条小染色体由于缺乏着丝粒，故常在以后的分裂过程中丢失。,43,2、易位罗伯逊易位,14/21染色体罗伯逊易位的机制,亲代染色体罗氏携带者配子类型
16、：非同源染色体罗氏易位：其子代有1/6染色体正常、1/6染色体罗氏易位携带者、另4/6均为不平衡性异常，表现为发育缺陷或死亡同源染色体罗氏易位：其子代100%异常（单体或三体）,（二）染色体结构畸变,例,44,13号染色体与14号染色体罗伯逊易位，为携带者，其子代易有多种染色体异常。,45,（二）染色体结构畸变,3、倒位：指一条染色体发生两次断裂，两断裂点之间的片段颠倒180。后重接，虽然没有染色体片段的丢失，但造成染色体上基因顺序重排。倒位分为臂内倒位和臂间倒位。,1号染色体臂内倒位,4号染色体臂间倒位,46,（二）染色体结构畸变,3、倒位,亲代染色体倒位携带者配子类型：臂间倒位：其子代1/
17、4染色体正常、1/4染色体倒位携带者、2/4不平衡性异常臂内倒位： 其子代1/4染色体 正常、3/4异常（倒位圈奇数互换）,例,47,世界上已报的臂间倒位有24种，其中9号染色体臂间倒位较为多见，在人群中的发生率达1%，一般不会生育表型异常患儿，为正常变异。有学者认为inv(9)本身属于正常多态变异。但近期研究显示，inv(9)经常导致不良后果的发生，故目前多视其为结构异常。一般来说，染色体倒位无遗传物质的增加或减少，因此携带者表型正常。但倒位时若伴发微小的丢失或重接造成基因改变，或断裂点发生在功能基因上，则可能会引起某种遗传效应。一般认为，臂间倒位节段的长短与胚胎能否存活有关。倒位片段越小，
18、则引起流产、不孕不育的风险越高；倒位片段越长，则娩出畸形儿的可能性越高。,48,（二）染色体结构畸变,4、环状染色体：一条染色体的长臂和短臂远端同时发生断裂，含有着丝粒的片段两端重接，形成环状染色体，缺乏着丝粒的片段通常在细胞分裂中丟失而导致缺失。,49,（二）染色体结构畸变,5、等臂染色体：指一条染色体两臂的形态结构和遗传组成完全相同，等臂染色体的产生是由于着丝粒发生横裂，形成两条由短臂或长臂构成的等臂染色体。,50,（二）染色体结构畸变,6、双着丝粒染色体：指两条染色体间时发生断裂后具有着丝粒的两断端连接，形成一条具有两个着丝粒的染色体。两个无着丝粒的片段通常在细胞分裂中丢失。,（二）染色
19、体结构畸变,同源染色体,7.重复（duplication，dup）正常染色体增加了与自己相同的某一区段的结构变异。正为重复：重复区段的基因序列与原染色体上基因的序列相同的重复。倒位重复：重复区段的基因序列发生了180度的颠倒，与自己序列相反的重复。,单基因病,52,53,基 因：也称为遗传因子,是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。基 因 座：一条染色体的特定位置,基因在染色体上所占的位置。等位基因：在同源染色体的特定基因座上的不同形式的基因，它们影响同一类表型，但产生不同的表型效应。显
20、性基因：一个等位基因在杂合状况下可以决定性状，则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的形状为显性。隐性基因：一个等位基因在杂合状况下不可以决定性状，则由这一等位基因所决定的形状为隐性。,常用名词,54,纯合子：如果在同一个位点上两个等位基因是相同的，称为纯合子（Homozygous），这样的个体称为纯合体（Homozygotes）杂合子：如果在同一个位点上两个等位基因是不同的，称为杂合子（Heterozygous），这样的个体称为杂合体（Heterozygote）,常用名词,突变指遗传物质发生可遗传的变异现象（gene mutation）。,55,突变,染色体畸变：染色体数目和结构的改变,
21、基因突变：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或数目发生改变,常用名词,基因突变的诱因,56,诱发突变,自发突变,引起突变的因素,物理因素：电离辐射、紫外线及温度,化学因素：甲醛、氮介、烷化剂,生物因素：DNA病毒和RNA病毒,57,基因突变的分子机制,（1）碱基替换,DNA分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为碱基替换，又称点突变,转换,颠换,：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶,：嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤,同义突变:是指基因突变后的密码子所编码的氨 基酸与原来密码子编码的氨基酸相同。,同义突变,错义突变：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的蛋白质分子改变。,错义突变,红细
22、胞呈镰刀状，胞膜发硬不能变形，故通过脾脏的毛细血管窦时，易破坏而产生溶血性贫血和血管栓塞,举例：镰状细胞贫血是由血红蛋白链第6位密码子GAG（编码谷氨酸）转换为GUG（编码缬氨酸），使链变为s链。,无义突变：指点突变使原来某一编码氨基酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提前终止，成为无活性的多肽片段,无义突变,终止密码突变：指点突变发生在基因的终止密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称延长突变,终止密码突变,移码突变：若在DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对（但不能是3或3的倍数），会使插入或缺失点下游的DN
23、A读码顺序改变,整码突变：如果插入或缺失的碱基数目是3或3的倍数，则不会造成读码框改变，这种突变叫整码突变,（2）碱基插入与缺失,移码突变,整码突变,（3）基因突变表示方法,碱基替换（substitutions）c.76AC denotes that at nucleotide 76 an A is changed to a C c.-14GC denotes a G to C substitution 14 nucleotides 5 of the ATG translation initiation codon c.88+1GT denotes the G to T substitutio
24、n at nucleotide +1 of an intron (in the coding DNA positioned between nucleotides 88 and 89) c.89-2AC denotes the A to C substitution at nucleotide -2 of an intron (in the coding DNA positioned between nucleotides 88 and 89) c.*46TA denotes a T to A substitution 46 nucleotides 3 of the translation t
25、ermination codon,65,缺失（deletions）c.76_78del (alternatively c.76_78delACT) denotes a ACT deletion from nucleotides 76 to 78c.13del (c.13delG) denotes a G deletion at nucleotide 13c.-11_-4del denotes deletion of nucleotides -11 to -4 in the 5 UTRc.*8_*21del denotes deletion of nucleotides *8 to *21 in
26、 the 3 UTR,66,重复（duplications）c.77_79dup (or c.77_79dupCTG) denotes that the three nucleotides 77 to 79 are duplicated (present twice)插入（insertions）c.76_77insT denotes that a T is inserted between nucleotides 76 and 77 of the coding DNA reference sequence 插入/缺失（indels）c.112_117delinsTG (alternativel
27、y c.112_117delAGGTCAinsTG) denotes the replacement of nucleotides 112 to 117 (AGGTCA) by TG,67,3、单基因遗传病,68,单基因遗传病简称单基因病( Monogenic disease; Single Gene Disease ) 某种性状或疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律，所以称为孟德尔式遗传病。,单基因遗传病分类,69,常染色体遗传 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传X连锁遗传 X连锁显性遗传 X连锁隐性遗传Y连锁遗传,70,常染色体显性遗传病,概念：常染色体显性遗传
28、（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传，符合这种遗传方式的疾病称为AD病*注：目前发现有4000多种，多为编码结构或功能蛋白基因异常所致,71,常见的婚配型,AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa,染色体显性遗传病的系谱特点,1患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代常为杂合体 2患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等3连续传递4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情
29、况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例,72,家族性结肠息肉家系,常染色体隐性遗传病,73,概念：基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（AR） 。符合这种遗传方式的疾病称为AR病目前发现有2000多种，往往是由于酶缺陷所至。AR病在单基因病中发病率最高,一、常见的婚配型,74,白化病,75,常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3 的可能为携带者3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且
30、发病率愈低，这种倾向愈明显,76,白化病系谱,77,连锁隐性遗传,X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）:位于X染色体上的隐性基因所控制的性状的遗传,这种遗传方式中，带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病,78,假肥大型肌营养不良征,甲型血友病,交叉遗传：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传女儿,常见的婚配型,80,X连锁隐性遗传病的系谱特点,男性患者远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性 男性患者的双亲无病，致病基因来自携带者母亲 由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶
31、见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常 由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）,81,血友病A 家系,82,X连锁显性遗传,X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance）：位于X染色体上的显性基因所控制的性状的遗传,半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X 染色体上的基因不是成对存在的,常见的婚配型,84,X连锁显性遗传病的系谱特点,女性患者多于男性（约2倍），女性病情较轻 患者双亲之一必定是患者 女患者的子女各有1/2发病 男患者的女儿全部发病 连续遗传,85,抗维生素D佝偻病家系,86,Y连锁遗传,Y连锁遗传（Y-linked inheritance）：位于Y染色体上的基因控制的性状的遗传 ，又叫限雄性遗传,外耳道多毛,我国高发的单基因病,87,88,单基因病常用的的诊断技术：PCR技术DNA 质谱基因分析技术测序技术,单基因病,E-mail: Infobiosan- Tel: 800 8571 983,
